Conceptos de Sndrome Metablico

- EL ATP III identific 6 componentes del Sndrome Metablico, ellos son: obesidad
abdominal, dislipidemia aterognica, aumento de la tensin arterial, insulinorresistencia
y/o glucointolerancia y estado proinflamatorio y protrombotico.

-De

esta manera formularon una definicin con mayor orientacin clnica, basada en las

caractersticas del Sndrome Metablico, sin considerar la insulinorresistencia, proponiendo que

la presencia de tres o ms de los siguientes criterios son necesarios para su diagnstico:

obesidad abdominal

hipertensin arterial

hiperglucemia

triglicridos elevados

HDLColesterol .bajo.

Para sta definicin se consider tambin que para individuos con fuerte carga gentica de
diabetes, el valor de corte de la circunferencia abdominal debera ser mas bajo (92 cts. de
permetro abdominal.). Adems pusieron especial nfasis en la obesidad en general, y en la
obesidad abdominal en particular, que junto con la inactividad fsica parecieran ser los dos
principales disparadores que desencadenan y mantienen el Sndrome.
- Diferentes teoras han tratado de explicar la fisiopatologa de este sndrome clnico,
observadas desde diferentes perspectivas y sugiriendo diferentes mecanismos patogenticos .
En general la mayora pone como eje a la resistencia al depsito de glucosa mediado por
insulina en el msculo esqueltico y otros tejidos perifricos (insulinorresistencia) y su
consecuencia el hiperinsulinsmo compensador (1,3). Otros investigadores, consideran que la
obesidad y otros desordenes del metabolismo del tejido adiposo podran ser las causales ms
importantes del sndrome metablico; a esto se suma con diferente peso e importancia,
segn las situaciones, la constelacin de factores independientes expresados por distintas
molculas de diferentes orgenes, hepticas, vasculares, inmunolgicas, y hormonales, o
vinculadas a la inflamacin, que junto con la edad contribuyen en gran manera a la aparicin
del sndrome (8) .
- Como se sabe la obesidad se relaciona ntimamente con otros factores de riesgo
cardiovascular, como aumento de la presin arterial, Colesterol, triglicridos y de HDL bajo.
El exceso de grasa en general y el deposito de la misma en el abdomen, sobre todo la nter
visceral no solo segrega gran cantidad de cidos grasos libres que saturan al hgado y tejido
muscular incrementando la insulinorresistencia, sino que tambin a travs de productos de su
propia secrecin como interleukinas 1, 2, 6 factor de necrosis tumoral alfa, resistina, leptina,
PAI I, y adiponectina que interactuando entre ellos, son capaces de exacerbar o disminuir los
efectos de los principales factores de riesgo cardiovascular.
Hay tambin otros factores que influencian o modifican la expresin del Sndrome Metablico,
quiz uno de los ms importantes sea la inactividad fsica, que se ha demostrado que

promueve el desarrollo de obesidad y modifica la sensibilidad del msculo esqueltico a la

insulina generando resistencia a su efecto.
El envejecimiento tambin participa activamente en la expresin del Sndrome Metablico, no
solamente con los cambios que el mismo produce respecto de la disminucin de la masa
muscular, y aumento de la masa grasa corporal fundamentalmente en el abdomen, sino
tambin por los defectos en la oxidacin de cidos grasos en el msculo esqueltico que van
producindose con el paso de los aos, lo que agravara la insulino resistencia (39).
- As por ejemplo el aumento de la cantidad de insulina circulante pareciera ser el responsable
del aumento de la retencin de sodio por el rin y en gran medida se vincula al incremento de
la tensin arterial que es una de las caracterstica del SIR. Dicho en otras palabras no se trata
de que el rin sea insulinorresistente sino que responde de una manera particular al exceso
de insulina con la que el pncreas trata de compensar la insulinorresistencia.
- El mismo razonamiento, y de una manera muy general, podra emplearse para explicar lo que
ocurre en el hgado, la gran afluencia de cidos grasos libres, producto de la exagerada liplisis
de los depsitos perifricos satura su capacidad metablica, no solo se llena el mismo de
triglicridos sino que se ve obligado a enviar a la circulacin el excedente de grasas en forma
de grandes partculas lipoproteicas muy ricas en triglicridos (VLDL), stos cambios se
relacionan estrechamente con la dislipidemia, y con la infiltracin grasa del hgado; stos
desrdenes forman parte del SIR. De la misma forma que el rin, el hgado responde tambin
ante el mismo estmulo de manera suprafisiolgica.
De acuerdo con la interpretacin fisiopatolgica de G. Reaven las principales anomalas
asociadas con insulinorresistencia/hiperinsulinismo compensador serian:
Algn grado de glucointolerancia:
Glucosa alterada en ayunas
Glucointolerancia
Dislipidemia :
Triglicridos
HDL
LDL tamao de la partcula
Lipemia pos-prandial (acumulacin de Triglicridos)
Disfuncin Endotelial:
Adhesin de monocitos
Molculas de adhesin celular
Dimetilarginina asimtrica
Vaso dilatacin endotelio dependiente

 Factores pro coagulantes:

Fibringeno
PAI-I
Cambios hemodinmicos
Actividad del sistema nervioso simptico
Retencin renal de sodio
Marcadores de inflamacin:
Recuento de glbulos blancos
Protena C reactiva
Alteraciones del metabolismo del cido rico
Concentracin de cido rico
Aumento de la secrecin de testosterona por el ovario
Desordenes respiratorios del sueo
-De acuerdo a la misma percepcin los Sndromes clnicos asociados con insulinorresistencia
serian:
Diabetes tipo 2
Enfermedad cardiovascular
Hipertensin arterial esencial
Ovario Poliqustico
Enfermedad grasa del hgado no alcohlica
Apnea del sueo
Algunas formas de cncer. (4)
- En 1988 The National Institute of Health, public las guas para el manejo del sobrepeso y la
obesidad, y defini como Body Mass Index (BMI), o ndice de Masa Corporal (IMC) normal
hasta 25 Kg. /m2, de 25 a 30 sobrepeso y ms de 30 obesidad, (consider tambin la categora
de obesidad mrbida cuando esta cifra supera los 40 Kg. /m2). Del mismo modo defini como
obesos abdominales a los varones que tuvieran un permetro de cintura 102 cts., y a las
mujeres que lo tuvieran 88 cm. Considerando esta ultima medicin como la mejor manera de
estimar la grasa visceral (15)
-Se ha tratado de mensurar la grasa visceral, con otros mtodos como por ejemplo la
determinacin del dimetro sagital del abdomen, medido con un calibrador especial, con el
paciente acostado y a la altura de L4 y L5, y tomando como valores de corte las cifras de >de
26 cts.. Y > 23 para varones y mujeres respectivamente. Estudios llevados a cabo en Suecia,

en obesos (IMC >32) de 35 a 65 aos de edad, compararon este mtodo con las otras
variables antropomtricas para definir obesidad visceral, y observaron que significativamente
se correlacionaba mejor que el permetro de cintura, con la cantidad de grasa visceral y era
mejor predictor independiente de hiperinsulinemia e insulinorresistencia (16) .
- Hay mtodos ms sofisticados como los densitomtricos, la tomografa axial computada
helicoidal o resonancia magntica nuclear que indudablemente son ms exactos pero ms
costosos .
En trminos de porcentaje de grasa corporal total, debera definirse obesidad cuando este
porcentaje es mayor al 25% en varones y 35% en mujeres; esta medida excepcionalmente se
usa en la prctica de rutina (15).
En el consultorio, quiz el mtodo ms adecuado sea la medida de la circunferencia abdominal,
sta determinacin que parece sencilla, debe realizarse siguiendo la tcnica que ha sido
establecida por The National Cholesterol Education Program (ATP III) e implica la identificacin
de los reparos seos correspondientes a los fines de trazar los planos horizontales de
referencia para determinar el lugar donde se har la medicin, sta se tomar con cinta mtrica
metlica e inextensible (2).
-La grasa corporal se localiza en dos compartimientos, uno mayor, el subcutneo y otro mucho
menor el nter visceral. El primero a su vez se divide en otros dos compartimientos el troncal y
el glteo femoral, mientras que el segundo comprende solo la grasa entre las vsceras y se
localiza fundamentalmente en el epipln y mesenterio.
La grasa intraabdominal es biolgicamente muy activa en cuanto a la secrecin de molculas
especficas que regulan distintas etapas metablicas, y anatmicamente su drenaje venoso es
tributario del sistema portal. La grasa subcutnea si bien es cierto que biolgicamente es
menos activa, y su drenaje venoso va hacia el sistema cava, su gran volumen la hace partcipe,
fundamentalmente la troncal, de las mismas propiedades de la grasa visceral.
Este acumulo de grasa troncal, ntimamente relacionado a la grasa nter visceral, ha sido
denominado de diferentes maneras, obesidad troncal, obesidad superior, u obesidad
abdominal. Se ha establecido una fuerte correlacin entre circunferencia abdominal y contenido
de grasa en la mitad superior del cuerpo, esto es fcilmente evidenciable por la medida del
permetro de la cintura y el trmino ms usado para reconocerla es obesidad abdominal (6).
- Posteriormente se vio tambin que ste acumulo de grasa visceral y las consecuencias
mencionadas ocurran en individuos no obesos.
Los mismos autores consideran que esta grasa nter visceral es ms sensible que la
subcutnea a la accin lipoltica de la adrenalina, lo que produce un rpido aumento de la
cantidad de cidos grasos libres circulantes, de este modo la oferta al hgado se ve
incrementada, lo que como ya se dijo contribuye a poner de manifiesto insulinorresistencia,
dislipidemia aterognica, e hipertensin arterial, a esta situacin la llamaron sndrome de grasa
visceral (18).
-En condiciones normales el tejido adiposo produce una apreciable cantidad de sustancias,
metablicamente muy activas y necesarias para mantener el equilibrio energtico y /o para

regular distintos aspectos del metabolismo glcido y lipdico, de ellas las ms importantes son
los cidos grasos libres, y diferentes compuestos proteicos denominados citokinas del tejido
adiposo o adipokinas vinculadas a la inflamacin y a fenmenos trombticos como interleukinas
2 y 6, factor de necrosis tumoral y PAI I; adems produce verdaderos compuestos
hormonales

cuyo

rol

regulador

de

algunos

aspectos

del

metabolismo

lipdico

insulinorresistencia y Sndrome Metablico an no han sido del todo aclaradas, dentro de estas
ltimas las ms importantes son adiponectina, leptina y resistina.

- ACIDOS GRASOS LIBRES

En condiciones de obesidad se liberan gran cantidad de cidos grasos libres hacia el torrente
circulatorio, stos son producto de la liplisis exagerada del tejido adiposo, debido a la
hiperinsulinemia presente en individuos obesos; pero la insulina que en condiciones normales
es una hormona antilipoltica y lipogentica y an encontrndose en cantidades aumentadas,
no puede frenar la liplisis exagerada que acontece en la obesidad.
sta produccin exagerada de cidos grasos libres supera con creces las necesidades de los
tejidos perifricos, y stos reaccionan de diferentes maneras, as por ejemplo el msculo
esqueltico virtualmente se inunda de estos compuestos, y sufre inhibicin de la oxidacin de la
glucosa y es probable que los elevados niveles de diacilglicerol favorezcan la fosforilacin de la
serina del receptor de insulina, bloqueando de sta manera las seales normales de la accin
de la insulina.
El resultado de estos cambios metablicos es insulinorresistencia, lo que predispone a
hiperglucemia, lo que en ltima instancia lleva a la diabetes Tipo II cuando se deteriora la
capacidad secretoria de la clula beta.
Del mismo modo el exceso de grasas satura tambin al hgado, que no puede almacenarlos,
esto genera de alguna manera disminucin del efecto de la insulina a ese nivel, lo que se
traduce en un incremento de la produccin de glucosa de fuentes no hidrocarbonadas por parte
del hgado lo que produce inicialmente aumento de la glucemia en ayunas, hiperglucemia post
prandial despus, y diabetes tipo 2 al final.
Esta sobreoferta de cidos grasos libres al hgado verdaderamente lo infiltra de grasa,
preparando el camino para la esteatosis, y lo obliga a incrementar la sntesis de triglicridos y
as enviarlos a la circulacin, generando de sta manera las condiciones para que se
manifieste la dislipidemia aterognica (6).

-SNDROME METABLICO Y ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHLICA .

En los ltimos aos diferentes investigadores han comunicado que algunas manifestaciones
clnico-patolgicas muy frecuentes, y a menudo asintomticas, como por ejemplo el hgado
graso, expresan una forma de esteatosis heptica no alcohlica, que se encuentran con gran

frecuencia en individuos portadores de desordenes metablicos asociados al sndrome de

insulinorresistencia.
Esta esteatohepatitis no alcohlica, cuyo cuadro anatomopatolgico es casi indistinguible del
que presentan los individuos que consumen excesivas cantidades de alcohol, se caracteriza
por degeneracin grasa de la clula heptica acompaada de inflamacin lobulillar. ste
diagnstico puede realizarse toda vez que puedan ser excluidos aquellos individuos que
presenten formas secundarias de esteatohepatitis, obviamente la alcohlica, adems de otros
desordenes especficos como hepatitis viral, colangitis, hemocromatosis, y enfermedad de
Wilson.

- SNDROME METABLICO E HIPERTROFIA VENTRICULAR IZQUIERDA

A partir del estudio de Framingham se identific a la hipertrofia ventricular izquierda(HVI),
como una caracterstica frecuentemente asociada a otros factores de riesgo cardiovascular, y
se la vincul como un fuerte predictor de eventos agudos y muerte en estos individuos
portadores de factores de riesgo, fundamentalmente en hipertensos (38).
El incremento del espesor de las paredes del corazn izquierdo, generalmente es
consecuencia de una serie de complejos mecanismos, en los que juegan diferentes roles,
factores de crecimiento celular, estrs parietal, hipoxia y diferentes hormonas como la tiroidea,
del crecimiento, e insulina, todas ellas vinculadas al incremento de la presin arterial (39).
En general la Hipertrofia ventricular izquierda es secundaria a la hipertensin arterial, pero
algn grado de HVI se encuentra en individuos obesos normotensos y en pacientes con
cardiopata isqumica o diabetes, en stas condiciones, la HVI precede al desarrollo de la HTA.
Diversos estudios experimentales y observacionales han demostrado que la HVI est vinculada
a factores hemodinmicos y no hemodinmicos; dentro de estos ltimos factores imputados
est la hiperinsulinemia y la hiperglucemia. La obesidad frecuentemente acompaada de
hiperinsulinemia a menudo se acompaa de HVI; la hiperinsulinemia in vitro produce aumento
del tamao del miocito a travs del factor de crecimiento smil insulina. Por otra parte la
administracin aguda de insulina en humanos suprime hasta en un 80 % la degradacin de la
protena miocrdica, de este modo la hiperinsulinemia crnica, potencialmente contribuye a la
HVI (40).

- SNDROME METABLICO, ESTRS E HIPERTONO ADRENAL

Dentro de los profundos cambios en el estilo de vida que ha producido la sociedad moderna,
quiz la demanda no satisfecha de objetivos relacionados a la vida diaria, acompaados de
dificultades laborales o sociales, se inscriben entre los ms frecuentes, estos conflictos
generalmente conducen a situaciones de estrs crnico. Esta situacin compromete al sistema
nervioso central, que activa conductas y patrones fisiolgicos de respuesta tales como las de

defensa y derrota, las que habiendo sido beneficiosas para la supervivencia individual, y de
diferentes especies, pueden transformarse en respuesta de mala adaptacin cuando se repiten
con mucha frecuencia, llevando a situaciones de estrs crnico. El estrs activa el sistema
simptico adrenal y el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal. La reaccin de defensa se
manifiesta por secrecin de catacolaminas, disminucin del tono vagal, secrecin de cortisol y
activacin del sistema renina angiotensina aldosterona; menos especfica es la reaccin de
derrota que se expresa por aumento de la secrecin de cortisol. Estos mediadores ayudan al
organismo por breves perodos de tiempo, cuando se repiten con frecuencia o hay falta de
adaptacin de las respuestas al stress, o es imposible cortar el circuito del mismo, se activan
mecanismos compensatorios que derivan en procesos de mala adaptacin (43).
Estos mecanismos han sido considerados como verdaderos nexos de unin entre los distintos
componentes del Sndrome Metablico y la funcin autonmica y neuroendcrina (44).
Estrs crnico, acompaado de otras caractersticas de personalidad, adems de conductas
sedentarias y bajo consumo de cidos grasos polinsaturados del tipo de los Omega 3 se han
vinculado con aumento de la actividad simptica y de la secrecin de mediadores adrenrgicos,
serotonina y cortisol. Es probable que el exceso de estos neurotransmisores, junto al dficit de
omega 3 lesione las neuronas del hipotlamo ventromedial, y los receptores de insulina a nivel
cerebral, particularmente en la vida fetal, adems de la niez y adolescencia, tornndolos
disfuncionantes. En estudios experimentales han demostrado que esta situacin tambin
incrementa la secrecin de factor de necrosis tumoral alfa, e interleukinas vinculadas a la
inflamacin, las que coadyuvan en la gnesis y/o mantenimiento del SM (45).
Se ha demostrado que el cortisol urinario y los productos de degradacin de catecolamina,
ntimamente relacionados al eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal, se encuentran aumentados en
los individuos portadores de Sndrome Metablico. Existe un neto predominio simptico, junto
con bajo tono vagal expresado por la medida de la frecuencia cardiaca en reposo que se
encuentra aumentada, y la variabilidad de la frecuencia cardiaca que se encuentra disminuida,
expresiones estas muy claras de disfuncin autonmica en los portadores de Sndrome
Metablico. Estos cambios neuro-autonmicos, se han demostrado en individuos varones
jvenes sanos, de baja posicin econmico-social, es decir causas medioambientales
adversas, que contribuyen precozmente al desarrollo de Sndrome Metablico. Algunos autores
consideran al Sndrome Metablico como un estado intermedio entre stress psicosocial y
prolongado y cardiopata isqumica (46).
- El aumento de la actividad simptica, tambin se evidencia en los nervios simpticos
perifricos y por ste mecanismo se reduce el flujo sanguneo al msculo esqueltico, lo que
reduce la captacin de glucosa, y atena la sensibilidad insulnica aumentando la liplisis, lo
que aumenta la oferta de cidos grasos libres al hgado con lo cual aumenta la sntesis de
triglicridos y la gluconeognesis. Por las mismas razones, se reduce tambin la accesibilidad
de la lipoproteinlipasa plasmtica al msculo esqueltico, contribuyendo de este modo a la
dislipidemia.

La insulina a pesar de tener efecto vasodilatador directo, incrementa la actividad simptica

perifrica, por mecanismos centrales contribuyendo de ste modo al desarrollo de hipertensin
arterial por vas no metablicas.
Se ha relacionado tambin la actividad simptica perifrica con la obesidad abdominal,
observndose que los individuos con aumento de la grasa nter visceral, tienen alrededor de 55
% ms de actividad, cuando se los compara con controles de la misma edad, igual masa grasa
total, pero con depsito de grasa prevalentemente subcutnea, medida por tomografa axial
computada. sta asociacin de actividad simptica y grasa abdmino visceral es independiente
de la masa grasa total. Estos datos aportan evidencia a la relacin entre grasa abdominovisceral y aumento de la actividad simptica perifrica (50).
- El exceso de insulina producto de insulinorresistencia incrementa la actividad del sistema
nervioso simptico, aumenta la retencin de sodio por el rin, aumenta la expresin del
sistema renina angiotensina aldosterona a nivel tisular, lo que incrementa la insulinorresistencia
en el msculo esqueltico y en el tejido adiposo; a su vez la disminucin de las seales de
relajacin disminuye notoriamente la vasorelajacin a diferentes niveles (54).
Se ha medido la actividad simptica de los nervios musculares en reposo, en individuos con
SM e hipertensin arterial y en aquellos con SM y sin hipertensin arterial; si bien es cierto que
el SM se comporta como un estado de sobreactividad simptica, la presencia adicional de
hipertensin arterial, intensifica esta actividad, y esto contribuye al mayor riesgo cardiovascular
de individuos con SM e hipertensin arterial (56).
Algunos investigadores consideran al SM y a la HTA como desordenes vinculados a la
civilizacin, y sugieren que ambas situaciones se relacionan muy estrechamente a travs de la
hiperactividad de centros hipotalmicos y simpatoadrenales. Los efectos endocrinos perifricos
de la liberacin de sus mediadores, son capaces de actuar como disparadores de diferentes
componentes del SM (obesidad central, dislipidemia, hipertensin arterial, etc.). La principal
caracterstica de la HTA inicial es casi idntica a la tpica reaccin de defensa, aumento de la
actividad simptica y disminucin del tono vagal, activacin del eje renina angiotensina
aldosterona; mientras que el SM, que se expresa fundamentalmente por exceso de cortisol, se
parece mucho ms a la reaccin de derrota.
Experiencias en animales de investigacin han demostrado que frente a situaciones de estrs
mental hay aumento de la actividad en el hipotlamo y lbulo lmbico, que afectan la regulacin
endocrino metablica y de la HTA.
Este mecanismo es comn a los mamferos y expresan reacciones primitivas, que en el
humano pueden a veces enmascararse o controlarse, llevando tal vez a modificar conductas,
pero esto en general no corrige los desordenes neuroendocrinos.
Esto sugiere que ambas situaciones HTA y SM podran tener un origen comn en centros
regulatorios enceflicos, quiz ambos fenmenos se activaran por vas diferentes, y la HTA se
expresara de manera ms rpida, y el SM lo hara ms tardamente en el tiempo.

- SNDROME METABLICO Y TRASTORNOS RESPIRATORIOS DEL SUEO

El estudio de los trastornos respiratorios del sueo ha cobrado gran importancia en los ltimos
tiempos desde que se ha postulado que episodios recurrentes de disminucin o cesacin del
flujo de aire respiratorio se asocian con hipertensin arterial y aumento de la morbimortalidad
cardiaca y cerebrovascular. Inicialmente estas alteraciones se estudiaron en individuos obesos
con muy elevados IMC, lo que hizo que se relacionaran muy estrechamente con obesidad (64).
La optimizacin de recursos tcnicos para evaluar estos trastornos como son los laboratorios
de polisomnografa, han permitido estudiar integralmente a los individuos portadores del
sndrome de apnea del sueo, y ha aportado algunos ndices que resultan apropiados para su
correcta evaluacin.
Dentro de ellos el ms usado es el de Apnea / hipopnea del sueo, que resulta de la relacin
entre la cantidad de episodios de cesacin absoluta del flujo de aire por mas de 10 segundos
(apnea) y la disminucin mayor del 50% del flujo areo por idntico tiempo (hipopnea) que
ocurren en el lapso de una hora; o la disminucin de la saturacin de hemoglobina mayor al
3%; o sencillamente que el paciente se despierte. De este modo se define a un individuo
portador del sndrome de apnea del sueo a quien presenta 5 o ms de estos episodios por
hora.
La prevalencia de individuos adultos sanos con apnea del sueo es bastante variable segn las
diferentes maneras de determinarlo, los datos del Wisconsin Sleep Cohort Study indican que
aproximadamente 24 % de los adultos de la poblacin general renen criterios para el
diagnstico de sndrome de Apnea del Sueo (66).
Los portadores de esta patologa tienen muy activo el mecanismo de estrs lo que ha llevado a
algunos autores a pensar que sta situacin activa el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal,
incrementando la secrecin de cortisol y otras hormonas que actan como disparadores de
mecanismos conocidos que generan insulinorresistencia y ulterior depsito de grasa en el
abdomen.
En los individuos portadores del sndrome de apnea del sueo, coexisten factores de riesgo
cardiovascular, en especial aquellos ntimamente ligados al Sndrome Metablico como
obesidad abdominal, dislipidemia, hipertensin arterial, gluco intolerancia e insulinorresistencia,
en estos individuos se ha comprobado una anormal actividad simptica nocturna, la que se
vincula estrechamente a los factores anteriormente descriptos, en especial a la hipertensin
arterial (67).
En un estudio llevado a cabo en 270 individuos, diseado para evaluar la relacin entre
insulinorresistencia y apnea del sueo, empleando polisomnografa y HOMA, se demostr que
la apnea del sueo tiene un independiente efecto adverso sobre insulinorresistencia y que la
obesidad fue el mayor determinante de esta ltima. Cuando estos datos fueron controlados por
otras variables de confusin entre ellas la obesidad, pudo observarse que el ndice
apnea/hipopnea y la disminucin de la saturacin de oxgeno, fueron significativos
determinantes de la insulinemia en ayunas y del valor del HOMA / IR. Interesantemente en este

estudio los niveles de insulina en ayunas, tenan una correlacin negativa con la edad, al revs
de lo que ocurre en la poblacin general, en los que la insulinorresistencia se incrementa con la
edad; estos autores proponen que es posible que en este grupo tambin est afectada la
secrecin de insulina, y que la reduccin con la edad podra ser ms evidente en estos
individuos en los cuales la demanda secretoria de las clulas Beta estara aumentada con
cadas de sus reservas producto del hipertono adrenal (68).
En otra muestra compuesta por individuos sanos con sobrepeso (47%) y obesos (53%) se
observaron importantes modificaciones en la arquitectura del sueo, con un significativo
incremento del tiempo de sueo REM (Rapid Eye Movement) a medida que se incrementaba el
ndice anteriormente descrito. Tambin se observ que los portadores del sndrome de apnea /
hipopnea tenan significativo deterioro de la tolerancia glcida y de la sensibilidad insulnica,
independientemente de la obesidad general y estos se asociaban a la hipoxemia nocturna (69).
En otra muestra de individuos con IMC promedio de 27.3 se observ que los que tenan un
ndice de apnea / hipopnea mayor de 10 eran significativamente ms insulinorresistentes que
aquellos que no tenan el trastorno, cuando estos resultados se ajustaban por otras variables
de confusin, pudo observarse que esta relacin era enteramente dependiente del IMC (70).
Los pacientes con trastornos respiratorios del sueo tienen alta prevalencia de hipertensin
arterial, y tres veces mas posibilidades de accidentes vasculares hipertensivos; su presin
arterial se incrementa conjuntamente con los episodios apneicos y en general no tienen cada
nocturna de la tensin arterial (Non-Dippers), resultando muy difcil su manejo farmacolgico,
an con el uso de varias drogas. Se ha demostrado tambin que los cambios hipxicos e
hipercpnicos que padecen, producen estimulacin adrenal, y generan aumento de la
secrecin de leptina, endotelina, radicales libres que entorpecen la actividad del xido ntrico,
produciendo disfuncin del endotelio, aumento de la agregacin plaquetaria y del nivel de PAI I.
Muchos de estos desordenes son revertidos cuando se utiliza tratamiento oxigenoterpico.

- SNDROME METABLICO Y DISFUNCIN DEL ENDOTELIO

El xido ntrico, es un elemento fundamental en la biologa del endotelio, y de su funcin
depende la regulacin del balance entre flujo sanguneo y vasoconstriccin; adems de ser el
ms potente agente vasodilatador endgeno. Tambin inhibe la proliferacin del msculo liso
vascular, disminuye la adhesividad leucocitaria, mejorando de este modo el impacto de los
factores que participan del estrs oxidativo. La vasodilatacin mediada por flujo producto de la
liberacin de oxido ntrico, implica aumento de la expresin de xido ntrico-sintetasa, adems
de otros agentes vasodilatadores, y el aumento tambin de superxido-dismutasa, que tiene
como funcin neutralizar y disminuir los niveles de anin superoxido. Este ltimo se encuentra
aumentado en situaciones de estrs oxidativo.

El ejercicio fsico aumenta la expresin de oxido ntrico-sintetasa, mientras que la obesidad y la

insulinorresistencia la deprimen, disminuyendo la liberacin de xido ntrico, generando as las
condiciones para volver disfuncionante al endotelio (72).
En estado de insulinorresistencia se ha observado un incremento de la dimetil-arginina
asimtrica (variante muy parecida a la L arginina, precursora de la formacin de xido ntrico)
que se comporta como un potente inhibidor competitivo de la xido ntrico sintetasa. Diferentes
factores

de

riesgo

cardiovascular

como

la

hipercolesterolemia,

hipertrigliceridemia,

hiperglucemia, aumento de la presin arterial, y de los niveles de homocisteina, aumentan los

niveles de dimetilarginina asimtrica. Y sta se relaciona inversamente con el grado de vaso
dilatacin mediada por flujo en quienes portan estos factores de riesgo.
La insulina per-se incrementa la actividad de angotensina II y esta a su vez estimula la
vasoconstriccin, la secrecin de aldosterona, la actividad simptica y el crecimiento del
msculo liso vascular, la mayora de estas acciones se traducen por aumento de la produccin
de anin superoxido.
Tambin la protena C reactiva es parte del equilibrio de factores que participan de la funcin
endotelial, y se ha demostrado que niveles elevados de protena C reactiva atenan la
sobrevida, diferenciacin, y funcin de los progenitores de las clulas del endotelio, a travs de
la menor expresin de oxido-ntrico sintetasa (74).
La insulinorresistencia se relaciona directamente con el deterioro de la actividad del xido
ntrico. La insulinorresistencia es el prembulo de la diabetes y de la ateroesclerosis y produce
disfuncin del endotelio.
Diferentes autores han considerado desde hace tiempo que la disfuncin del endotelio es un
fenmeno precoz y ocurre antes de la aparicin de enfermedad coronaria demostrada por
angiografa o ultrasonido en individuos sanos con factores de riesgo cardiovascular (75).
Con la tcnica del Clamp euglucemico hiperinsulinemico se ha demostrado tambin que
individuos jvenes (35 aos de edad) normoglucmicos, normotensos, con antecedentes de
primer grado de diabetes tipo II, ya presentan alteracin de la vasodilatacin endoteliodependiente, a medida que se incrementa su insulinorresistencia, cuando se los compara con
controles de la misma edad y sin historia personal de diabetes en primer grado. Estos estudios
demuestran la precocidad de la alteracin de la respuesta vasodilatadora, quiz de esta
manera se podra identificar de manera no invasiva, precozmente a individuos de alto riesgo de
desarrollar arteriosclerosis, cuando la historia familiar de diabetes tipo II est presente (76).
El tamao de la partcula de LDL es un importante determinante de su aterogenicidad, as por
ejemplo el patrn pequeo y denso, muy prevalente en insulinorresistentes, asociado a
niveles medios de aumento de triglicridos, bajo HDL, y LDL total normal, produce deterioro de
la vasodilatacin endotelio dependiente, cuando se compara a otros individuos controles de la
misma edad, IMC, y concentracin de colesterol LDL normal con diferente tamao de la
partcula. sta disfuncin del endotelio parece relacionarse mas a las caractersticas de la
partcula que al nivel de Triglicridos circulantes (77).

Algunas subfracciones de HDL, cumplen un rol crucial en proteger a LDL de la oxidacin.

Midiendo la capacidad antioxidativa de individuos que renen criterios diagnsticos de SM, y
comparndolos con otros no obesos y normolipmicos, se observ que las pequeas y densas
subfracciones de HDL 3 , 3b y 3c presentan significativamente mas bajo poder antioxidante en
los SM, que en los controles, adems algunas fracciones de HDL 2, tambin participan de esta
caracterstica. sta atenuada capacidad antioxidativa de las pequeas y densas HDL, se
correlacion bien con estrs oxidativo sistmico, e insulinorresistencia, y se asoci a algunas
caractersticas fsico-qumicas de la partcula, como son el aumento de la cantidad de
triglicridos y deplecin de esteres del Colesterol en el core de la partcula (78).

SNDROME METABLICO Y DISLIPIDEMIA

El incremento de la cifra de triglicridos y el descenso de la de HDL fueron inicialmente
descriptos como las ms frecuentes anormalidades lipdicas asociadas al sndrome de
resistencia a la insulina.
El nivel de triglicridos en ayunas es un buen marcador de la cantidad de liproteinas ricas en
triglicridos como Quilomicrones, Quilomicrones remanentes, y lipoprotenas de muy baja
densidad (VLDL). Estas interactan en el plasma de diferentes maneras con el grupo de
lipoprotenas ricas en Colesterol , LDL y HDL, y a travs de complejos mecanismos juegan
diferentes roles en el fenmeno aterognico (79).
Todos estos trastornos conforman lo que se denomina dislipidemia aterognica, la que,
adems de los disturbios citados incluye disminucin del tamao de la partcula de LDL (LDL
pequea y densa), y acumulacin de lipoprotenas ricas en TG y sus remanentes en el estado
post-prandial (4).
La correcta evaluacin del nivel de triglicridos y sus relaciones con enfermedad
cardiovascular, es compleja por diferentes razones de tipo metodolgico. En primer lugar hay
una considerable variacin intra-individual en su determinacin; en segundo lugar la
distribucin de los valores de triglicridos en la poblacin no es normal; en tercer lugar sus
valores estn fuertemente correlacionados a otros parmetros lipdicos, fundamentalmente con
HDL; y en cuarto lugar existen interacciones metablicas muy importantes con lipoprotenas
ricas en Colesterol . A pesar de estas dificultades en su correcta evaluacin, estudios meta
analticos han demostrado que los niveles elevados de triglicridos en ayunas son un factor de
riesgo independiente de cardiopata isqumica (80).
En un reciente anlisis del valor predictivo de la presencia de sndrome metablico, o sus
componentes para infarto de miocardio, Stroke, o ambos, en la cohorte del N.H.A.N.E.S.III, la
presencia de triglicridos elevados fue la caracterstica que se asoci con el mayor OR, para
cualquiera de las tres situaciones, y parecen ser una de las anormalidades que ms
precozmente aparecen, an antes que los trastornos del metabolismo glcido (81).

La reduccin del depsito de glucosa mediada por insulina en los tejidos perifricos
(insulinorresistencia), trae aparejado una excesiva liplisis del tejido adiposo, lo que implica una
aumentada oferta de cidos grasos libres al hgado, el que a su vez incrementa la sntesis de
triglicridos. Esto se acompaa de una sensible disminucin de la actividad de lipoproteinlipasa
plasmtica, enzima fuertemente insulinosensible, responsable del catabolismo de triglicridos,
lo que en ltima instancia se traduce en un aumento de la concentracin de stos.
El mismo efecto de dficit de accin de insulina disminuye la sntesis de APO.A I y II
apoproteinas constitutivas de HDL naciente por parte del hgado, junto con aumento de la
actividad de Heptico lipasa, lo que resulta en una disminucin de produccin y aumento de
catabolismo de HDL; todo esto trae aparejado una disminucin del nivel de HDL Colesterol
plasmtico
Debe destacarse que la medicin habitual de Lipoprotena de alta densidad, es el resultado de
la suma de todas las subfracciones que la constituyen, y no todas ellas se relacionan por igual
con insulinorresistencia. Se reconocen 5 subfamilias de HDL, desde las ms pequeas HDL 3b
y3a, hasta las ms voluminosas Hdl2a y 2b, stas ltimas dos fracciones son las que ms
negativamente se relacionan con cardiopata isqumica, mientras que la 3b y 3a se relacionan
positivamente con la misma.
El incremento de la insulina basal se correlaciona negativamente con HDL 2 y 2b, esto
pareciera ser la expresin de insulinorresistencia, del mismo modo lo hace el IMC, la obesidad
abdominal, la hipertrigliceridemia y la sobre actividad simptica (83).
A partir de las interrelaciones entre lipoprotenas, se ha propuesto que la relacin triglicridos /
HDL captara buena informacin acerca de la evaluacin del riesgo cardiovascular de una
manera ms exhaustiva que la evaluacin de cada uno de ellos por separado.
En un estudio de individuos que haban padecido infarto de miocardio, comparado con sujetos
de similares caractersticas pero sin infarto, se observ que cuando se divida la muestra por
quartiles de triglicridos los individuos ubicados en el quartil superior tenan un riesgo relativo
de 6.8, respecto a los ubicados en el quartil ms bajo de padecer un infarto de miocardio. Con
la misma metodologa pero empleando ahora la relacin triglicridos /HDL se observ que los
ubicados en el quartil ms elevado de triglicridos tenan 16 veces mas incrementado su riesgo
de padecer un infarto, luego de ajustes multivariados. Estos autores compararon el valor
predictivo de las relaciones Col.total /HDL, LDL/HDL, y TG/HDL mediante anlisis de regresin
logstica, y observaron que si bien es cierto que los tres permanecen significativos predictores
independientes, la relacin TG/HDL es ms fuerte. Este valor predictivo fue igual en varones
que en mujeres y no hubo diferencias con valores altos o bajos de LDL (84).
En cuanto al comportamiento de LDL, en este contexto no parece haber relacin en cuanto a
su cantidad, pero s en cuanto a las caractersticas de la partcula, de este modo los individuos
insulinorresistentes, expresan significativamente mayor cantidad del fenotipo pequeo y denso
(85).
Estudios llevados a cabo en individuos jvenes y sanos, con la tcnica del clamp, mostr que el
tamao de la partcula de LDL esta ntimamente relacionada a los marcadores de sensibilidad

insulnica, triglicridos, HDL, insulina basal y CETP (protena, intercambiadora de Colesterol )

pero en un anlisis de regresin lineal solo los triglicridos son capaces de predecir
significativamente el 62 % de la varianza respecto al tamao de la partcula. Esto demuestra
que la cantidad de triglicridos circulantes es el ms importante e independiente factor que
afecta el tamao de la partcula ( 86 ).

SNDROME METABLICO Y LIPEMIA POST-PRANDIAL

Diferentes estudios epidemiolgicos y meta-analticos han demostrado que los triglicridos
elevados son factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria aun con valores que
antes se consideraban normales (87).
Quiz una de las ms posibles explicaciones del efecto aterognico de los triglicridos sea la
prolongada y exagerada lipemia post-prandial, con gran acumulo de quilomicrones remanentes,
francamente aterognicos, observados en diferentes grupos de pacientes sobretodo obesos,
glucointolerantes y, diabticos, esto supone una directa relacin entre lipemia prolongada,
diabetes y arteriosclerosis (88).
Este fenmeno viene siendo investigado desde hace ms de 20 aos, cuando todava los
triglicridos no eran considerados como factor de riesgo independiente para cardiopata
isqumica, tanto que algunos investigadores consideraron al fenmeno aterognico como una
enfermedad post-prandial.
En general la lipemia post-prandial ha sido objeto de estudio e investigacin, empleando
parmetros no fisiolgicos, como por ejemplo comidas que aportaban grandes cantidades de
grasas. ltimamente se ha incorporado un nuevo mtodo que evala el perfil de la
trigliceridemia diurna, con repetidas determinaciones en sangre capilar. Esta modalidad de
determinar el valor de triglicridos tiene un coeficiente de variacin individual, casi 4 veces
menores que la determinacin en ayunas.
Con este mtodo se compar el comportamiento de un grupo de individuos delgados (IMC *25)
y otro con sobrepeso (IMC >25 y <30), y se observ que el comportamiento es semejante solo
que en los que tenan sobrepeso tenan niveles mas elevados en todas las determinaciones.
Cuando se dividi la poblacin total segn quartiles de HOMA se observ que el rea bajo la
curva de triglicridos fue el mejor discriminador para tener baja o alta sensibilidad insulnica.
Estos investigadores concluyen que este mtodo es til para el estudio del metabolismo postprandial de triglicridos, y sirve para detectar individuos con curvas que apuntan hacia
hipertrigliceridemia vinculada a Insulinorresistencia (90).

-SNDROME METABLICO E HIPERGLUCEMIA

Se ha demostrado que individuos con valores de glucemia en ayunas ligeramente por encima
del valor de corte para ser considerados diabticos, del mismo modo que aquellos que se
encuentran en los rangos mas altos, pero an normales de tolerancia glcida, tienen elevado
riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Un seguimiento de 22 aos de casi 2000
individuos sanos, con niveles de glucemia en ayunas que iban de 52 a 109 mg/dl, mostr que
los que se encontraban en los ms elevados niveles (cuarto quartil) con cifras entre 86 y 109
mg/dl, eran significativamente ms hipertensos (sistlicos y diastlicos), tenan mayor
frecuencia cardiaca en reposo, mayor nivel de triglicridos y Colesterol total. Y adems tenan
mayor riesgo de presentar eventos cardiovasculares que aquellos que se encontraban en los
ms bajos cuartiles de glucemia en ayunas (91).
Individuos con valores de glucemia en ayunas iguales o mayores a 110 mg/dl pero menores a
126 mg /dl, an con niveles de HbA1, dentro de rangos normales, tienen muy elevado riesgo
de desarrollar complicaciones macrovasculares ( 92).
La concentracin de glucosa en ayunas es la variable con mayor poder predictivo para el
diagnstico de Sndrome Metablico. Individuos que presenten valores de 110 a 126 mg/dl
tienen elevada probabilidad de ser hiperinsulinmicos e insulinorresistentes. Se trata de un
indicador muy especifico pero poco sensible ya que la mayora de quienes son
hiperinsulinmicos/ Insulinorresistentes suelen tener glucemias en ayunas debajo de 110mg/dl
(4).

- SNDROME METABLICO, HIPERINSULINISMO E INSULINORRESISTENCIA

La hiperinsulinemia representa el aumento de la cantidad de insulina circulante, y es la suma
de la insulina que normalmente circula ms la que es segregada con la finalidad de vencer la
insulinorresistencia; sta ltima expresa la alteracin gentico-medioambiental al depsito de
glucosa mediado por insulina en los tejidos perifricos. El hiperinsulinismo es consecuencia y
en general marcador de insulinorresistencia.
Si bien es cierto que no hay hasta hoy un solo mecanismo establecido que explique
exhaustivamente el rol de la insulina en la gnesis del proceso arteriosclertico, se han
propuesto diferentes caminos para tratar de explicar el fenmeno. Como ya se mencion
anteriormente el hiperinsulinismo produce un marcado aumento de la liplisis del tejido adiposo
lo que genera un aumento de la oferta de cidos grasos libres al hgado, el que algo almacena
y en su gran mayora los enva a la circulacin en forma de triglicridos, con lo cual el nivel de
stos se incrementa. Esto lleva a una disminucin del nivel de HDL Colesterol , y al incremento
de LDL pequea y densa. Por otro lado se estimula la va hipotlamo-hipfiso suprarrenal,
aumentando los niveles de catecolamina circulante la que incrementa la reabsorcin de sodio
en el rin, favoreciendo el aumento del volumen de las fibras del msculo liso vascular
coadyuvando estas acciones al desarrollo de dislipidemia e HTA (96).

No todos los individuos insulinorresistentes e hiperinsulinmicos desarrollan el conjunto de

anormalidades vinculadas al Sndrome Metablico. Es bueno aclarar que insulinorresistencia
no es entonces una enfermedad, sino un cambio fisiolgico que aumenta considerablemente el
riesgo de desarrollar esas anomalas, y que estn ligadas al Sndrome Metablico. Mientras
ms insulinorresistente es un individuo, tendr mayor grado de hiperinsulinismo compensatorio
y mayores posibilidades de desarrollar las anomalas vinculadas al Sndrome Metablico.
Inversamente cuando un individuo presenta muchas de las anomalas anteriormente
descriptas, tiene muchas mas posibilidades de ser insulinorresistente. No todos los
insulinorresistentes desarrollan esas anormalidades , ni estas solo se desarrollan en individuos
insulinorresistentes (4).
El nivel de insulina basal es en general un buen marcador sustituto de insulinorresistencia;
niveles elevados de insulinemia basal en la niez, que persisten en la juventud, se acompaan
de aumento de factores de riesgo tales como hipertensin arterial, obesidad, triglicridos
elevados y HDL bajo, todos ellos asociados a insulinorresistencia. Esta situacin otorga un
adverso perfil de riesgo de desarrollar diabetes y enfermedad cardiovascular, a estos individuos
hiperinsulinmicos desde la infancia hasta la adultez (97).
- Resulta difcil la evaluacin de IR debido fundamentalmente a que la comparacin ideal sera
con el empleo de la tcnica del clamp euglucmico hiperinsulinemico. Esto resulta
materialmente imposible de realizar en estudios epidemiolgicos; de all que numerosos
autores hayan empleado marcadores sustitutos, como la determinacin de insulina en ayunas o
diferentes ndices matemticos o combinaciones de variables, entre ellos se destaca el HOMA
IR (Homeostasis Model Assesment), que como los otros ha sido convenientemente validado
frente a la tcnica del clamp en individuos normoglucmicos y avalada para estudios
epidemiolgicos por su exactitud, sencillez y relativo bajo costo. Se ha tratado de ver cual de
los mtodos habitualmente empleados predice mejor insulinosensibilidad ,para ello se comparo
por un lado insulinemia basal , por otro el ndice HOMA ,y finalmente un score compuesto por
triglicridos ,insulina en ayunas e IMC; cada uno de ellos frente a la tcnica del Clamp. Esto
demostr que este ltimo score es el mejor predictor de sensibilidad insulnica, mostrando que
dos

determinaciones

de

rutina

de

laboratorio,

aportan

una

buena

medida

de

insulinosensibilidad para ser aplicado a la poblacin general. (99)

En general el ndice mas empleado para la determinacin de insulinorresistencia es el HOMA, y
este ha demostrado correlacionarse estrechamente en nuestro medio con factores de riesgo
cardiovascular y diabetes.
Valores elevados de HOMA se han relacionado con incremento de la morbimortalidad
cardiovascular en diferentes grupos de estudio, en pacientes con y sin diabetes (101), adems
de ser un importante predictor de diabetes tipo 2 (102).
El HOMA insulinorresistencia es un predictor independiente de enfermedad cardiovascular en
pacientes con diabetes tipo II, de tal modo que atenuar o corregir la insulinorresistencia podra
tener beneficios no solo en el control de la glucemia sino tambin en la prevencin de la
enfermedad cardiovascular (103).

Se ha demostrado tambin que individuos diabticos insulinorresistentes e hiperinsulinmicos

determinados por HOMA, tienen un adverso perfil de asociacin de factores de riesgo
cardiovascular tales como Hipertensin Arterial, aumento de VLDLtriglicridos, fibringeno,
PAI I, LDL pequea y densa y bajo HDL, y a veces solo parcialmente se asocia con obesidad o
distribucin de la grasa corporal (104).
Otros investigadores consideran que la insulinemia en ayunas es tan buena o quiz mejor
predictor de I.R que el propio ndice HOMA; y estimaron que con un valor promedio en su
muestra de 10 mu/mL, aquellos individuos normoglucmicos con valores en ayunas > 12.2
mu/mL podan considerarse insulinorresistentes (99).
- De este anlisis surge que los niveles elevados de cido rico, se incrementan con la edad,
son ms comunes en varones que en mujeres, y en individuos de raza negra respecto de los
de raza blanca.
Dividiendo en quartiles los niveles de cido rico se observa que en los ms elevados este se
asocia a hipertensin arterial, dislipidemia, fundamentalmente hipercolesterolemia, aumento del
IMC, y creatinina srica.
Con la misma metodologa se observ que la mortalidad por cardiopata isqumica,
significativamente se incrementaba desde los ms bajos hasta los ms elevados quartiles de
cido rico, tanto en hombres como en mujeres; esta asociacin no ocurre debajo de los 45
aos, y es mxima en el grupo de 45 a 54 aos. De la misma manera la mortalidad por otras
causas se increment significativamente a travs de los quartiles de hiperuricemia. Se ha
observado tambin que las asociaciones principales de la hiperuricemia son idnticas a las que
tienen los componentes del sndrome de resistencia a la insulina.
Quiz la hiperuricemia sea una expresin del estado de insulinorresistencia, ya que los niveles
elevados de cido rico se correlacionan con hiperinsulinemia y disminucin del depsito de
glucosa mediada por insulina en los tejidos perifricos. Como corolario de esta investigacin
epidemiolgica los autores concluyen que los niveles elevados de cido rico se asocian
especfica, significativa e independientemente con mortalidad cardiovascular.
- Empleando anlisis de regresin mltiple, se ha observado que, tolerancia glcida, presin
arterial, IMC, y trigliceridemia, contribuyen positivamente a explicar las concentraciones
elevadas de cido rico que presentan los portadores de Sndrome Metablico. Como puede
observarse, la mayora de los componentes del Sndrome Metablico independientemente
contribuyen a la concentracin de cido rico, pero con la misma metodologa se observa que
los niveles de cido rico no se relacionan con la sensibilidad insulnica. Estos mismos autores
demostraron que la turbidez que producen en el plasma las concentraciones elevadas de
triglicridos, interfieren con la determinacin de las cifras de cido rico por mtodos habituales
como los calorimtricos-enzimticos, obtenindose valores por encima de las concentraciones
reales.
En individuos obesos, en quienes se estudi la relacin entre hiperuricemia (debido a sobreproduccin o a dficit de eliminacin) y la distribucin de la grasa medida por Tomografa Axial
Computada, pudo observarse que los niveles de cido rico eran muy elevados, tanto en los

individuos con distribucin subcutnea como en los que tenan distribucin nter visceral. Pero
los niveles de Colesterol total, triglicridos, glucosa alterada en ayunas, y presin arterial
diastlica fueron significativamente ms elevados en los que tenan distribucin nter visceral; la
insulinemia en ayunas y el nivel de HDL fueron parecidos en ambos grupos de obesos. El
cleareance de cido rico fue significativamente ms elevado en los que tenan distribucin
nter visceral, respecto de los que tenan patrn subcutneo. Relacionando el cleareance de
cido rico con el de creatinina, se observ que en ambos tipos de obesidad, sta relacin es
mas baja que en los controles no obesos, pero es significativamente ms alta en los que tienen
distribucin nter visceral, respecto de los que la tienen subcutnea.. De acuerdo a los
resultados de esta investigacin los autores proponen dos mecanismos diferentes para explicar
la hiperuricemia en estos dos modelos de distribucin de la grasa, uno en el cual el deterioro de
la eliminacin de cido rico es el preponderante (deterioro del cleareance de cido rico) y se
relaciona con distribucin subcutnea, y otro en el cual la sobreproduccin de cido rico sera
el principal mecanismo (excrecin urinaria de uratos) este se relaciona con distribucin nter
visceral.
El mecanismo en virtud del cual la sobreproduccin de cido rico se asocia al acumulo de
grasa nter visceral es desconocido, pero se ha observado que en individuos con gota existe
una significativa asociacin positiva entre excrecin urinaria de uratos y niveles de triglicridos.
Es posible que la grasa nter visceral sea responsable del deterioro de una va metablica
comn vinculada a la sntesis de purinas y cidos grasos en el hgado. Los autores hacen la
salvedad que los pacientes estudiados eran todos Japoneses y podra haber algn sesgo de
tipo racial (113).

- SNDROME METABLICO Y FIBRINLISIS

El inhibidor del activador del plasmingeno, PAI-I, ha sido incorporado como constituyente de
las anomalas de la coagulacin que acompaan al Sndrome Metablico. Estas
fundamentalmente estn vinculadas al deterioro del balance fibrinoltico expresado por la
alteracin de la relacin tPA-PAI I con predominio de este ltimo.
PAI-I es un potente inhibidor de la fibrinlisis, y sus elevados niveles se asocian con riesgo
aumentado de Sndrome Metablico e infarto agudo de miocardio. Para algunos autores podra
comportarse como nexo entre insulinorresistencia, y enfermedad coronaria (114).
El aumento de la actividad de PAI I se ha relacionado fuertemente con hiperinsulinemia y con el
grado de aterosclerosis coronaria. Esta relacin pierde algo de fuerza, aunque sigue siendo
significativa cuando se ajusta por otras variables del Sndrome Metablico como IMC y
Triglicridos, y se mantiene constante cuando el ajuste se hace con otros marcadores de
inflamacin, ligados tambin al Sndrome Metablico (115).
La actividad del PAI-I se ha encontrado aumentada en hipertensos respecto a individuos
controles con presin arterial normal. Estos pacientes hipertensos tenan mayor IMC y niveles

aumentados de insulinemia, trigliceridemia, glucemia en ayunas y post prueba oral de

tolerancia.
Esta relacin permaneci, luego de ajustar por las anteriores variables; y en anlisis de
regresin, la ms fuerte asociacin se observ con insulinemia y triglicridos (116).
Niveles elevados de PAI-I se han relacionado de manera inversa al tamao de la partcula de
LDL, de ste modo es probable que esta relacin ayude a explicar el fuerte efecto aterognico
de la partcula LDL pequea y densa (117).
Las concentraciones de PAI-I estn elevadas en individuos con intolerancia glcida, Sndrome
Metablico y diabetes. Hay evidencia que los efectos de su elevacin se traducen en aumento
de los fenmenos de fibrosis y trombosis, esto explica su importante rol en las complicaciones
macrovasculares de la diabetes y la fuerte relacin existente entre incremento del PAI-1, y
aumento de los eventos y de la mortalidad cardiovascular (118).
Los factores de riesgo para cardiopata isqumica asociados a insulinorresistencia, no explican
de manera satisfactoria el exceso de riesgo atribuido al Sndrome Metablico y pensando que
las anomalas de variables hemostticas podran explicar este exceso de riesgo, un grupo de
investigadores estudi a la cohorte del Cardiovascular Health Study. Ellos consideraron 10
variables metablicas asociadas a insulinorresistencia y 11 variables hemostticas vinculadas a
inflamacin, procoagulacin y fibrinlisis; con todas ellas realizaron anlisis factorial a los fines
de ver como se interrelacionaban entre s. Cuando se analizaron las variables metablicas
aparecieron cuatro factores independientes: IMC, glucosa / insulina, dislipidemia, e hipertensin
arterial. Cuando se agregaron las variables hemostticas surgieron tres nuevos factores,
inflamacin, vitamina K dependiente, y actividad procoagulante. El PAI-1 se asoci fuertemente
con el factor masa corporal, apoyando la hiptesis que sostiene que la obesidad se relaciona
con el deterioro de la fibrinlisis. El fibringeno se asoci con marcadores de inflamacin, y
actividad procoagulante, este comportamiento refleja su carcter de reactante de fase aguda,
adems de su potencial procoagulante. Los autores concluyen que en su opinin las variables
hemostticas podran contribuir desde el Sndrome Metablico y la insulinorresistencia a
incrementar el riesgo cardiovascular, y destacan el importante rol del PAI-1 en este sentido
(119).

- INFLAMACIN Y SNDROME METABLICO

Es posible que la inflamacin crnica pueda comportarse como disparador de insulino
resistencia, de este modo estmulos tales como la sobre nutricin, o la inactividad fsica,
podran generar incremento de la expresin de algunas citokinas como interlukinas 1 y 6,
adems de factor de necrosis tumoral alfa, los que a su vez podran generar insulino resistencia
y Diabetes en individuos gentica o metablicamente predispuestos (120).
Estas sustancias actan sobre el hgado induciendo la produccin de reactantes de fase aguda
como protena C reactiva, fibrinogeno o seroamiloide A. Protena C reactiva ha mostrado ser en

humanos potente estimulador de la produccin de factor tisular por macrfagos, activa el

sistema del complemento in vivo, se une a LDL y HDL agregndolas, es expresada en
monocitos humanos y se ha encontrado en lesiones coronarias y articas precoces (121).
Se ha demostrado que el factor de necrosis tumoral alfa estimula la produccin de Leptina de
los adipositos y tambin la de cidos grasos libres, estos dos elementos de manera diferente se
relacionan ntimamente con insulinorresistencia. La expresin de factor de necrosis tumoral alfa
es reducida por la estimulacin de los receptores nucleares PPARs gama, por Tiazolidin dionas.
Estos frmacos recientemente incluidos en el tratamiento de la diabetes tipo II, actuaran a
travs de los citados receptores nucleares, favoreciendo la diferenciacin de los adipositos,
incrementando la expresin de lipoproteinlipasa y aumentando la captacin de Triglicridos por
el tejido adiposo (122).
Recientes estudios experimentales y epidemiolgicos han vinculado a la protena C reactiva, a
la cardiopata isqumica, comportndose como un importante factor ligado a su desarrollo o
sus complicaciones, en varones (123).
Algunos componentes del Sndrome Metablico, como dislipemia aterognica, glucemia
alterada en ayunas, y IMC aumentado, se han relacionado con marcadores de etapa aguda de
inflamacin, como Protena C reactiva, y fibringeno en individuos sanos. La ms fuerte
asociacin se encontr entre IMC, circunferencia abdominal e insulina en ayunas, con protena
C reactiva.
Se demostr tambin que existe un incremento lineal, de la misma a medida que se
incrementan los desordenes metablicos (dislipidemia, hipertensin arterial, intolerancia
glcida) que constituyen el Sndrome Metablico. Esta asociacin se da en casi todas las razas
humanas aunque parece ser menos fuerte en negros (124).
Tambin se ha vinculado a la protena C reactiva con otros componentes del Sndrome
Metablico

que

no

son

usualmente

empleados

en

la

prctica

clnica

de

rutina,

fundamentalmente con insulinemia en ayunas, microalbuminuria, y estado protrombtico

relacionado ntimamente al deterioro de la fibrinlisis por alteracin de la relacin t p A/ PAI I
(125).
En un seguimiento de 8 aos de 14719 mujeres norteamericanas sanas, con puntos finales
relevantes, como infarto de miocardio, stroke, o muerte cardiaca, se observ que el riesgo se
incrementaba notablemente, a medida que lo hacan los niveles de protena C reactiva,
aportando una notable carga de riesgo adicional al Sndrome Metablico per-se. Estos
resultados tambin se observaron cuando se relacion protena C reactiva y Sndrome
Metablico con diferentes niveles de LDL Colesterol (126).
Un anlisis de la cohorte del West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS), mostr
que en anlisis multivariados, la protena C reactiva era significativo predictor de riesgo de
desarrollar diabetes, independiente del IMC, triglicridos y glucemia en ayunas. Tambin
observaron que la relacin entre niveles de protena C reactiva y el riesgo de desarrollar
diabetes fue lineal en los 5 aos de seguimiento de la cohorte. De esta manera los autores

sugieren que la inflamacin crnica valorada por un marcador como protena C reactiva puede
jugar algn rol en la etiologa de la diabetes tipo 2.
Adems de las razones arriba apuntadas debe considerarse que protena C reactiva, puede ser
determinada sin necesidad de ayuno previo, no tiene variacin circadiana, sus valores han sido
bien estandarizados, su comportamiento con el correr de los aos es semejante al de LDL
Colesterol, en general es fcil conseguirla y no es demasiado cara.
Adems se ha demostrado que aade valor pronstico en todos los niveles de SM, y al riesgo
de desarrollar diabetes. Aporta tambin informacin pronstica para el desarrollo de eventos
agudos ms all de la escala de riesgo de Framingham.
- OTROS COMPONENTES O DISPARADORES DEL SNDROME METABLICO
SEDENTARISMO
La inactividad fsica se relaciona con una gran cantidad de factores de riesgo vinculados a la
salud en general, adems de ser factor de riesgo independiente para cardiopata isqumica y
diabetes tipo II.
Hay buena evidencia que la actividad fsica regular tiene un rol protector frente a patologas
crnicas como enfermedad coronaria, hipertensin arterial, obesidad, diabetes y algunos
cnceres como el de colon, adems de asociarse negativamente con la depresin (129).
Se ha demostrado que cambios en el estilo de vida que incluyan actividad fsica regular,
reducen el riesgo de progresin de intolerancia glcida hacia la diabetes tipo II en ms de la
mitad de los glucointolerantes, quiz por modificaciones de factores de riesgo cardiovascular
tradicionales como son el incremento de HDL Colesterol , descenso de la Colesterolemia total,
trigliceridemia, y presin arterial, adems de disminucin de peso, sobretodo la rpida
disminucin de la grasa abdominal, mejora notablemente la insulino sensibilidad (130).
Un estudio llevado a cabo en individuos sanos y sedentarios a quienes se los entren para
lograr mejor aptitud fsica con la finalidad de demostrar la relacin entre ejercicio fsico
programado y factores de riesgo para diabetes tipo II y cardiopata isqumica, demostr
categricamente que el entrenamiento fsico tiene un positivo efecto en los marcadores de
aptitud aerbica medida por mximo consumo de oxgeno y frecuencia cardiaca, y se relacion
con cambios tambin positivos respecto a la cantidad y distribucin de la masa grasa corporal
total, y variables lipdicas en general (131).
Fuertes evidencias indican que la prctica de ejercicio fsico regular para un adulto consistente
en por lo menos 30 minutos de moderada actividad fsica, preferentemente todos los das de la
semana, afectan favorablemente a los componentes del Sndrome Metablico.
Recientemente se ha comunicado en un estudio de cohorte con seguimiento de 4 aos que
muestra de que manera la prctica de actividad fsica puede prevenir su aparicin; este estudio
demostr que hombres de mediana edad sanos que realizaban actividad fsica de tiempo libre
por mas de 3 horas semanales con un consumo energtico de igual o mayor a 4.5 Mets.,

disminuan el riesgo de desarrollar Sndrome Metablico a la mitad cuando se los comparaba

con quienes no llegaban a 60 minutos semanales de la misma actividad. El beneficio fue mayor
para los que realizaban mayor gasto energtico, sobretodo en quienes tenan ms riesgo (132).
En individuos de mediana edad no diabticos que tenan en comn, bajo peso al nacer, tienen
2 veces ms posibilidades de tener Sndrome Metablico, que la poblacin general y tienen
mayor concentracin de glucosa e insulina en ayunas, sta situacin puede revertirse cuando
se realiza entrenamiento fsico intenso (133).
- SNDROME METABLICO DE ALTO RIESGO
La acumulacin de conocimientos acerca de la complejidad del SM, de sus diferentes maneras
de expresarse, y del diferente valor que tienen sus criterios, ha hecho que algunos
investigadores han propuesto el nombre de SM de Alto Riesgo para sealar aquellos SM que
ms se relacionan con el riesgo a corto plazo de presentar complicaciones o eventos agudos.
Sus principales caractersticas son :
ANTECEDENTES DEL PACIENTE
Precoz edad de comienzo
Antecedentes familiares de enfermedad coronaria precoz.
Historia familiar de diabetes tipo 2.
Historia personal de enfermedad vascular previa.
CRITERIOS DIAGNSTICOS
Individuos muy obesos .
Hiperglucemicos.
Microalbuminuria.
Elevados niveles de PAI I .
Elevada relacin TG/HDL.
Proteina C reactiva >3 mg /dl. (14)

TRATAMIENTO DEL SNDROME METABLICO

Cualquiera que sea el camino por el cual se lleg al diagnostico de SM el paciente debe ser
concientizado de su situacin, y se le debe informar acerca del elevado riesgo de padecer
diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular, o accidente cerebrovascular; por lo tanto el primer
objetivo del tratamiento debe ser prevenir o retardar la aparicin de diabetes tipo 2, y de sus
complicaciones entre las cuales los eventos cardiovasculares son los ms frecuentes.

Por las razones arriba apuntadas y considerando al SM como un conglomerado de factores de

riesgo ntimamente relacionados entre s, el abordaje teraputico debe considerar al conjunto, y
a cada uno de los componentes del mismo de manera agresiva a la luz de la evidencia
disponible.
Deberan considerarse tres niveles de intervencin; en primer lugar deben controlarse las
condiciones subyacentes tales como el peso corporal y la actividad fsica que el individuo
desarrolla, tratando de llevar al individuo a un estilo de vida saludable; en segundo lugar deben
controlarse y llevar a los mejores niveles posibles aquellos factores de riesgo presentes como
dislipidemia, hipertensin arterial, hiperglucemia y estado protrombotico y proinflamatorio. En
tercer lugar se debe tratar de modificar la insulinorresistencia. (15)
En el primer nivel de intervencin deben considerarse la obesidad y el sedentarismo. Los
cambios de estilo de vida vuelven reversibles a muchas de las condiciones que acompaan al
SM, y deben ser consideradas como la primera lnea de intervencin en el tratamiento del
paciente.
Se ha demostrado que en individuos con sobrepeso y glucosa alterada en ayunas, una
modesta disminucin del 5 al 7 % del peso corporal y la realizacin de ejercicio fsico aerbico
alrededor de treinta minutos por da disminuyen la incidencia de diabetes tipo 2 casi en un 60 %
.(16)
Otros estudios han demostrado que la dieta alimentaria y el ejercicio fsico en forma conjunta
mejoran ms los factores de riesgo metablicos que la dieta sola; en individuos con moderado
sobrepeso, programas de caminatas o trote por 25 a 45 minutos tres veces por semana, fueron
ms efectivos para aumentar el HDL Colesterol en hombres que la dieta sola. (17)
Los efectos de la actividad fsica tambin fue evaluada en ms de 2800 participantes diabticos
tipo 2 que participaron del Health ProfesionalFollow-up Study, en estos pacientes se observ
que la cantidad y la intensidad de la actividad fueron importantes determinantes de la reduccin
de la mortalidad cardiovascular y por otras causas. (18)
Del mismo modo el Da-Qing Study desarrollado en China en pacientes con tolerancia a la
glucosa alterada demostr que con dieta y ejercicio fsico se disminua la incidencia de diabetes
en torno al 40 %.(19)

HIPERTENSIN ARTERIAL
Debe tenerse en cuenta que en todos los pacientes en los cuales la HTA forma parte del SM,
sta debe ser tratada agresivamente hasta lograr los objetivos planeados, y stos deberan ser
de < 125 mm/hg de tensin arterial sistlica y < 75 mm/hg de tensin arterial diastlica.
Hay suficiente evidencia de que hipertensin arterial est estrechamente ligada a la
insulinorresistencia, y algunos frmacos antihipertensivos como los diurticos tiazidicos y los
Beta bloqueantes decididamente deterioran la tolerancia glcida e incrementan la
insulinorresistencia. Los ms modernos agentes alfa-beta bloqueantes en general tienen

efectos neutrales o levemente benficos sobre el metabolismo glcido. En lneas generales no

deberan ser las drogas de primera eleccin para el tratamiento de la hipertensin arterial en
pacientes portadores de SM.
Dentro de los frmacos que interactan con el sistema renina-angiotensina aldosterona, los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina han demostrado en varios estudios tener
efectos benficos sobre la insulinosensibilidad en hipertensos no diabticos. Los ARA II en
general tienen efectos neutros o ligeramente beneficiosos respecto de la insulinosensibilidad.
Los mecanismos por los cuales stas drogas mejoran la sensibilidad insulnica son complejos,
e incluyen incremento del flujo sanguneo hacia la microcirculacin en el msculo esqueltico,
mejorando de sta forma la utilizacin de la glucosa en tejidos insulinosensibles; mejora de la
percepcin de las seales de insulina a nivel celular, y mejora de la secrecin de insulina por
las clulas beta. Seis grandes estudios clnicos reportaron una consistente reduccin de la
incidencia de diabetes tipo 2 en pacientes tratados con IECA o ARA II por un promedio de 3 a 6
aos, comparados con diurticos tiazidicos, beta bloqueantes, calcio-antagonistas o placebo.
La reduccin del riesgo relativo fue de 14% en el CAPP (Captopril Prevention Proyect) que
compar captopril con beta bloqueantes ms tiazidas; 34% en el HOPE (Heart Outcomes
Prevention Evaluation) que compar ramipril con placebo; 30% en el ALLHAT (Antihypertensive
and Lipid-Lowering Treatment Prevent Heart Attack Trial) que compar lisinopril con clortalidona
25 mg; 25% en el LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reducction in Hypertension Study)
compar Losartan con atenolol; 25% en el SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in The
Elderly) que compar candesartan contra placebo, y 23% en el VALUE (Valsartan
Antihypertensive Long term use Evaluation) que compar valsartan contra amlodipina. Hay una
importante cantidad de estudios en marcha, con muchos pacientes y largo tiempo de
observacin para probar la hiptesis de que la intervencin sobre el sistema renina
angiotensina aldosterona y sobre los PPAR`S podran prevenir la aparicin de la diabetes
tipo2, empleando ramipril junto a rosiglitazona (DREAM), o nateglinida ms valsartan en
glucointolerantes (NAVIGATOR), o telmisartan solo y combinado con ramipril (ONTARGET).
Como resumen de los resultados de los estudios descriptos, puede afirmarse que la reduccin
del 14 al 34% lograda interviniendo sobre el sistema renina-angiotensina es muy promisoria y
demuestra que ste grupo de frmacos es efectivo y seguro, en el abordaje del paciente con
SM con HTA.
Estudios en fase preclnica han demostrado que telmisartan parece comportarse como un
verdadero modulador selectivo sobre los receptores PPAR, ste efecto no ha sido descrito
para otros miembros de la familia de los ARA 2, y deja planteada la posibilidad de lograr
mejorar el metabolismo elucido y lipdico junto con la hipertensin arterial con el empleo de este
frmaco, sin los efectos adversos de otros ligandos de los receptores PPAR . (25)
Respecto de los otros frmacos activos para el tratamiento de la hipertensin arterial como
calcio antagonistas o bloqueantes alfa, pueden y deben ser usados cuando las circunstancias
as lo sugieran, teniendo siempre presente que la evidencia actual no los ubica como frmacos
de primera eleccin para el tratamiento de la hipertensin arterial que coexiste con el SM.

OBESIDAD
El abordaje de la obesidad es complejo ya que son muchos y variados los factores que
intervienen en su aparicin y mantenimiento. Se ha demostrado que el aumento de peso
implica aumento de la insulinorresistencia; individuos obesos, no diabticos tienen el mismo
grado de insulinorresistencia que diabticos no obesos cuando son evaluados por la tcnica del
Clamp.
Con sta misma metodologa en un grupo de 1400 individuos normotensos no diabticos, se
observ que la sensibilidad insulnica aumenta de manera lineal junto al incremento del BMI
desde 18 a 38 Kg/mts2.Este aumento de la insulinorresistencia se vincula de manera directa al
incremento de la grasa visceral, que como ya se dijo es muy activa metablicamente adems
de segregar una apreciable cantidad de molculas ntimamente relacionadas al metabolismo y
distribucin de la grasa corporal.
El modelo nutricional del paciente debe ser prescripto por profesionales especializados en la
materia, apuntando a un plan nutricional que implique alimentacin sana, variada y posible
segn las caractersticas sociales, econmicas y culturales del paciente, pensando que esto
debe formar parte del modelo de vida permanente del sujeto. ste plan no debe faltar nunca en
el tratamiento del paciente y debe ser condicin ineludible para plantear la teraputica
farmacolgica.
Diferentes estrategias se han desarrollado para lograr descenso de peso corporal a travs de la
disminucin de la ingesta calrica, algunas son quirrgicas como el empleo de dispositivos
especialmente colocados para que reduzcan la capacidad gstrica, o la produccin artificial de
cortocircuitos intestinales que disminuyen la capacidad absortiva del intestino; y otros son
farmacolgicos los que de diferentes maneras actan sobre centros nerviosos vinculados al
apetito o la saciedad, o a travs de la inhibicin de determinadas enzimas digestivas,
generando de sta forma verdaderos sndromes de mala absorcin alterando la digestin y
absorcin de nutrientes.
Se han obtenido resultados satisfactorios con el empleo de algunos frmacos para demostrar
que bajando de peso disminuira la incidencia de diabetes tipo 2. Con el empleo de un inhibidor
de la lipasa pancretica (Orlistat) se randomizaron ms de 3000 pacientes con glucosa alterada
en ayunas y
BMI > 30 a recibir la droga o placebo, al cabo de 4 aos de seguimiento se demostr que en
los asignados a Orlistat la incidencia de diabetes tipo 2 disminuy 37%, respecto de los que
tomaban placebo. La adherencia al tratamiento fue relativamente baja 52%. El promedio de
descenso de peso fue de 5.8 Kg en el grupo tratado versus 3 Kg en el grupo placebo, esto
nuevamente demuestra que pequeos descensos de peso ayuda a retardar significativamente
la aparicin de diabetes tipo 2.
Un nuevo tipo de frmacos se est ensayando para el tratamiento de la obesidad,
insulinorresistencia, tabaquismo y dislipidemia. Estas drogas producen un bloqueo selectivo del
sistema de receptores endocanabinoide (receptores para canabis) que se encuentra

ampliamente difundido en el sistema nervioso central, y algunos tejidos perifricos.

fundamentalmente en el rea lmbica, hipocampo y ganglios basales. Se trata de un sistema
cuyo funcionamiento es en general silencioso, vinculado a la recuperacin de situaciones de
estrs, y cuya activacin induce relajacin, reduccin del dolor, y ansiedad, disminucin del
tono del msculo liso y presin arterial e induccin del apetito. La sobreactividad de ste
complejo sistema se exterioriza por aumento del apetito, aumento de los triglicridos
circulantes, glucointolerancia, e insulinorresistencia; tambin disminuye la secrecin de
adiponectina por los adipocitos y se exacerba la dependencia al tabaco. Hay ya estudios en
curso con mas de 3000 pacientes en Estados Unidos, Canad y Europa seguidos por dos
aos, con el empleo de un antagonista selectivo de estos receptores, denominado rimonabant y
han mostrado entre otros efectos reducir la prevalencia de sndrome metablico en el grupo
tratado de 34,8% a 21,1% al cabo de dos aos de tratamiento y los datos preliminares ,parecen
mostrar

que

los

efectos

sobre

insulinorresistencia,

metabolismo

lpido

,ocurren

independientemente del descenso de peso.(22)

DISLIPIDEMIA
En general los grandes estudios de la era de las estatinas como el Scandinavian Sinvastatin
Survival Study (4S sinvastatina), Cholesterol and Recurrent Events (CARE pravastatina), The
Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID pravastatina), en
prevencin secundaria y Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study
(AFCAPS/TexCAPS lovastatina) y West of Scotland Coronary Prevention Study Group
(WOSCOPS pravastatina) en prevencin primaria, demostraron en anlisis posteriores de
subgrupos especiales significativa reduccin de eventos cardiovasculares en los pacientes
diabticos.
Los mayores beneficios se evidenciaron en prevencin secundaria, entre ellos el estudio CARE
tambin demostr disminucin de eventos recurrentes en diabticos. stos efectos benficos
de las estatinas se asume que no solo son producto del descenso de LDL Colesterol , sino
tambin de los denominados efectos pleitrpicos antiaterognicos entre los cuales cobra gran
importancia la reduccin de los niveles de proteina C reactiva, un reactante de fase aguda
intimamente ligado al SM y asociado tambin a insulinorresistencia y a eventos
cardiovasculares adversos. Llam la atencin que en los individuos participantes del estudio
WOSCOPS se observ una menor incidencia de nuevos casos de diabetes que en los que
recibieron pravastatina. El mecanismo en virtud del cual pravastatina previno el comienzo de la
diabetes mellitus es desconocido pero se presume que tambin sera un efecto pleiotrpico y
estara ligado al descenso de proteina C reactiva.
Ms recientemente dos estudios han arrojado ms luz sobre el empleo de estatinas en
pacientes diabticos, uno de ellos el Heart Protection Study (HPS) que incorpor ms de
20.000 pacientes de alto riesgo, de los cuales 29 % eran diabticos tipo 2, con y sin

enfermedad coronaria, demostr que con 40 mg. de sinvastatina se redujo el riesgo de infarto
de miocardio y stroke >33% en pacientes portadores de enfermedad coronaria, stroke o
diabetes.
En ste estudio tambin se observ que la reduccin de eventos fue similar en un amplio rango
de pacientes incluyendo aquellos que tenan niveles de Colesterol total <de 200 mg/dl o
LDL<de 120 mg/dl, y hasta los 75 aos de edad. Los efectos benficos se fueron
incrementando a lo largo de los 5 aos del estudio, sugiriendo que la terapia prolongada con
estatinas arrojara mayores beneficios an, y hasta los 75 aos de la vida. (23)
El otro estudio es el CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), llevado a cabo en
2800 pacientes diabticos, por lo menos con un factor de riesgo asociado como macro o
microalbuminuria, retinopata, tabaquismo etc. de 45 a 75 aos de edad con diferentes
esquemas de tratamiento para la diabetes, a quienes se los randomiz a 10 mg de
atorvastatina o placebo. ste estudio mostr un descenso de 37% en los puntos finales
primarios (sndromes coronarios agudos, revascularizaciones), 27% de mortalidad por otras
causas, y 48% de stroke. El Colesterol LDL descendi hasta niveles menores de 90 mg/dl en la
mayora de los pacientes. Quiz las conclusiones que surgen de ste estudio seran: 1) que no
debera ser el nivel de LDL Colesterol la causa que decida o no incluir estatinas en el
tratamiento del diabtico, y 2) que el eje del debate acerca de que si todos los pacientes con
diabetes deberan recibir estatinas, se desplaza ahora hacia la bsqueda de algn paciente de
tan bajo riesgo que justifique no recibir estatinas.
Los derivados del cido Fbrico como Gemfibrozil o Fenofibrato han demostrado mejorar y an
revertir la dislipidemia que acompaa al SM. En el estudio Diabtica Atherosclerosis
Intervention Study (DAYS) se evalu la progresin de lesiones coronarias angiogrficas en
pacientes diabticos a quienes se les administr Fenofibrate; luego de tres aos de
seguimiento el Colesterol total haba descendido 10%, 30% triglicridos, y haba aumentado
6% el nivel de HDL Colesterol; en stos pacientes la progresin de las lesiones coronarias se
haba reducido y haba una clara tendencia al cambio del patrn B de LDL (pequea y densa)
hacia el A (grande y esponjosa). (27)
En el estudio de la Administracin de Veteranos (VA-HIT) se evalu la eficacia de administrar
Gemfibrozil contra placebo en individuos con Colesterol HDL bajo < 40 que haban tenido
infarto. Estos pacientes tenan adems muchos otros rasgos de Sndrome Metablico, en ellos
los valores medios de triglicridos eran elevados, 25 % de ellos eran diabticos o tenan
glucemia alterada en ayunas y 57 % eran hipertensos. A los 5 aos de seguimiento la
incidencia de infarto y enfermedad coronaria se redujo 22 %. En el grupo de pacientes
diabticos tratados con Gemfibrozil las muertes por enfermedad coronaria se redujeron an
ms, hasta el 41%.(28)
Otro frmaco indicado en el tratamiento de la dislipidemia que acompaa al SM es la Niacina,
sta haba sido relativamente contraindicada en pacientes diabticos por alterar el control
glucmico y disminuir la sensibilidad insulnica. En general hay cierto grado de respuesta
hiperglucmica a la Niacina posiblemente vinculado al exceso de cidos grasos libres

circulantes que genera, lo que reduce la captacin de glucosa mediada por insulina y aumenta
la secrecin de glucosa por el hgado. En sujetos no diabticos ste efecto es mnimo y no
produce significativa hiperglucemia. Los principales efectos de sta droga son sobre el perfil
lipdico que caracteriza al SM, disminuyendo sensiblemente el nivel de triglicridos (VLDL) y
modificando el patrn de LDL hacindolo menos aterognico. Adems incrementa los niveles
de HDL especialmente HDL 2 y disminuye la cantidad de Lp (a). (20)
La ms moderna forma de Niacina de liberacin controlada, ha sido ensayada en diferentes
tipos de pacientes en distintos estudios, uno de ellos el ADVENT (Assesment of Diabetes
Control and Evaluation of the Efficacy of Niaspan Trial) randomiz 150 pacientes a Niacina de
liberacin controlada o placebo y observ un aumento dosis dependiente de HDL, disminucin
de triglicridos en ayunas, con muy pocos eventos adversos. La efectividad de sta droga por
disminuir eventos cardiovasculares ya fue demostrada en el Coronary Drugs Proyect, en el cual
la disminucin de infarto en hipercolesterolmicos fue del 27% y del 11% la reduccin de la
mortalidad a largo plazo. (29)
En cuanto al tratamiento de la dislipidemia debe siempre tenerse en cuenta que es el criterio
que ms se asocia al riesgo de eventos cardiovasculares y junto a los otros componentes del
Sndrome Metablico debe tratarse de manera agresiva hasta lograr los objetivos propuestos
segn ATP III.
Sobre la base del elevado riesgo de morbimortalidad cardiovascular que otorga el Sndrome
Metablico y utilizando la cohorte del NANES III, se intent establecer una proyeccin de
cuntos eventos podran prevenirse, tratando la dislipidemia y la hipertensin arterial hasta
niveles normales y an ptimos. Esto resulta muy importante pues si bien es cierto que LDL
colesterol no forma parte de ninguna definicin de Sndrome Metablico, no es menos cierto
que elevados niveles de LDL Colesterol, mayores de 130 mg/dl estn presentes en el 58% de
varones y en el 63% de mujeres portadoras de Sndrome Metablico. Empleando el modelo de
riesgo de Framingham, se plante controlar y llevar a los valores normales a los hipertensos y
los normales altos, los individuos con HDL menor de 45 mg en varones y menores de 50 mg en
mujeres y los que tuvieran LDL entre 100 mg y 129 mg/dl. De la misma manera se calcul
llevar los valores a los considerados ptimos, es decir TA menor de 120/80, HDL mayor de 60
mg, y LDL menor de 100 mg. /dl. Los resultados fueron los siguientes: controlando la presin
arterial a niveles normales se pueden prevenir 28,1% de eventos en varones y 12,5% en
mujeres; llevndola a niveles ptimos se pueden prevenir el 28,2% en varones y el 45,2% en
mujeres. Llevando el HDL Colesterol a niveles normales se previene el 25,3% de eventos en
varones y el 27,3% en mujeres, llevndolo ahora a niveles ptimos se puede prevenir el 51,2%
y el 50,6% respectivamente. Controlando el LDL Colesterol a niveles normales se puede
prevenir el 9,3% de eventos en varones y el 9,8% en mujeres, si ahora se los lleva a niveles
ptimos se podra prevenir el 46,2% en varones y el 38,1% en mujeres. Idealmente controlando
los tres factores a niveles normales en portadores de Sndrome Metablico se podran prevenir
el 51,3% de eventos en varones y el 42,6% en mujeres, llevando estos valores a niveles
ptimos se prevendran el 80,5% de eventos en varones y el 82,1% en mujeres.(30)

HIPERGLUCEMIA INSULINORRESISTENCIA
Para el tratamiento de la hiperglucemia y la insulinorresistencia se han empleado diferentes
frmacos denominados insulinosensibilizadores, entre los cuales los ms importantes son las
biguanidas y las tiazolidindionas.
Las biguanidas de las cuales solo se emplea la metformina, son farmacos que
fundamentalmente controlan la fase extrapancretica de la glucemia, disminuyendo la
produccin de glucosa por el hgado y aumentando la captacin de la misma por el msculo
esqueltico; reducen tambin la agregacin plaquetaria, y los productos de glicosilacion
avanzada.(31)
Metformina fue empleada en un subestudio de individuos con sobrepeso enrolados en el
estudio britnico UKPDS, ellos fueron asignados a dos diferentes esquemas de tratamiento;
uno con dieta y ejercicio solamente, y el otro con dieta, ejercicio y terapia farmacolgica en la
que se incluyeron clorpropamida, glibenclamida, insulina y metformina. En el grupo tratado con
frmacos hubo una disminucin promedio de 1% de hemoglobina glicosilada respecto de los
que no recibieron frmacos, y el control glucmico fue muy parecido entre todos los grupos de
tratamiento farmacolgico, igual que las complicaciones micro vasculares. Pero solo en el
grupo tratado con metformina hubo una significativa reduccin de eventos macro vasculares,
50% de reduccin de infartos de miocardio fatales, 41% de stroke y 36% de mortalidad por
todas las causas respecto al grupo tratado solo con dieta y ejercicios fsicos.(32)
Mas recientemente han sido comunicados los resultados de un estudio del que participaron
3234 individuos glucointolerantes a quienes se los asigno a tres diferentes planes de
tratamiento a saber: 1) intensiva intervencin en su estilo de vida, para lograr y mantener 7%
de disminucin de su peso corporal y la realizacin de 150 minutos de ejercicio fsico por
semana, 2) Metformina 850 mg dos veces por da, y 3) placebo con normal estilo de vida.
El seguimiento a tres aos demostr que en el grupo con enrgica intervencin sobre el estilo
de vida, y en el de metformina (en ese orden) hubo significativa reduccin del desarrollo de SM,
respecto al grupo placebo con estilo de vida normal. (33)
Respecto de tiazolidindionas stas drogas se comportan como agonistas de la gran familia de
receptores nucleares denominados Perixosome Proliferator Activated Receptors (PPARS).
Dentro de stos receptores se reconocen por lo menos dos tipos de ligandos altamente
especficos que lo activan los fibratos para los receptores y las tiazolidindionas o glitazonas
que activan a los. En los Estados Unidos y tambin en nuestro pas solo hay dos frmacos
disponibles para su comercializacin la rosiglitazona y la pioglitazona.
stos frmacos al estimular los PPARS mejoran la captacin de glucosa por el tejido adiposo y
el msculo esqueltico, es decir mejoran el efecto de la insulina en los tejidos blanco, sin
incremento de su secrecin, de sta manera tienden a corregir la hiperinsulinemia y corrigen la
hiperglucemia en ayunas y la postprandial. Tambin tiene efectos benficos sobre la
dislipidemia asociada al SM disminuyendo los niveles de triglicridos y cidos grasos libres, a la

vez que incrementan el valor de HDL y modifican el patrn pequeo y denso de LDL llevndolo
hacia el grande y esponjoso.
Tambin disminuyen el nivel de PAI-I y fibringeno, reducen la tensin arterial, y mejoran la
disfuncin del endotelio al aumentar la sntesis de xido ntrico. Estos frmacos tambin han
demostrado modificar la distribucin de la grasa, incrementando el depsito subcutneo y
disminuyendo la acumulada en el hgado y compartimiento visceral.
Quiz la culminacin de los mltiples estudios en marcha con glitazonas solas o combinadas
con diferentes frmacos como ARA2 o IECA arrojara luz sobre la capacidad de estos frmacos
para disminuir la incidencia de diabetes y reducir las complicaciones cardiovasculares. Por el
momento son los ms eficaces insulinosensibilizadores, y los frmacos ms aconsejados para
el tratamiento del SM e insulinorresistencia. (20-23)