Antagonistas de calcio!

!
FARMACOS ANTAGONISTAS DE CALCIO!

Calcio: regulacin celular!

Canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV)!

Mensajero intracelular ubicuo!

Regulador de mltiples procesos celulares!
[Ca2+]e ~ 1 mM >>> [Ca2+]i ~ 0,1 M!
Regulacin
!entrada (y salida) desde el exterior celular!
!
!entrada (y salida) desde los depsitos celulares!
Ca2+!

Ca2+!
CDL!

3Na+!

Ca2+!

Ca2+!

Activacin por despolarizacin!

Apertura durante ms!
!
Tipos de canales!
!

Ca2+!

CDV! +++++!
--------!

goteo ( leak )!

(a partir de -50 mV)!

(a partir de -30 a!
-20 mV)!

Ca2+!

Ca2+!

-1962. !Hass y Hartfelder: efectos inotrpicos negativos!

! del derivado de papaverina verapamilo!
!
-1967. !Fleckenstein y col.: implicacin del calcio!
!
!
-1972. !Kohlhardt y col.: D600, un derivado de verapamilo,!
!bloquea el flujo de calcio a travs de canales lentos (L)!
!
!

uniportador!

ATPasa!

ATPasa!

R.S.!

Ca2+!

retculo!
sarcoplsmico!

2Na+!

Ca2+!

mitocondria!

Flrez J. Farmacologa humana. 4 ed.!

Antagonistas de calcio!

CCDV Tipo L!
Hetermeros: !!1, !2, ", #, $!
!
!

Frmacos bloqueantes de los canales de calcio!

dependientes de voltaje (CCDV) de tipo L!

Flrez J. Farmacologa humana. 4 ed.!

CCDV Tipo L!

Antagonistas de calcio: clasificacin!

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1,4-dihidropiridinas
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Bencilalquilaminas
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!1 y formacin del poro!

(sitio de unin de
calcioantagonistas)!

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Benzotiazepinas

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!
!
!
!
!

!nifedipino!
!amlodipino!
!nicardipino!
!felodipino!
!isradipino!
!nimodipino!

!verapamilo!

nifedipino!

verapamilo!

!diltiazem

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diltiazem!

Antagonistas de calcio: mecanismo de accin!

% probabilidad de apertura de CCDV tipo L!
& %entrada de Ca2+ (msculo liso y clulas cardiacas)!
!
!
Dependencia de uso (mayor bloqueo a mayor apertura del canal)!
!
!
Dependencia de voltaje (mayor bloqueo a mayor despolarizacin)!
!
!
!Corazn!
!
!
!
!
!
!
!Vasos !

!miocitos !
!
!fibras de Purkinje!
!nodo sinoauricular!
!y auriculoventricular!
!msculo liso
!

!!

- 90 mV!

- 60 mV!

!!

Antagonistas de calcio: efectos farmacolgicos!

Vasos!
!
!
Vasodilatacin!

!arterias >> venas!

!Lecho coronario !
!Msculo esqueltico
!

! Lecho renal!

>!

! Lecho cerebral (nimodipino)!

! Lecho gastrointestinal!

Antagonistas de calcio: efectos farmacolgicos!

Vasos!
Antagonistas de calcio!
!
Ca2+!
!
CCDV L!
!
!
CM-MLCK!
!
(inactiva)!
Ca2+!
!
MLC!
!
!
Ca2+-CM-MLCK!
Interaccin!
(activa)!
!
MLC-P!
actina-miosina!
!
!
!
!
CONTRACCION!
!
!
& Relajacin del msculo liso vascular!

Antagonistas de calcio: efectos farmacolgicos!

Vasos!
!
Selectividad de los antagonistas de calcio
!!
!!
!
!DHP >>> verapamilo ~ diltiazem!
!
!
!
!
!
!
!
!!
DHP tienen afinidad!
por el canal inactivo!
!

!
!& % resistencias perifricas & % disminucin de PA!
!
!& % postcarga!
!

DHP agonistas de !
canales de calcio!

Flrez J. Farmacologa humana. 4 ed.!

Antagonistas de calcio: efectos farmacolgicos!

Vasos!
!
Taquicardia refleja
!!
!!
!
! por % brusca de PA!
!
!
centros vasomotores!
!
& activacin simptica!
!
!
Vasoconstriccin!
'Fuerza y frecuencia!
!
perifrica!
cardiaca!
!
!
!
& Especialmente, DHP de accin rpida!
!
! Nifedipino >> nitrendipino, nicardipino,amlodipino!
>>>> isradipino,nisoldipino,felodipino !

Antagonistas de calcio: efectos farmacolgicos!

Corazn!
!

Selectividad de los antagonistas de calcio

!!
!!
!
!verapamilo > diltiazem >>> DHP!
!

Conduccin (dosis clnicas):!

!
Nifedipino: no afecta a nodo SA o AV!
!
Verapamilo, diltiazem: !
% velocidad disparo del marcapasos!
% velocidad de conduccin AV!
!
!
!
!
Flrez J. Farmacologa humana. 4 ed.!

Antagonistas de calcio: efectos farmacolgicos!

Corazn!
Ciclo cardiaco & controlado por oscilaciones de calcio!
!
! ('sstole, %distole)!
!
!
!
. Miocitos cardiacos!
!
(contraccin)!
!!
Accin sobre: . Nodo sinusal!
!
(generacin de potenciales de accin)!
!
!
. Nodo auriculoventricular!
!
(regulacin de velocidad de conduccin)!
!
!
!

!! inotrpico negativo!
. Efecto
. Efecto cronotrpico negativo!
. Efecto dromotrpico negativo!

Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinticos!

Nifedipino!
!
! Absorcin rpida por va oral (sublingual)!
! 96% unin a protenas!
! Biodisponibilidad ~ 50%!
! & fenmeno de primer paso heptico!!
! Metabolismo (CYP3A4)!
! Eliminacin renal (80%) y biliar (20%)!

Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinticos!

Nifedipino!
!
Efecto hipotensor
!. inicio rpido: 20 mn (5 mn sublingual)!
!
!
!. duracin: 4-6 h & 3-4 veces/da!
!
!
!
!
! & oscilaciones de Cp!!
!
Sistema de liberacin sostenida OROS!
(Oral Release Osmotic System)!
!
!
!
!

! t1/2: 3 h!
DHP con > t1/2!!
. amlodipino (39 h)!
. felodipino (14 h)!
Flrez J. Farmacologa humana. 4 ed.!

Antagonistas de calcio: aspectos farmacocinticos!

Verapamilo y diltiazem!
!
! Absorcin rpida por va oral (sublingual)!
! Unin a protenas: 90% (verapamilo), 78% (diltiazem)!

Antagonistas de calcio: efectos adversos!

Generalmente, relacionados con el mecanismo de accin!
!
! Cefalea, rubor facial, taquicardia refleja, edema perifrico,!
! taquicardia refleja!

! Biodisponibilidad ~ 22% (verapamilo), 44% (diltiazem)!

! Bradicardia, bloqueo de conduccin (verapamilo, diltiazem) !

! & fenmeno de primer paso heptico!!

! Insuficiencia cardiaca: precaucin! (verapamilo , diltiazem)!

! Metabolismo (CYP3A4)!
!

! Cuadro anginoso (retirada brusca)!

! . verapamilo & norverapamilo (metabolito activo)!

! Estreimiento - 30% (verapamilo)!

! Eliminacin renal: 75% (verapamilo), 35% (diltiazem) + heces!

! t1/2: 3-7 h (verapamilo), 4-7 h (diltiazem)!
! Formas de liberacin sostenida!
!

! Reflujo esofgico (contraccin) !

!
!

Antagonistas de calcio: interacciones!

Antagonistas de calcio: indicaciones teraputicas!

Cardiovasculares !
!
Hipertensin!
(DHP)!

Con inhibidores de CYP!

!& zumo de pomelo (bergamotina)!
!& Frmacos (cimetidina)!
!

(verapamilo y diltiazem inhiben CYP3A4)!

Con inductores CYP (rifampicina, fenobarbital)

!!

Verapamilo y diltiazem!
& potenciacin de efecto inotrpico y dromotrpico negativo!
& no asociar con beta-bloqueantes!
!

Verapamilo!
& inhibe la glucoproteina P, por lo que aumenta las concentraciones de
!digoxina!
JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003!

Antagonistas de calcio: indicaciones teraputicas!

Antagonistas de calcio: indicaciones teraputicas!

Cardiovasculares !
!
Hipertensin!
(DHP)!

JNC report. JAMA 289: 2560-2572, 2003!

Treatment of arterial hypertension!

Treatment of arterial hypertension!

Treatment of arterial hypertension!

Antagonistas de calcio: indicaciones teraputicas!

Cardiovasculares!
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! Angina de pecho (prevencin a largo plazo)!
! Arritmias cardiacas (clase IV)!
! & efectos sobre la conduccin (verapamilo, diltiazem)!
! Espasmo asociado a hemorragia subaracnoidea (nimodipino) !
! Enfermedad de Raynaud (nifedipino)!
! Profilaxis de migraa!
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No cardiovasculares!
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! Parto prematuro!
! Espasmo esofgico!
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