Seminario Inmunosupresores

SEMINARIO DE FARMACOLOGA - INMUNOSUPRESORES
DOCENTE
DR. HUERTAS TALAVERA, ERIC
CURSO
FARMACOLOGIA CLINICA
TEMA
INMUNOSUPRESORES
ALUMNA
JUNES GONZALES, WENDY
AO
TERCERO
El sistema inmune ha logrado ser manipulado desde el exterior

por frmacos que inciden directamente sobre las clulas inmunitarias,
WENDY JUNES GONZALES V CICLO

produciendo mltiples efectos, que abarcan desde interferencias en
las rutas de activacin o diferenciacin celular hasta la induccin de
muerte celular.
Los
donantes y los receptores de rganos son cuidadosamente
emparejados en cuanto a su grupo sanguneo y su tipo tisular o

"compatibilidad HLA", lo cual evita o previene en la mayora de los
casos el rechazo inmediato, hiperagudo del rgano. Sin embargo, el
nuevo rgano est amenazado tanto por el rechazo agudo como por
el crnico y es por ello que se necesita la inmunosupresin, la
medicacin antirrechazo que el trasplantado deber tomar durante
toda su vida. El control del rechazo es el principal reto al que se
enfrenta la medicina del trasplante y para evitarlo se han ido
investigando y desarrollando medicamentos y estrategias a lo largo
de los aos
En general, con excepcin de las acciones mediadas por
protenas de fusin o anticuerpos monoclonales, los frmacos
inmunosupresores carecen de una accin clono-especfica. Si bien
esta inespecificidad supone un gran inconveniente (supresin de
respuestas beneficiosas, como aquellas contra agentes infecciosos),
no
es
menos
cierto
que
estas
drogas
resultan
actualmente
imprescindibles para controlar diversas enfermedades autoinmunes,

oncolgicas y evitar el rechazo de los rganos trasplantados.
I. SEMINARIO:
Clase en que se rene el
profesor con los discpulos para
realizar trabajos de investigacin.
Organismo docente en que, mediante el trabajo en comn de

maestros y discpulos, se adiestran estos en la investigacin o en
la prctica de alguna disciplina. (RAE)
Es una tcnica de trabajo en grupo y expresin oral utilizada
para tratar a fondo un tema predeterminado.
II. INMUNOSUPRESOR.
Frmaco encargado de reducir o evitar la respuesta inmune, que
acta inhibiendo o bloqueando uno o varios pasos de la respuesta
inmune.
Medicamento utilizado en la prevencin del rechazo de rganos o
tejidos transplantados y en el tratamiento de ciertas enfermedades
que tiene como origen la disregulacin del sistema inmune
(enfermedades autoinmunitarias).
PROBLEMA: Suprimen de manera inespecfica todo el sistema
inmunitario, dejando a los pacientes expuestos a infecciones y
neoplasias.
CLASIFICACION (Goodman)
Glucocorticoides
Inhibidores de la calcineurina
Ciclosporina - tacrolimus
Antiproliferativos / antimetabicos
Sirolimus Azatioprina- Mofetilo de micofenolato
Agentes biolgicos (anticuerpos)
Globulina antitimocitica Anticuerpos monoclonales anti CD3
anti CD25
Clasificacin segn blanco de accin:
III. HISTORIA DE LOS INMUNOSUPRESORES

La inmunosupresin es una estrategia mdica cuyo objetivo es, por
tanto, evitar el rechazo y permitir que siga funcionando el rgano
trasplantado y que el receptor pueda vivir y lo haga con la mxima
calidad de vida posible. En la historia de la inmunosupresin se
puede establecer un antes y un despus, gracias al descubrimiento
de la ciclosporina A (Sandimmun Neoral, Sandoz Pharma), un
medicamento que actualmente es la piedra angular del tratamiento
inmunosupresor, que se utiliza en la clnica desde 1978 y est
comercializado en Espaa desde 1985.
Los orgenes de la inmunosupresin datan de 1958, cuando se usa
por primera vez la irradiacin corporal total en un trasplante de
rin humano procedente de cadver que funcion durante 32 das.
En 1961 se introduce la azatioprina, un antimetabolito y en 1963 la
prednisolona, un corticoide. Ambos frmacos se utilizaron
conjuntamente durante algunos aos en el trasplante renal, con los
que se consegua una tasa de supervivencia al ao del trasplante de
alrededor del 40%.
Pero, es en 1972 cuando el Prof. J.F. Borel del Departamento de
Microbiologa de Sandoz Pharma descubre las propiedades
inmunosupresoras de ciclosporina A, un metabolito del hongo
Tolypocladium. Inmediatamente se inician las investigaciones y en
1978 se empieza a utilizar en la clnica y se demuestra su elevada
eficacia en la prevencin del rechazo, as como en la mejora
espectacular de la supervivencia del injerto, que llegaba al 55% al
ao del trasplante, y de la supervivencia del paciente.
El impacto de la ciclosporina A en la clnica del trasplante es
impresionante. Ha sido utilizada en el trasplante renal de ms de

120.000 pacientes en todo el mundo, es la terapia de base de
actuales regmenes de inmunosupresin y se administra a todos
pacientes trasplantados. Adems, ha permitido el desarrollo
trasplantes de rganos que eran casi imposibles antes de
introduccin, tales como corazn, hgado, pncreas, pulmn, etc.
los
los
de
su
La principal caracterstica de ciclosporina A es su mecanismo de

accin, puesto que interfiere con unas sustancias, llamadas citocinas
y ms concretamente con la interleucina-2, que son las que activan a
los linfocitos T (un tipo de glbulo blanco) que a su vez son los
responsables de los mecanismos del rechazo. Es decir, que
finalmente, lo que hace la ciclosporina A es bloquear de forma
selectiva las clulas y los mecanismos que producen el rechazo del
rgano trasplantado, mientras que la azatioprina y los corticoides
bloquean de forma indiscriminada la actividad del sistema inmune.
Los efectos antiinflamatorios de los corticoides fueron descubiertos
por Hechs y cols. Hace ms de 50 aos, al notar que los sntomas
de la artritis reumatoide (AR) mejoraban durante el embarazo y,
cuando sta coexista con un cuadro de ictericia, ambas situaciones
eran caracterizadas por un incremento de los esteroides circulantes.
Desde ese entonces los glucocorticoides son ampliamente utilizados
en el tratamiento de variadas enfermedades inflamatorias e
inmunolgicas, constituyndose en el medicamento universalmente
indicado en los esquemas de primera lnea para el manejo del
rechazo agudo de rganos y en la enfermedad injerto contra
husped.
El micofenolato mofetil (MFM) se introdujo como agente
inmunosupresor en la dcada de los 90, luego de mltiples ensayos
destinados a descubrir un frmaco que pudiese lograr, por un lado,
disminuir el porcentaje de rechazo de rganos y, por otro lado, un
aceptable perfil de seguridad.
La FDA aprueba su uso en trasplante de corazn, rin, hgado y
pncreas, como tambin, en la prevencin y tratamiento de la
enfermedad injerto vs husped en pacientes trasplantados de mdula
sea. Sin embargo, existen numerosos estudios que avalan su uso en
nefritis lpica, en la terapia de mantencin de la granulomatosis de
Wegener, poliarteritis microscpica, poli/dermatomiositis, artropatas
inflamatorias y artritis psoritica.
La Ciclosporina A se obtiene a partir del hongo Hypocladium
inflatum gams y se introdujo como inmunosupresor a principio de la
dcada de los 80. Desde que Borel y cols. reportaran su actividad
inmunosupresora, en el ao 1976, ha sido ampliamente utilizada en
el tratamiento del rechazo a trasplantes y enfermedad injerto vs
husped. Posteriormente se introdujo como droga modificadora de

la evolucin de diferentes enfermedades reumatolgicas, como en la
AR, nefritis lpica membranosa, esclerodermia difusa, vasculitis
como la granulomatosis de Wegener y la enfermedad de Kawasaki
refractaria.
Este frmaco fue descubierto en el ao 1984 y se conoce tambin
con el nombre de FK506. Corresponde a un macrlido que se
obtiene de la fermentacin del hongo Streptomyces tsukubaensis.
La FDA aprueba su utilizacin en pacientes con trasplantes renales y
hepticos, as como en la fase de induccin de los de corazn,
pulmn y pncreas. Si bien no existen muchos reportes que avalen
su uso en enfermedades reumatolgicas, existen algunos estudios
en curso para el manejo de AR refractaria, LES, esclerodermia,
enfermedad de Behet y gota poliarticular severa.
El Metotrexato este conocido inmunosupresor fue inicialmente
utilizado slo como antineoplsico; recin en 1985 se demostr que
bajas dosis de MTX eran efectivas para el manejo de la AR,
determinando un cambio dramtico en la evolucin de esta
enfermedad. De hecho, MTX no es menos efectivo que las terapias
con anti-TNF en lograr la mejora del cuadro inflamatorio.(103)
Actualmente es el tratamiento de primera eleccin en AR, la artritis
crnica juvenil y psoritica; ltimamente es utilizado, adems, en
cirrosis biliar primaria, asma intrnseca, polimiositis y sndrome de
Reiter, adems de la profilaxisde la enfermedad injerto versus
husped.
Sin embargo, la investigacin no se ha detenido, ni mucho menos y
en
la
actualidad
existen
algunos
otros
medicamentos
inmunosupresores que se estn empezando a utilizar en la clnica
del trasplante, como el tacrolimus (Prograf, Fujisawa), que se usa
bsicamente en el tratamiento del rechazo del trasplante heptico
que no responde a la administracin de corticoides, o el mofetil
micofenolato (CellCept, Roche), que se utiliza en combinacin con
ciclosporina A y corticoides, es decir, sustituyendo a la azatioprina
para prevenir el rechazo agudo en el trasplante renal.
Otros medicamentos antirrechazo actualmente sometidos a
investigacin son el sirolimus, la mizoribina, el brequinar sdico y la
15-desoxipergualina.
Por otra parte, tambin se utilizan agentes biolgicos para tratar los
episodios severos de rechazo agudo resistente a los corticoides, como
son el anticuerpo monoclonal OKT3, la globulina antitimocito (ATG) y
la globulina antilinfocito (ALG). Y estn en investigacin otros
anticuerpos monoclonales especficos, como los anti-receptores IL-2,
de los que se estn investigando cuidadosamente el CHI-621 y el
anti-Tac.

IV. CICLO CELULAR
ORIGEN DE LAS CELULAS INMUNITARIAS
La capacidad de responder ante un estimulo inmunolgico reside
principalmente en las clulas linfoides. Durante el desarrollo
embrionario, las precursoras de las clulas sanguneas se originan
principalmente en el hgado del feto y en le saco vitelino; en la vida
posnatal, las clulas madre se encuentran en la medula sea las
clulas madre se diferencian en clulas de las lneas eritroides,
mieloide y linfoide. Estas ltimas evolucionan en dos poblaciones
principales de linfocitos: las clulas T y las clulas B. La relacin entre
clulas T y B es aproximadamente de3:1.

Las clulas precursoras de clulas T se diferencian en clulas
inmunocompetentes en el interior del timo. Las Clulas madre no
poseen receptores de antgeno ni molculas CD3, CD4 y CD8 en su
superficie, pero cuando pasan por el timo se diferencian en clulas T
que expresan estas glicoprotenas. La clulas madre, que inicialmente
no expresan ni CD4 ni CD8 (doble negativas), se diferencian primero
para expresar CD4 y CD8 (doble positivas) y luego proceden a
expresar o CD4 o CD8. Una clula doble positiva se diferenciar en
una clula CD4 positiva si entra en contacto con una clula que tiene
protena del MHC de clase II, pero se diferenciara en una clula CD8
positiva si entra en contacto con una clula que tiene protenas del
MHC de clase I. Las clulas doble positivas y doble negativas se
localizan en la corteza del timo, mientras que las clulas simples
positivas se localizan en la medula, desde donde migran al exterior
del timo.
En el timo tiene lugar dos procesos esenciales denominados educaron
tmica:
1.Las clulas CD4 y CD8 positivas que contienen receptores
antignicos contra protenas propias son destruidas (deleccin
clonal)
mediante proceso de muerte celular programada
denominado apoptosis. La eliminacin de estas clulas autorreactivas,
un proceso que se denomina seleccin negativa, da lugar a tolerancia
hacia nuestras propias protenas, es decir, autotolerancia, y evita las
reacciones autoinmunes.
2.- La clulas CD4 y CD8 positivas que contienen receptores
antignicos que no reaccionan con protenas del MHC propias tambin
son destruidas. Esto da lugar a una seleccin positiva de las clulas T
que reaccionan con protenas del MHC propias.
Estos dos procesos producen clulas T que son seleccionadas por su
capacidad para reaccionar con antgenos extraos mediante sus
receptores antignicos, y con protenas del MHC propias. Estas dos
caractersticas son necesarias para una respuesta eficaz de las clulas
T.
Hay que tener en cuenta que las protenas del MHC tiene dos
funciones esenciales en la respuesta inmune, una es la seleccin
positiva de las clulas T en el timo, que acabamos de mencionar, y la
otra, que se describe es la presentacin de antgenos a las clulas T,
el primer paso para activar estas clulas. Las protenas el MHC
tambin son los antgenos ms importantes durante el proceso de
rechazo e transplantes.

Durante su estancia en el timo, cada clula T doble positiva sintetiza
un receptor antignico distinto, altamente especifico, denominado
receptor de clulas T. La reorganizacin del os genes de la
variabilidad, diversidad y unin que codifican el receptor, tiene lugar e
la etapas iniciales de la diferenciacin de las clulas T, y esta
reorganizacin es la responsable de la increble capacidad de las
clulas T para reconocer millones de antgenos distintos.
Algunos linfocitos T quizs alrededor de 40% no se desarrollan en el
timo sino en el tejido linfoide asociado al intestino. Se piensa que
estos linfocitos intraepiteliales proporcionan proteccin contra
patgenos intestinales. Sus receptores antignicos y sus protenas de
superficie difieren de os linfocitos desarrollados en el timo.
V. INMUNIDAD
Calidad de no ser susceptible o no verse afectado por una
determinada enfermedad o proceso.
La funcin principal del sistema inmune es prevenir o contener las
infecciones causadas por microorganismo como las bacterias, virus,
hongos y parsitos.
Los mecanismos de defensa pueden ser de tipo inespecfico y
especfico. Los mecanismos inespecficos estn constituidos por las
barreras naturales, tales como la piel, mucosas y otros que estn
protegiendo constantemente al individo de contagios externos. Otros
elementos naturales de actuacin son el lisosoma de la saliva,
lgrimas y secreciones nasales que tienen capacidad de romper la
unin de azcares en las paredes bacterianas, lo que puede inducir su
lisis. Tambin entre estos mecanismos inespecficos se encuentra la
respuesta
inmune
inespecfica
que
estn
constituidos
fundamentalmente por los componentes de la respuesta inmune
especfica.
INMUNIDAD INNATA Y ADQUIRIDA

Nuestras defensas inmunes pueden dividirse en dos categoras
principales: innata (natural) y adquirida (adaptativa)
Tipo de
inmunidad
Especificidad
Innata
Inespecfica
Adquirida
Altamente
especifica
Efectiva
inmediatamente
despus de la
exposicin al
microorganismo
Mejora con
la
Exposicin
Tiene
Memori
a
Si, acta a los pocos

minutos
No
No
No, necesita varios

das para ser efectiva
-INMUNIDAD INNATA
Formada por las defensas que existen antes de la exposicin al
microorganismo (antgeno).
Incluye la primera lnea de defensa constituida por la piel y las
membranas mucosas, determinados tipos celulares como las clulas
NK, determinadas protenas
como la cascada del complemento
adems de mecanismos como la fagocitosis y la inflamacin. En este
caso todas estas clulas se movilizan a dicho foco, reconocen y toman
contacto con la sustancia extraa, que destruyen mediante el proceso
de fagocitosis y citotoxiciadad natural.

No mejora tras la exposicin al microorganismo.
Tiene dos funciones principales:
Destruir microorganismo invasores
Activar mecanismos de la inmunidad adquirida
Los neutro filos tan solo destruyen microorganismos, mientras que los
macrfagos y las clulas dendrticas, realizan ambas funciones, es
decir, destruyen microorganismo y presentan antgenos a las clulas T
auxiliares, activando as los mecanismos de la inmunidad adquirida.
Los componentes de la respuesta innata reconocen lo que es extrao
detectando determinados hidratos de carbono o lipidos en la
superficie de los micororganismoque son diferentes a las presentes en
las clulas humanas; este reconocimiento lo realizan por medio de los
receptores de reconocimiento del patrn.
Ejm: Endotoxina, lipopolisacrido (LPS) que se encuentra en la
superficie de la mayora de las bacterias Gramm negativas.
-INMUNIDAD ADQUIRIDA
Aparece tras la exposicin a un agente, mejora con sucesivas
exposiciones.
Mediada por linfocitos son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los
linfocitos T, a su vez, pueden ser linfocitos T colaboradores (Th),
linfocitos T citotxicos (Tc) y por algunos autores tambin se han
propuesto los linfocitos T supresores/reguladores (Ts). Adems de
macrfagos, clulas dendrticas etc.
La respuesta inmune especfica, se considera que puede ser de dos
tipos: humoral y celular. Aunque la separacin de ambos tipos de
respuesta es mas de tipo didctico que real, en general se considera
que cuando los elementos implicados son los linfocitos B, se trata de

una respuesta tipo humoral mientras que cuando participan
prioritariamente los linfocitos T tanto colaboradores (Th) como
citotxicos (Tc), se trata de una respuesta tipo celular.
RESPUESTA INMUNE
COMPONENTES CELULARES
LINFOCITOS T
La clula madre de la mdula sea por la accin de diversas citocinas
genera diferentes lneas celulares. Las citocinas que intervienen de
forma ms decisiva en este proceso inicial de maduracin son: factor
de la clula madre, interleucina (IL)-3, factor estimulador de colonias
de granulocitos-macrfagos, factor estimulador de colonias de
granulocitos y eritropoyetina .
Una de las lneas celulares generadas es la progenitora de clulas
linfoides, a partir de la cual se van a formar los linfocitos B y T. Los
linfocitos T posteriormente emigran al timo donde sufren su proceso
de maduracin. Los linfocitos T en el timo ( Fig 2 ) adquieren su
receptor y las molculas CD3 y CD4/CD8 y sufren un proceso de
seleccin antes de ser exportados a la periferia. Este proceso de
seleccin es el responsable de la supervivencia de clulas que
expresan un receptor que reconoce antgenos no propios asociados a
molculas propias del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) y
que no se permita que clulas autorreactivas o potencialmente no
eficaces maduren. Estas clulas se eliminan por un proceso activo de
muerte programada o apoptosis. Slo los linfocitos T que han
madurado pueden acceder a la circulacin perifrica para no retornar
al timo.
Los linfocitos CD4 reconocen antgenos presentados por molculas de
clase II del CMH y los CD8 antgenos presentados por molculas de
clase I.
Las funciones de los linfocitos T son las siguientes:
Activan a los linfocitos B y producen su expansin clonal para
derivar a clulas de memoria o clulas plasmticas productoras de
anticuerpos.
Reagrupan y activan a los monocitos-macrfagos.
Llevan a cabo respuestas antivirales.
Regulan la respuesta inmune.
Para llevar a cabo las misiones anteriores producen mediadores
qumicos llamados citocinas.

Los linfocitos T CD4 producen y segregan citocinas; primariamente
IL-2 y tras una prolongada estimulacin muestran dos patrones
diferentes: TH1 y TH2. Los linfocitos TH1 segregan: IL-2, IL-12 e
interferon -g y los TH2: IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. La generacin de
linfocitos TH1 o TH2 est regulada por el equilibrio entre estos dos
grupos de citocinas, entre las que la IL-2 e IL-12 tienen un papel
preponderante.
Los linfocitos TH1 son los responsables de la generacin de clulas T
citotxicas, de la hipersensibilidad retardada y del rechazo del
aloinjerto. Los linfocitos TH2 son los responsables de la activacin de
las clulas B aumentando la formacin de anticuerpos y la
diferenciacin de precursores de eosinfilos.
LINFOCITOS B
Se localizan en la circulacin, ganglios linfticos y bazo,
preferentemente. Se diferencian de los linfocitos T por protenas de
membrana. Las ms importantes son: inmunoglobulinas, CD19,
CD20, CD21, molculas de clases I y II del CMH y los marcadores de
activacin: CD40 y CD23. Las inmunoglobulinas de superficie en los
linfocitos B son el sinnimo del receptor de los linfocitos T.
Las funciones
linfocitos B son:
de
los
Producir
anticuerpos frente aun
antgeno
(en
la
mayora de los casos
con la ayuda de los
linfocitos T).
Presentar
antgenos
a
los
linfocitos
T
y
proporcionar
seales
para la activacin de
los linfocitos T.
La activacin de los linfocitos B se puede producir por dos vas: por
antgeno timo independiente en la que no se requiere la colaboracin
de los linfocitos T y por antgeno timo dependiente.
La va timo dependiente es la ms importante y genera anticuerpos
especficos. En esta va, los linfocitos B usan su inmunoglobulina
como receptor del antgeno, lo internalizan y lo degradan en su

endosoma en pequeos fragmentos que son los que posteriormente
se van a unir a las molculas de clase II del CMH para ser
transportados a la superficie y ser presentados a los linfocitos T.
Clula presentadora de antgenos
Esta clula aporta los requisitos necesarios para activar a los
linfocitos T: antgenos de clase II que participan en la seal 1 y
miembros de la familia B7 que lo hacen en la seal 2. Hay tres
poblaciones principales de clulas que renen estos requisitos:
clulas dendrticas, monocitos -macrfagos y linfocitos B.
Otras clulas componentes del sistema inmune son las llamadas
clulas asesinas naturales (natural killer) y las clulas endoteliales.
Estas aunque propiamente no forman parte de la estructura del
sistema inmune conviene citarlas dado el papel que desempean en
la respuesta inmune.
COMPONENTES MOLECULARES
Superfamilia de las inmunoglobulinas
Bajo este concepto se engloba un grupo de molculas que tienen una
estructura parecida a las inmunoglobulinas, lo cual hace pensar que
evolutivamente tuvieron un origen comn.
En este grupo se incluyen: antgenos HLA, receptor de los linfocitos T,
inmunoglobulinas, CD3, CD4/CD8, CD28, LFA-3 y un grupo de
molculas de adhesin.
Antgenos HLA
El CMH se sita en el brazo corto del cromosoma seis y est formado
por un grupo de genes (0.1% del genoma) de herencia mendeliana
que se extienden a lo largo de 4 millones de pares de bases.
Estos genes codifican protenas de membrana conocidas como
antgenos leucocitarios humanos (HLA).
Los antgenos HLA por su estructura, funcin y distribucin celular se
dividen en clases I y II. Los antgenos de clase I ( fig, 6) se expresan
en la mayora de las clulas, son codificados por tres loci principales
(A, B y C) y sirven de vehculos para presentar a los linfocitos T
pptidos intracelulares procesados. La figura 5 es un ejemplo de
como se transcribe, traduce y expresa un antgeno de clase I.
Los antgenos de clase II son codificados por tres loci (DR, DP y DQ)
y se localizan en las clula presentadora de antgenos y por
estimulacin con interferon-g se expresan en las clulas endoteliales,
epiteliales y linfocitos T. Presentan pptidos procedentes de antgenos
exgenos que penetran en la clula por endocitosis.

Sistema del complemento
El complemento es un sistema efector inmunolgico que participa
tanto en la respuesta inmune innata como en la adquirida. La
actividad del complemento es fundamentalmente antibacteriana. Est
formado por unos 20 componentes proteicos que se activan
secuencialmente.
Presentacin de antgenos a linfocitos T CD4
Las clulas presentadoras de antgenos profesionales (linfocito B,
clulas dendrticas y macrfagos) presentan al linfocito T CD4 ant
genos procedentes del exterior (va exgena).
El proceso se inicia cuando la clula internaliza el antgeno por
endocitosis hasta un compartimento llamado el endosoma tardo
(denominado as por su proximidad a la superficie de la clula).
All el antgeno se degrada en pequeos fragmentos, por la accin de
enzimas y por un Ph apropiado en el medio. Al mismo tiempo, la
clula presentadora de antgenos genera en el retculo endoplsmico
la molcula de clase II del CMH. A continuacin y tras sufrir
glicosilacin en el aparato de Golgi se traslada a travs del citoplasma
hasta el ltimo endosoma. Capta fragmentos del antgeno y a
continuacin se expresan en la membrana de la clula.
Presentacin de antgeno al linfocito T CD8
La clula presentadora de antgenos (virtualmente todas las clulas
del organismo que expresan molculas HLA de clase I) presenta al
linfocito T antgenos procedentes de protenas sintetizadas por la
propia clula , que son transportadas a la superficie de la clula por
molculas de clase I. El complejo formado por la molcula de clase I
y el antgeno es transportado por el aparato de Golgi hasta la
membrana de la clula para presentar el antgeno a los linfocitos T
CD8. Hay que insistir que por este proceso se presentan pptidos
procedentes de molculas sintetizadas dentro de la propia clula
(tpicamente antgenos virales codificados por el genoma viral
incorporado al genoma de la clula).
Complejo receptor de linfocitos T-CD3
El receptor de los linfocitos T es un dmero formado por dos cadenas
llamadas a y b o g y d unidas por puentes disulfuro. Los linfocitos
expresan slo una de estas dos formas. El receptor g-d aparece antes
que el a-b y por ello, tambin, se les ha llamado receptor-1 y
receptor-2, respectivamente. El receptor a-b se expresa en el 95% de
los linfocitos T perifricos. Tiene como misin captar los antgenos

presentados y por medio de las molculas CD3 transmitir al interior
de la clula seales de activacin.
Molculas accesorias CD4/CD8
Son co-receptores expresados en la superficie de los linfocitos T que
aumentan la interaccin entre su receptor y el CMH de la clula
presentadora de antgenos.
Molculas de adhesin
Son protenas heterogneas de la membrana celular que median la
uninentre clulas y entre stas y la matriz extracelular. Intervienen
en la diferenciacin celular y su organizacin en tejidos, en la
intercomunicacin y activacin de clulas del sistema inmune, en la
recirculacin y emigracin de los leucocitos y en el crecimiento y
difusin de clulas tumorales. Segn su composicin y funcin se
dividen en tres grupos: integrinas, selectinas y el grupo que forma
parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
Componentes moleculares de la coestimulacin
La coestimulacin depende de protenas no polimrficas cuya funcin
es iniciar, mantener y regular la activacin de los linfocitos T. Est
formada por varios ligandos y sus receptores. Los ms conocidos son
los que componen la va B7- CD28/CTLA-4, formada por dos ligandos
en la clula presentadora de antgenos: B7-1 y B7-2 y dos receptores
en el linfocito T: CD28 y CTLA-4.
ALORECONOCIMIENTO
No siempre que el linfocito T capta un antgeno extrao en su
receptor se activa, sino que hay varias posibilidades de respuesta:
apoptosis, anergia y activacin parcial o total con expansin clonal.
La activacin total requiere los pasos siguientes:
Ambiente local favorable (dao tisular local).
Seal 1: Presentacin del antgeno al receptor del
linfocito T por la clula presentadora de antgenos.
Seal 2: Coestimulacin por la clula presentadora de
antgenos.
Seal 3: Secrecin de citocinas por clulas T activadas.
Sntesis de novo de nucletidos.
El proceso de aloreconocimiento sigue los pasos siguientes:
La clula presentadora de antgenos procesa protenas polimrficas

procedentes de un individuo de la misma especie hasta formar
pptidos de pequeo nmero de aminocidos, que son expresados
junto con antgenos de clase II del CMH.
Unin de la clula presentadora de antgenos al linfocito T.
Seal 1. El CMH+pptido se une al receptor de los linfocitos T.
Seal 2 (Coestimulacin). Se lleva a cabo entre las molculas de la
membrana del linfocito T (CD28/CTLA-4) y sus ligandos en la clula
presentadora de ant genos (B7,1 y B7,2).
Seales de transduccin y activacin del linfocito T.
SEALES DE ACTIVACIN INTRACELULAR
El linfocito T, como cualquier clula eucariota, tiene la capacidad de
recibir estmulos, procesarlos y enviarlos al ncleo a travs de
cambios bioqumicos llamados seales de activacin intracelular.
Estas seales modifican lpidos celulares que inician una va que
finaliza con la activacin y translocacin al ncleo de factores de
transcripcin que regulan la activacin y expresin de genes. Las
protenas celulares se activan por fosforilacin y defosforilacin
realizadas por kinasas y fosfatasas, respectivamente.
Para iniciar la seal de transduccin las kinasas transfieren fsforo del
ATP a los aminocidos tirosina y serina-treonina. La fosforilacin
cumple dos funciones. Por un lado, cambia la configuracin de las
protenas
y
activa
funciones
enzimticas
(generalmente
proporcionando ms actividad kinasa) que permiten que la seal se
transmita como una onda de activacin de protenas. Por otro lado, la
fosforilacin, especialmente de tirosina, crea lugares de unin en las
protenas afectadas. Ello permite el reclutamiento de otras protenas
diana con las que nuevos elementos activados de la seal
interactan, de tal forma que la transmisin de la seal no es slo
una progresin lineal de la activacin, sino que permite la
participacin de otros mensajeros intracelulares cuando son
necesarios.
En el caso concreto que nos ocupa se inician una serie de cambios en
el entorno intracelular, cuya misin es permitir la translocacin de
determinados factores de transcripcin al ncleo para activar genes
de citocinas y que se inicie la activacin y proliferacin celular. Este
proceso se lleva acabo por los pasos siguientes:
Seal 1:
La unin del antgeno al receptor del linfocito T puede iniciar un
proceso muy complejo que tiene como finalidad activar al linfocito T.
Se inicia con la defosforilacin de las tirosinkinasas lck (asociada a
CD4) y Fyn (asociada a CD3). La activacin de estas kinasas se
produce por la molcula de membrana CD45 que est asociada

fsicamente con el complejo asociada fsicamente con el complejo
receptor-CD3 y tiene actividad fosfatasa en su dominio citoplsmico,
lo que le permite defosforilar a lck y Fyn.
Seal 2:
Las bases bioqumicas que median la seal dos no son bien
conocidas, pero se cree que actan a travs de una tirosin kinasa que
estimula sistemas que favorecen la activacin del complejo receptor
del linfocito TCD3.
Seal 3:
Una vez que la citocina contacta con su receptor se activan varias
seales de transduccin . En esta va quedan muchas incgnitas por
solucionar, pero su final es la activacin de complejos enzimticos del
ncleo (actinas E/CDK2 y D/CDK4) que son esenciales para la
progresin del ciclo de la clula de la fase G1 a S en la sntesis de
DNA.
CITOCINAS
Son glicoprotenas de pequeo peso molecular (<80 kDa) que sirven
de medio de comunicacin entre las clulas. Tienen un papel
fundamental en la organizacin y programacin de la respuesta
inmune. La accin ms importante la llevan a cabo en la activacin de
los linfocitos T y B.
Sus caractersticas ms importantes son:
Vida media corta.

El gen que la procesa tiene alrededor de 4-5 kb de longitud y
aproximadamente 4 exones.
No se almacenan (excepto IL- 16), sino que son sintetizadas de
novo y segregadas por respuesta a estmulos concretos.
Los linfocitos siempre segregan citocinas en respuesta a un
antgeno especfico.
Actan de forma autocrina estimulando a la misma clula que la
produce o de forma paracrina estimulando a otras clulas de la
vecindad. Rara vez tienen un efecto sistmico (endocrino).
Su produccin se controla modulando la transcripcin de sus
genes.
Pueden actuar sinrgicamente con otras citocinas o como
antagonistas.
En tejidos no lesionados se producen a bajos niveles. Favorecen
el crecimiento y maduracin de las clulas y su efecto ms
caracterstico lo llevan a cabo en la inflamacin y en la
respuesta del husped a la lesin o a la infeccin.
VI. FARMACODINAMIA: Mecanismo

Diferentes Inmunosupresores
De
Accin
De
Los
1.- Inhibidores de factores de transcripcin y protenas

asociadas:
De este grupo, el frmaco mundialmente ms utilizado es el
corticoide.
GLUCORTICOIDES
No hay conocimientos muy exactos respecto de los mecanismos
esecificos de su accin.
Causan lisis (en algunas especies) e inducen la redistribucin de los
linfocitos, con lo cual disminuye de manera rapida y transitoria el
numero de ellos en la sangre perifrica.
Los corticoides difunden fcilmente a travs de la membrana
plasmtica, unindose a receptores especficos ubicados en el
citoplasma celular. Una vez ocurrida la unin entre el corticoide y su
receptor, cambios en la estructura de este ltimo determinan la
disociacin de las chaperonas, con la consiguiente exposicin de las
seales de localizacin nuclear, lo que desencadena un rpido
transporte del complejo al ncleo, lugar donde se une a secuencias
especficas del DNA, conocidas como elementos de respuesta a
glucocorticoides. Especficamente, dos molculas de receptores de
corticoides unidas como homodmeros son las que se unen a las GRE
y esto determina un aumento en la transcripcin de genes (transactivacin).

Muchos de los genes que son activados por los corticoides poseen
efectos anti-inflamatorios, incluyndose en este grupo la anexina1 (lipocortina-1), el inhibidor de la leucoproteasa secretoria (SLPI),
IL-10 y el inhibidor de NFkB (IkB-a).
Tambin inducen la sntesis de dos protenas que afectan la
traduccin de seales, como son la GILZ (glucocorticoid induced
leucine zipper protein), la que inhibe el factor NF-kB y AP-1, y MKP-1
(mitogen activated kinase phosphatase-1), que inhibe a la p28
MAPkinasa.
Sin embargo, los mayores efectos relacionados con el control de la
inflamacin seran secundarios a la inhibicin de la sntesis de
mltiples protenas inflamatorias, a travs de la supresin de
determinados genes, como los relacionados con la sntesis de
quimioquinas, citoquinas, molculas de adhesin celular, entre otras.
Este proceso se conoce con el nombre de transrepresin.

EFECTOS CELULARES:
Los corticoides ejercen no slo efectos anti-inflamatorios, sino
tambin inmunomoduladores. stos incluyen la estabilizacin de la
membrana lisosomal, la supresin de la sntesis de prostaglandinas,
reduccin de la liberacin de bradicinina e histamina y la
permeabilidad capilar. Adems, reduce el nmero de clulas
inflamatorias en los distintos tejidos, incluyendo eosinfilos, linfocitos
T, mastocitos y clulas dendrticas. Lo anterior sera secundario a la
supresin de la produccin de factores quimiotcticos y MAC y a la
inhibicin de la sobrevida de estos tipos celulares.
APLICACIONES TERAPEUTICAS
Suelen combinarse con otros inmunosupresores a fin de prevenir y
tratar el rechazo de transplantes.
Se usa succinato sdico de
metilprednisolona intravenoso para revertir el rechazo agudo a
transplante. Se utilizan de manera sistemtica para la teraputica de
trastornos autoinmunitarios como artritis reumatoidea y otras artritis
lupus eritematoso diseminado, dermatomiositis generalizada,
psoriasis y varios padecimientos de la piel, asma y otros trastornos
alrgicos, enfermedades inflamatorias del intestino, oftlmicas,
trastornos hematolgicos autoinmunitarios y exacerbaciones agudas
de esclerosis mltiple.
2) Inhibidores de la sntesis de nucletidos: En este grupo se
incluyen los inhibidores de la sntesis de purinas y pirimidinas.
Inhibidores de la sntesis de purinas: Los mayores
representantes de stos son la Azatioprina y el Micofenolato mofetil.
AZATIOPRINA
Constituye un antimetabolito purnico. Es un derivado imidazlico de
la 6- mercaptopurina.
Despus de exponerse a los nuclefilos como el glutatin, se desdobla
hasta la forma de 6- mercaptopurina, la cual a su vez se convierte en
mas metabolitos que inhiben la sntesis de novo de la purina. La 6tio-IMP un nucletido fraudulento es transformado a 6-tio-GMP y por
ltimo en 6-tio-GTP, que se incorpora en el DNA. Se evita la
proliferacin celular y con ello se inhiben muy diversas funciones de
linfocitos.
El mecanismo ms aceptado es la interrupcin de la sntesis de cidos
nucleicos (DNA, RNA) y ciertas coenzimas, ya que AZA es considerada
un antagonista de las purinas endgenas, siendo clsicamente

descrito como una droga que interfiere de manera especfica en el
ciclo celular.
MICOFENOLATO MOFETIL
Profrmaco hidrolizado rpidamente hasta la forma de frmaco
activo, que es el cido micofenlico que es un inhibidor selectivo, no
competitivo ni reversible de la deshidrogenasa de monofosfato de
inosina , enzima importante en la va de novo de la sntesis de
nucletidos de guanina. Los linfocitos B y T dependen de modo
importante de dicha va para su proliferacin, en tanto que otros tipos
celulares pueden utilizar las vas de reutilizacin. De modo que inhibe
de manera selectiva la proliferacin y las funciones de los linfocitos,
incluidas la formacin de anticuerpos, la adherencia celular y la
migracin.
Efectos celulares
Disminucin de la sntesis de citoquinas: Chang y cols
demostraron que a las 48 hrs post-estimulacin MFM es capaz de
inhibir la produccin de IL-2, 3, 4, 5, 6, 10, INF-g y TNF-a.
Deplecin de monocitos y macrfagos: Si bien el principal efecto
de MFM es a nivel de linfocitos, tambin se evidencia una significativa
deplecin de los niveles de GTP en monocitos, lo que acelera la
diferenciacin de los pro-monocitos y aumenta la expresin del IL-1.
Alteracin en la formacin de anticuerpos: In vivo se ha
demostrado que este frmaco inhibe eficazmente la respuesta
humoral primaria, sin afectar la secundaria.
Induccin de apoptosis en LT activados: Como se mencion, el
principal modo de accin del MFM en los linfocitos es citoesttico,
pero tambin es capaz de inducir apoptosis de LT policlonales
activados. Se cree que la induccin de apoptosis es selectiva para
linfocitos y la lnea monocito-macrofgica, ya que el nmero de
clulas apoptticas en el epitelio tubular renal es menor que la
producida por AZA, corticoides y ciclosporina.
Inhibicin de la glicosilacin y expresin de MAC: La deplecin
de GTP mediada por MFM inhibe la transferencia de fucosa y manosa
a las glicoprotenas, algunas de las cuales son MAC,(33) lo que
determina una disminucin de la expresin MAC, disminuyendo el
reclutamiento de linfocitos y monocitos en los sitios de inflamacin
crnica.

Efectos sobre la xido ntrico sintetasa inducible (iNOS): La
produccin de esta enzima es regulada a nivel transcripcional y su
actividad es controlada por la concentracin de un cofactor
(tetrahidrobiopterina), el cual deriva desde GTP. El xido ntrico
producido por la iNOS es una molcula altamente reactiva, con
grandes efectos citotxicos, contribuyendo al dao tisular. Azuma y
cols. lograron demostrar que el MFM es capaz de disminuir la
actividad de esta enzima, disminuyendo de este modo el compromiso
tisular.
Actividad antimicrobiana: MFM no slo es capaz de inhibir la
IMPDH de eucariontes, sino tambin de procariontes; de ah su
capacidad de inhibir dbilmente la replicacin bacteriana, teniendo
una mayor actividad contra hongos y protozoos.
Inhibidores de la sntesis de pirimidinas: El frmaco de este
grupo ms utilizado es la Leflunamida.
LEFLUNOMIDA:
Histricamente, los agentes indicados tanto en trasplantados y
enfermos reumatolgicos han sido utilizados y aprobados primero
para uso en pacientes trasplantados y recin, aos ms tarde, para
enfermedades autoinmunes, siendo una excepcin la Leflunomida. Es
comnmente indicada en AR, estando aprobada desde el ao 1998
por la FDA. ltimamente tambin se ha demostrado efectividad en
LES, nefritis tbulointersticial, trasplante renal y heptico.
Mecanismo de accin: Leflunomida, un derivado isoxazol, es un
inhibidor competitivo de la deshidrogenasa dihidro-orotate
(DHODH), enzima limitante en la sntesis de pirimidinas, por lo que es
capaz de bloquear la transicin de la fase G1 a la S, con el
consecuente efecto antiproliferativo. De manera similar a lo que
ocurre en la sntesis de purina, los LT en reposo son capaces de
derivar la sntesis de pirimidinas a la va de salvataje; sin embargo,
los LT activados dependen totalmente de la sntesis de novo de stas.
Efectos celulares:
Se describe que altas concentraciones de Leflunomida tienen la
capacidad de modular la transcripcin del factor NFkB, inhibir
distintas tirosinkinasas (Jak1 y Jak3), disminuir la expresin de
receptores de factores de crecimiento, de IL-2 y 6, metaloproteinasas
y prostaglandina E2.Tambin se ha observado un aumento en la
sntesis de TGF-b.

3) Inhibidores de componentes moleculares de la activacin
intracelular: Este grupo de frmacos est compuesto por los
Inhibidores de la Calcineurina.
Inhibidores de la Calcineurina
CICLOSPORINA A
Suprime parte de la inmunidad tipo humoral, pero es ms eficaz
contra los mecanismos inmunitarios que dependen de linfocitos T,
como los que intervienen para desencadenar el rechazo de un rgano
en transplante y en algunas formas de autoinmunidad. Inhibe de
preferencia la transaccin de seales activada por anfgeno, en los
linfocitos T, con lo cual se reduce la expresin de innumerables
linfocinas, incluida la interleucina 2 y tambin la expresin de
protenas antiapoptticas. La ciclosporina forma un complejo de
ciclofilina, protena de receptor citoplasmtico que aparece en las
clulas a las que se dirige la accin del frmaco. Dicho complejo se
liga a la calcineurina, e inhibe la desfosforilacin estimulada por calcio
del componente citoslico del factor nuclear de los linfocitos T
activados.
Una vez desfosforilado es translocado al ncleo , sitio en el cual forma
complejos con compuestos nucleares necesario para la activacin
completa del linfocito T incluida la transactivacin de los genes de la
Il 2 y otras linfocinas. La actividad de la fosfatasa de la calcineurina
es inhibida despus de la interaccin fsica con el complejo de
ciclosporina con ciclofilina.
TACROLIMUS
Es
un
antibitico
Tsukubaensis.
macrlido
producido
por
Streptomyces
Anula la activacin de linfocitos T al inhibir la calcineurina. Se liga a la

protena intracelular, la protena 12 de unin FK506, que es una
inmunofilina estructuralmente similar a la ciclofilina. Se forma en tal
situacin un complejo de tacrolimus FKBP-12, calcio, calmodulina y
calcineurina, que inhibe la actividad de la fosfatasa de calcineurina. Si
bien difieren en los receptores intracelulares, la ciclosporina y
tacrolimus al parecer comparten una misma va de inmunosupresin.
Inhibidores de la protena TOR
SIROLIMUS

La Rapamicina (sirolimus) es un macrlido lipoflico obtenido del
hongo Streptomices higroscopicus,
Sirolimus se une tambin a FKBP12, pero, a diferencia de Tacrolimus,
no inhibe la actividad de la Calcineurina. De hecho, el complejo
Sirolimus- FKBP12 es un inhibidor altamente especfico de la protena
TOR,(88) una fosfatidilinositol-3-kinasa necesaria para la activacin y
subsecuente sntesis de p70s6k, una enzima que es crtica en la
activacin de la protena ribosomal S6. La inhibicin de TOR previene
la actividad de la kinasa p34cdc2, la que forma un complejo con la
ciclina E, previniendo la eliminacin de p27klp, un factor regulador
negativo de las kinasas ciclina-dependientes (cdks), y de la protena
unidora del factor de iniciacin eucarionte (eIF-4F), la cual es
necesaria para la traslacin proteica.
Como resultado de estas
actividades, Sirolimus inhibe la progresin de los LT desde la fase G1
a la fase S del ciclo celular.
4) Interferencia de los cidos nucleicos:
A este grupo pertenecen la Ciclofosfamida y los Antimalricos,
frmacos que interfieren los cidos nucleicos ya formados.
CICLOFOSFAMIDA
Es el agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada ms
utilizado en la actualidad. Ha demostrado ser eficaz en el tratamiento
de mltiples neoplasias, destacando la leucemia linfoblstica y no
linfoblstica aguda, la granuloctica crnica, linfoma Hodgkin y noHodgkin, mieloma mltiple, tumores de clulas germinales, cncer de
mama, pulmn y cuello uterino, timoma, micosis fungoide y
enfermedades autoinmunes severas, como el LES (nefritis),
granulomatosis de Wegener, otras vasculitis, polimiositis y esclerosis
mltiple.
Mecanismo de accin
In vitro este frmaco no posee actividad contra clulas cancerosas, lo
que s sucede al metabolizarse a nivel heptico por la citocromo P450,
generando 4-hidroxiciclofosfamida, el cual tiende a interconvertirse
espontneamente con la Aldofosfamida; ambos metabolitos difunden
pasivamente fuera del hepatocito, ingresando a otros tipos celulares.
La Aldofosfamida sufre posteriormente varias reacciones de
eliminacin, una
de ellas origina mostaza fosforamida (PM) y
acrolena (metabolito asociado con la toxicidad vesical). La PM es el
metabolito implicado en el crosslinking con el DNA, condicionando la
muerte celular. Su accin citotxica se debe principalmente al
entrecruzamiento de las cadenas de DNA y RNA (generacin de

enlaces intra/intercatenarios), as como a la inhibicin de la sntesis
de protenas.
Otra ruta de detoxificacin es la oxidacin de la Aldofosfamida, con
generacin de Carboxifosfamida inactiva. Mltiples metabolitos de la
Ciclofosfamida pueden reaccionar con glutatin, resultando en la
formacin de varios conjugados en diferentes puntos de la va
metablica.
Una marcada leucopenia ocurre generalmente entre el sptimo y el
duodcimo da posterior a su administracin, con recuperacin entre
los das 17 y 21.
Dosis altas o una terapia prolongada se asocia con cardiotoxicidad
(miopericarditis aguda), cistitis hemorrgica y no hemorrgica,
hiperuricemia, nefropata por cido rico, nefrotoxicidad, neumona o
fibrosis pulmonar intersticial. La acrolena es un metabolito que
genera toxicidad vesical y cistitis hemorrgica. Deben indicarse al
menos dos litros de agua/da para eliminar el metabolito y prevenir el
dao. Cuando se indica en pulsos, puede adicionarse a la hidratacin
parenteral MESNA (Mercaptoetil sulfonato sdico), disminuyendo an
ms la probabilidad de toxicidad vesical.
ANTIMALRICOS
Estos frmacos, como su nombre lo indica, se desarrollaron
inicialmente para el tratamiento del paludismo, incorporndose
posteriormente en la terapia de patologas autoinmunes. Existen
actualmente slo tres en uso: Quinacrina, Cloroquina (CQ) e
Hidroxicloroquina (HCQ), siendo esta ltima la ms ampliamente
utilizada en nuestro pas.
Mecanismo de accin: La CQ e HCQ son bases dbiles que
atraviesan fcilmente la membrana celular. Una vez adentro, estos
frmacos son protonados y atrapados dentro de las vesculas cidas.
Recordemos que estas vesculas se presentan en mayor nmero en
las clulas fagocticas y macrfagos, lo que determina principalmente
alteraciones funcionales en estos tipos celulares, con disminucin
de la quimiotaxis y fagocitosis. El incremento del pH lisosomal,
secundario a la retencin de los antimalricos, altera la presentacin
de autoantgenos en las molculas MHC-II, ya que disminuye
selectivamente la carga de estos pptidos. Sin la interaccin entre las
CPA y los LT, existe una disminucin de la transcripcin de genes que
codifican para distintas citoquinas, como la IL-1, IL-6 y TNF-a,
adems de los reactantes de fase aguda,(98) disminuyendo la
inflamacin. In vitro, la CQ puede inhibir la actividad de los NK y la
produccin de IL-2 por LT, disminuyendo adems los niveles de

complejos inmunes circulantes.(99) Se ha demostrado que inhibe la
fosfolipasa A2 y C, la sntesis de leucotrienos, prostaglandinas y
bradiquininas.
Directamente a nivel celular, los antimalricos tienen efectos sobre el
DNA, ya que se intercalan entre pares de bases adyacentes,
estabilizndolo,
inhibiendo
su
denaturacin
por
calor,
la
despolimerizacin enzimtica, la transcripcin de RNA y la
traslocacin. Adems de los efectos antiinflamatorios, estas drogas
poseen efectos anestsicos, secundario a su reconocido papel de
estabilizadores de membranas (tanto de la membrana plasmtica
como la de los distintos organelos). Lo anterior se logra compitiendo
con los sitios de unin del calcio y determina la reduccin de la
duracin y amplitud de los potenciales de accin de membrana, lo
que provoca analgesia.
Otros efectos asociados son: efecto hipoglicemiante (secundario a la
degradacin de la insulina), antihiperlipidmico (aumento de los
receptores para LDL) y antiagregante plaquetario.
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Cada clula plasmtica produce y segrega un solo anticuerpo. Un clon
de clulas plasmticas produce anticuerpos con un mismo tipo de
cadena pesada y ligera y con igual conformacin de la regin de
unin del antgeno (anticuerpos monoclonales). Slo hay dos
situaciones en las que se producen anticuerpos monoclonales: en el
tumor de clulas plasmticas (mieloma) y a travs de un hibridoma (f
Para obtener un hibridoma se inyecta un antgeno determinado a un
animal de experimentacin apropiado y a las 2-3 semanas se le
extraen linfocitos B que se fusionan con linfocitos B de una lnea
celular mielomatosa en un medio de cultivo celular con polietilenglicol
o dimetilsulfxido. Las clulas obtenidas (hibridoma) pueden crecer y
formar anticuerpos en el medio de cultivo durante aos. Siguiendo la
metodologa del hibridoma se pueden obtener anticuerpos para
cualquier antgeno. Pero los anticuerpos obtenidos por esta tcnica
son de origen murino y se caracterizan por una vida media corta en la
circulacin y porque son protenas extraas contra las que se forman
anticuerpos que bloquean su efecto, acortan su vida media y
provocan reacciones de hipersensibilidad.
Hoy es posible combinar atributos de anticuerpos murinos y humanos

(anticuerpos monoclonales murinos quimricos humanizados) que
renan los requisitos necesarios para evitar o disminuir los efectos
indeseables. Para reducir este problema se han obtenido anticuerpos
con la estructura completa de una inmunoglobulina humana a la que
se le ha injertado la parte ms pequea del anticuerpo del ratn
necesaria para reconocer la molcula diana (los llamados CDR o
regiones determinantes de complementariedad del dominio de la
regin variable de la inmunoglobulina). Estos anticuerpos se les
conoce como humanizados y de ellos slo el 10% es de origen
murino.
Para resumir podemos decir que el trmino quimrico se usa para
definir anticuerpos formados por la regin variable murina y
constante humana y el trmino humanizado para definir anticuerpos
formados por toda la estructura de la inmunoglobulina humana a la
que se injertan los CDR.
Anticuerpos monoclonales anti-CD3 (OKT3)
De origen murino dirigidos contra las molculas CD3. Este anticuerpo
es una inmunoglobulina IgG que se une a una de las sub-unidades
CD3 produciendo su desactivacin y la posterior endocitosis del
receptor de los linfocitos T. Esto convierte al linfocito T en una clula

inactiva que posteriormente
retculoendotelial.
es
opsonizada
por
el
sistema
Anticuerpos monoclonales anti-IL-2R

Se dirigen contra la cadena a de IL-2R (receptor de IL-2) y actan
frente al linfocito T activado. Esto supone una capacidad
inmunosupresora ms selectiva que otros anticuerpos policlonales o
monoclonales. En la prctica clnica se ha confirmado una frecuencia
menor de infecciones oportunistas, de procesos linfoproliferativos y
de linfomas en los pacientes tratados con anticuerpos anti-IL-2R que
en aquellos tratados con anticuerpos policlonales y OKT3.
Anticuerpos monoclonales anti- molculas de adhesin
Las molculas de adhesin facilitan la interaccin entre el linfocito T y
la clula presentadora de antgenos. Adems, el linfocito T activado
segrega citocinas que favorecen la expresin de molculas de
adhesin en las clulas endoteliales del injerto. Ello facilita el contacto
entre estas clulas y el linfocito T y la penetracin de esta clula por
el espacio intercelular hacia la pared de los vasos e intersticio. El
bloqueo de las molculas de adhesin por anticuerpos evita o
disminuye esta secuencia de eventos y la experiencia acumulada
seala que es posible alcanzar una tolerancia prolongada del injerto
sin efectos indeseables.
ANTICUERPOS POLICLONALES
Los anticuerpos se fabrican y segregan por las clulas plasmticas. La
parte del antgeno con la que interacta el anticuerpo se llama
epitopo. La mayora de los anticuerpos se originan como respuesta
del organismo a antgenos de complejos macromoleculares con
mltiples epitopos. Cada epitopo genera un clon celular de respuesta
y mltiples clones celulares anticuerpos policlonales.
El mtodo de obtencin es ms simple que en el caso de los
monoclonales. Para ello se administra un antgeno determinado a un
animal mamfero de gran tamao (caballo, cabra, etc.), con el
objetivo de obtener una cantidad de suero considerable, y dos o tres
semanas despus se le practica una sangra para extraer los
anticuerpos. En el caso que nos ocupa, para evitar el rechazo inmune
celular en el trasplante de rganos, el antgeno o antgenos son
clulas linfoides humanas (timocitos, linfoblastos o clulas T
perifricas) y del suero se obtienen fracciones purificadas de globulina
g. Si el inmungeno usado son linfoblastos obtenemos globulina
antilinfoctica y si son timocitos globulina antitimoctica. Las

caractersticas ms importantes de estos anticuerpos policlonales
son:
1. Son difciles de obtener. Por ejemplo es difcil conseguir tejido
tmico suficiente para inmunizar.
2. Son una mezcla de anticuerpos heterogneos, sobre todo por la
variabilidad del inmungeno,de los que slo una minora son
especficos del linfocito T. Su contenido en protenas contaminantes
puede ser mayor del 90%.
3. Reactividad contra elementos de la sangre
trombopenia (30%), leucopenia (14%) y anemia.
que
produce
4. Reacciones anafilcticas y enfermedad del suero por su alto

contenido en protenas heterlogas.
5. Mayor incidencia
linfoproliferativos.
de
infecciones
virales
de
procesos
Su mecanismo de accin lo realizan por: Lisis de linfocitos

mediada por el complemento.
VII. FARMACOCINETICA:
Inmunosupresores
Metabolismo
De
Los
Diferentes
GLUCOCORTICOIDES
Son eficaces cuando se administran por va oral. Algunos esteres
hidrosolubles de la hidrocortisona y sus congneres sintticos se
administran por va intravenosa para alcanzar con rapidez cifras altas
de medicamento en lquidos corporales. Se obtienen efectos mas
prolongados mediante va intramuscular.
Bajo condiciones normales 90 % o mas del cortisol en plasma se une
de manera reversible a protena. Dos protenas plasmticas explican
la mayor parte de la capacidad de unin: transcortina y la albmina.
La protena de unin a corticoesteroide es una globulina alfa
secretada por el hgado.
El metabolismo de las hormonas esteroideas comprende adiciones
secuenciales de tomos de oxigeno o hidrogeno, seguidas por
conjugacin para formar derivados hidrosolubles.
AZATIOPRINA

Se absorbe de manera satisfactoria hasta alcanzar valores mximos
en sangre luego de 1 a 2 h de administrada. La semivida de este
frmaco es de unos 10 minutos, y la de su metabolito 6mercaptopurina, una hora aproximadamente. Otros metabolitos
tienen incluso 5 h. Se eliminan con rapidez de la sangre por oxidacin
o metilacin en hgado, eritrocitos o ambos sitios. La captacin y la
eliminacin por riones tienen poca trascendencia en la eficacia
biolgica o sus efectos txicos, pero en causa de insuficiencia renal
habr que disminuir la dosis.
Tiene metabolismo rpido y completo despus de ingerido o
administrado por va intravenosa. Se metaboliza hasta la forma de
glucornido fenlico inactivo. El frmaco original sale y de elimina de
la sangre en cuestin de minutos. La semivida es de unas 16 horas.
Por la orina se excretan cantidad insignificantes (1%) acido
micofenlico. Gran parte del producto (87%) se excretan la orina en
forma de Glucornido fenlico inactico. En personas con insuficiencia
renal aumenta ambas concentraciones plasmticas.
CICLOSPORINA
Puede administrarse por via intravenosa u oral. Su biodisponibilidad
es de 20-50% despus de ingerirla. Una vez ingerida transcurren 1.5
a 2 h para que alcance sus concentraciones mximas en sangre. La
administracin con alimentos retrasa y disminuye la absorcin. Solo
0.1% se excreta sin cambios por la orina. El medicamento es
metabolizado de manera extensa en el hgado por citocromo P450 y
en grado menor por tubo digestivo y riones. Todos los metabolitos
poseen escasa actividad biolgica y poseen efectos txicos en
comparacin con el frmaco original. La ciclosporina y sus
metabolitos se excretan de modo principal por la bilis y de ah a las
heces y solo se elimina en promedio 6% por la orina. Tambin se
excreta en la leche materna. En presencia de disfuncin heptica se
necesita ajustar la dosis, casi nunca se requiere los ajustes en caso
de individuos con dilisis o con insuficiencia renal.
TACROLIMUS
La absorcin intestinal es completa y variable. Los alimentos
disminuyen la rapidez y magnitud de absorcin. Su unin a protenas
plasmticas va de 75 a 99 % y lo hace sobre todo con la albmina y
la glucoprotena acida alfa1. Su semivida es de unas 12 horas. La
mayor excrecin del frmaco original y sus metabolitos ocurre por las
heces y menos de 1% se excreta sin modificaciones por la orina.
VII. INTERACCION DE LOS INMUNOSUPRESORES

CICLOSPORINA
MOFETILO DE MICOFENOLATO
No sufre efectos adversos producto de la combinacin con
ciclosporina, trimetoprim.sulfametoxasol o anticonceptivos orales. El
tacromilus retrasa la eliminacin del mofetilo, ello puede aumentar la
toxicidad gastrointestinal. La administracin con anticidos que
contienen hidrxido de aluminio, y magnesio disminuye su absorcin.
SIROLIMUS
Prestar atencin con frmacos metabolizados con el citocromo
CYP3A4 . No necesita ajuste en la dosis cuando se administra con
aciclovir, digoxina, glibencalmida, nifedipina, norgestrel, prednisolona
o trimetoprim.sulfametoxasol.
TACROLIMUS

Importante medir concentracin plasmticas cuando se utiliza con
frmacos nefrotxicos. Administracin con ciclosporina origina
nefrotoxicidad aditiva o sinrgica
VIII. EFECTOS COLATERALES

GLUCORTICOIDES
Son numerosos y bien conocidos. Los efectos metablicos incluyen la
diabetognesis, secundaria a una alteracin en el metabolismo de los
carbohidratos, redistribucin de la grasa (desde una conformacin
ginecoide a una de tipo androide) y prdida de las protenas desde los
msculos, determinando debilidad de tipo proximal. La retencin de
lquidos es consecuencia de la actividad mineralocorticoide, que
determina adems hipokalemia e hipertensin arterial. El uso
prolongado suprime la actividad adrenal, pudiendo eventualmente
desencadenar atrofia de las glndulas suprarrenales. Psicosis,
cataratas, glaucoma, lcera pptica, sndrome de Cushing, necrosis
avascular de la cabeza femoral, osteoporosis y mala cicatrizacin son
problemas frecuentes asociados al uso de estos frmacos.
TOXICIDAD
El uso extenso suele originar efectos adversos incapacitantes y que
ponen en peligro la vida. Estos efectos abarcan retrazo del
crecimiento en los nios, necrosis avascular de huesos, osteopenia,
mayor peligro de infeccin, lentitud en la cicatrizacin de heridas,
cataratas, hiperglucemia e hipertensin.
AZATIOPRINA
AZA es generalmente bien tolerada. Su principal efecto txico es la
mielosupresin (anemia macroctica, leucopenia y trombocitopenia),
desapareciendo en su mayora al reducir la dosis o suspender el
tratamiento.
Habitualmente existen manifestaciones
gastrointestinales, como
nuseas, vmitos y dolor epigstrico. Menos frecuente es la aparicin
de estomatitis, diarrea, pancreatitis y toxicidad heptica. Sin

embargo,
ante
sntomas
severos,
el
frmaco
debe
ser
inmediatamente suspendido, por el riesgo de estar frente a una
reaccin de hipersensibilidad. La hepatotoxicidad se describe de
manera aislada; ocurre varias semanas despus de iniciada la
terapia. Los problemas dermatolgicos son ms frecuentes en
pacientes trasplantados, destacando la alopecia, verrugas, herpes
zster, hiperpigmentacin y neoplasias.
Uno de los ms frecuentes, y muchas veces limitantes, son las
alteraciones gastrointestinales (diarrea y dispepsia). Otros efectos
secundarios son: mielosupresin (principalmente neutropenia, anemia
leve), aumento de las infecciones virales (CMV y HSV) y por Candida
albicans.
LEFLUNOMIDA
Las reacciones severas ms importantes son las hepticas.
Aproximadamente un 5% de los pacientes presentan elevacin de los
niveles de transaminasas (generalmente no alcanzan a duplicar el
valor basal), revirtiendo al suspender el frmaco. Sin embargo, se
han reportado fallecimientos secundarios a insuficiencia heptica por
Leflunomida; la combinacin de sta con Metotrexato incrementa la
posibilidad de hepatotoxicidad.
Se describe en la prctica clnica baja de peso de hasta un 20% del
peso corporal basal, generalmente en ausencia de sntomas
gastrointestinales asociados, desconocindose
el mecanismo.(51) Sin embargo, sta rara vez obliga a suspender la
terapia. Alopecia reversible se presenta en cerca del 10% de los
pacientes. Existen reportes aislados que implican a este frmaco con
neuropata perifrica, pancitopenia y neumona intersticial.
CICLOSPORINA A
Muchos de los efectos adversos son dosis-dependientes y se
relacionan con el lugar donde las concentraciones de Calcineurina son
mayores, asocindose a nefro y neurotoxicidad.
La CsA puede producir una nefropata tbulo-intersticial aguda, que
en
algunos
casos
conduce
a
insuficiencia
renal
aguda,
caracterizndose por elevacin de la creatinina srica, generalmente
con diuresis conservada, lo que hace perentoria la necesidad de
vigilar la funcin renal. La nefrotoxicidad crnica se asocia a

ciclosporinemia elevada, que da lugar a un deterioro prolongado de la
funcin renal. sta es irreversible, se caracteriza por fibrosis
intersticial y cambios obliterantes de las arteriolas (por
engrosamiento a la ntima) y ocurre principalmente en pacientes
hipertensos, con lesin renal previa o que estn recibiendo otros
frmacos nefrotxicos. Esta complicacin es de intensidad, incidencia
y velocidad de desarrollo variable. Se puede mantener una funcin
renal estable disminuyendo la ciclosporinemia; sin embargo, un
pequeo porcentaje de pacientes puede requerir dilisis. El
compromiso renal secundario determina que sta no sea una droga
adecuada para el uso en trasplantados renales.
Por otro lado, la toxicidad sobre el SNC puede ocasionar convulsiones
tnico-clnicas generalizadas. Se asocian tambin a ciclosporinemia
elevada, siendo una complicacin poco comn. Otros trastornos
neurolgicos que se presentan con mayor frecuencia son: temblores,
parestesias y cefalea, los que mejoran al reducir la dosis.
Otras complicaciones habituales son la hipertensin arterial (HTA),
hiperuricemia,
hiperglicemia,
hipercolesterolemia,
hipertricosis,
hiperplasia gingival, toxicidad heptica y acidosis metablica. La
mayora de ellas son leves y reversibles si se disminuye la dosis de
CsA. La HTA es una complicacin frecuente y sera secundaria al
aumento de la produccin de tromboxano A2, con el consecuente
aumento de la resistencia vascular de la arteriola aferente
desencadenada por la CsA. La disminucin de la dosis facilita el
control de la presin arterial (PA). Los antagonistas del calcio son los
frmacos de eleccin para su manejo, ya que disminuyen la
vasoconstriccin perifrica y renal mediada por el tromboxano A2.
TACROLIMUS
Los efectos txicos relacionados con el Tacrolimus son similares a los
asociados a la CsA, aunque con algunas particularidades. Los efectos
principales son la nefro/neurotoxicidad y la hiperglicemia. La
incidencia de insuficiencia renal aguda es parecida a la originada por
CsA, ya que Tacrolimus aumenta las resistencias vasculares,
disminuyendo la filtracin glomerular y el flujo renal. Los efectos a
largo plazo sobre el rin no se conocen bien, aunque se ha visto que
este deterioro de la funcin renal mejora a lo largo del tiempo sin
interrumpir el tratamiento.
La neurotoxicidad puede presentarse en formas graves, como
mutismo akintico, afasia de expresin, convulsiones, confusin,
psicosis, encefalopata, ceguera cortical y coma; sin embargo, tiene
una muy baja incidencia, aunque mucho mayor que cuando se usa
CsA. Otras formas ms leves son el temblor, cefalea, trastornos del

sueo, mareo y disestesias. La mayora de estas alteraciones
revierten al reducir la dosis de Tacrolimus.
La HTA, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hirsutismo, hiperplasia
gingival y la ginecomastia son mucho menos frecuentes con
Tacrolimus que con CsA. Sin embargo, el Tacrolimus es ms
diabetognico, probablemente por originar resistencia tisular a la
insulina e inhibicin de la liberacin de la misma.
Entre los efectos indeseables ms leves y habituales destacan los
trastornos gastrointestinales, tales como nuseas, diarrea y anorexia.
SIROLIMUS
stos han sido bien categorizados y se dividen en metablicos,
hematolgicos, dermatolgicos relacionados con la inhibicin de
factores de crecimiento. Los principales efectos adversos son la
dislipidemia mixta, pancitopenia (trombocitopenia es lo ms
frecuente) y ligeras alteraciones en las enzimas hepticas.
stos dependen de la dosis y, normalmente, pueden controlarse con
la reduccin de la misma. La neumona intersticial es un problema
creciente, que cede al suspender el medicamento. Se ha reportado
que ms del 20% de los pacientes que recibieron terapia combinada
con Sirolimus y CsA presentaron taquicardia, hipotensin,
parestesias, astenia, fiebre, dolor abdominal, diarrea, prurito,
anemia, trombocitopenia, edema perifrico, artralgias y aumento de
peso. A nivel humoral se observan hipercolesterolemia, hiperglicemia,
hipocalcemia, aumento de las enzimas hepticas (GOT, GPT),
hiperazoemia, hiperkalemia, lo anterior secundario al efecto sinrgico
que existe entre ambas drogas (la combinacin produce un efecto
inhibitorio mil veces superior a cada una por separado).
CICLOFOSFAMIDA
Muchos son inevitables y representan el mecanismo de accin de esta
droga. Sin embargo, algunos de ellos, como la leuco y
trombocitopenia, se utilizan actualmente como parmetro de
dosificacin individual del medicamento. Los efectos adversos ms
frecuentes son: nuseas, vmitos, supresin ovrica (amenorrea) y
esterilidad (atrofia testicular), mielosupresin (leucopenia) e
infecciones, generalmente asintomtica (menos frecuentemente con
fiebre, calofros, CEG).
ANTIMALARICOS

Entre el 10%-20% de los pacientes presentan manifestaciones
gastrointestinales, como anorexia, nuseas, vmitos, dolor
abdominal, diarrea o baja de peso, que desaparecen al reducir la
dosis. Las primeras semanas suelen observarse sntomas msculoesquelticos tipo influenza, que desaparecen de manera espontnea
1-2 semanas post-inicio de la terapia y no requiere la suspensin
de sta.
Los antimalricos poseen gran afinidad con la melanina,
describindose que entre 10%-25% de los pacientes con uso
prolongado del frmaco presentan pigmentacin azulosa de la cara,
paladar duro, cuello, extremidades inferiores y/o antebrazos. La raz
del cabello, las cejas y pestaas se tornan grises y los lechos
ungueales pueden presentar lneas transversales o hiperpigmentacin
difusa. Un 3% de los pacientes presentan otros sntomas cutneos,
como prurito, dermatitis exfoliativa, alopecia, fotosensibilidad,
eritrodermia y erupciones liquenoides. Menos frecuente es el
compromiso del SNC (psicosis, convulsiones e hiperexcitabilidad),
toxicidad hematolgica (hemlisis por dficit de la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa y agranulocitosis) y ocular (depsitos de frmaco en
la crnea, epitelio pigmentario de la retina o macupopata).
USO DE INMUNOSUPRESORES EN EL EMBARAZO Y LACTANCIA
CONCLUSIONES
El objetivo fundamental del tratamiento inmunosupresor actualmente

utilizado es prevenir el rechazo del injerto tratando de evitar, al mismo
tiempo, la morbilidad infecciosa y neoplsica relacionada con la
sobreinmunosupresin. En este captulo expondremos nicamente los
frmacos clsicos junto con los nuevos inmunosupresores,
recientemente comercializados.
El sistema inmune puede ser manipulado desde el exterior por una serie
de agentes farmacolgicos que inciden directamente sobre las clulas
inmunitarias produciendo diferentes efectos, que van desde las
interferencias en las rutas de activacin o diferenciacin celular a la
muerte celular.
Con excepcin de la teraputica mediada por pptidos o anticuerpos
anitidiotipo, en general, las drogas no tienen una accin clono
especfica, es decir, aquella dirigida contra las clulas responsables de
un determinado proceso inmunopatolgico. Esta inespecficidad trae
como consecuencia que se vean tambin suprimidas respuestas
beneficiosas contra los agentes infecciosos.
Dentro de este grupo se incluyen una serie de frmacos con diferente
mecanismo de accin. As tenemos la ciclosporina y tacrolimus que
inhiben la produccin de IL2. La ciclosporina es ampliamente utilizada
adems de en el trasplante de rganos, en el tratamiento del psoriasis,
sndrome de Behcet, artritis reumatoide y la enfermedad inflamatoria
intestinal. El tacrolimus, previamente denominado FK506, tiene una
aplicacin fundamentalmente restringida en el trasplante y un menor
ndice teraputico.
Es muy importante tomar en cuenta los efectos adversos de cada
principio activo as como sus interacciones, asi evitaremos producir
daos al paciente.
BIBLIOGRAFIA
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Undcima Edicin
2. Bertram G. Katzung Farmacologa Bsica y Clnica Dcima
Edicin
3. Warren Levinson Microbiologa e Inmunologa Mdica Octava
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R.
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