Urologa Oncolgica

Arch. Esp. Urol. 2013; 66 (3): 277-286

COSTO BENEFICIO DE LA DETECCIN DE CLULAS PROSTTICAS CIRCULANTES

COMO TEST DE TAMIZAJE PARA CNCER DE PRSTATA.
Nigel P. Murray1,2,3, Eduardo Reyes4,5, Nelson Orellana4 y Pablo Tapa6.
Seccin de Hematologa. Hospital de Carabineros de Chile. Nuoa. Santiago. Chile.
Unidad de Clulas Tumorales Circulantes. Facultad de Medicina. Universidad Mayor. Las Condes. Santiago. Chile.
3
Instituto de Bio-Oncologa. Providencia. Santiago. Chile.
4
Divisin de Urologa. Hospital de Carabineros de Chile. Nuoa. Santiago. Chile.
5
Facultad de Medicina. Universidad Diego Portales. Santiago. Chile.
6
Facultad de Medicina. Universidad Pontca Catlica de Chile. Recoleta. Santiago. Chile.
1
2

Resumen.- OBJETIVO: El cncer de prstata es el

tumor ms frecuente en varones despus del cncer
de piel. Para detectar el cncer prosttico en estadios
tempranos se realiza despistaje con el antgeno prosttico especco (PSA). Para evaluar la necesidad de una
biopsia prosttica se utilizan un valor de PSA de 4.0ng/
ml como corte y/o tacto rectal anormal. Sin embargo
patologas benignas pueden elevar este biomarcador,
con en un 70% de las biopsias negativas para cncer, y
por lo tanto potencialmente innecesarias, causando ansiedad, estudios de laboratorio costosos y seguimientos
prolongados. La bsqueda de nuevos biomarcadores
es importante. Las clulas prostticas circulantes en sangre (CPCs) pueden ser un marcador til. En el presente
artculo analizamos una cohorte de pacientes utilizando
CPCs para detectar cncer de prstata en hombres con
un PSA 4.0ng/ml o un TR alterado en trminos de costo
- benecio.

CORRESPONDENCIA

Nigel P Murray, MRCP MB BCh BSc (Hons)

Hospital de Carabineros de Chile
Santiago de Chile (Chile)
nigelpetermurray@gmail.com
Aceptado para publicar: 14 de enero 2013

MTODO: Se analiz una cohorte de 263 pacientes

con un PSA 4.0ng/ml y un test de CPCs que fueron sometidos a una biopsia prosttica. Los resultados de los 2
test fueron comparados con los resultados de la biopsia,
la sensibilidad, especicidad y valores predictivos fueron comparados. Se determinaron los costos de cada
test, del proceso, medicamentos y complicaciones.
RESULTADOS: De los 263 pacientes, a 77 (28,6%) se
les detect un cncer de prstata. Las CPCs tuvieron
una sensibilidad de 86,2%, especicidad de 90,8%
y un valor predictivo negativo de 94,3%, por lo tanto,
pacientes con un test de CPCs negativo posiblemente
no necesitan de una biopsia. Los ahorros potenciales
utilizando las CPCs en estos 263 pacientes rondaron
entre los 32.068 en el sistema de salud publico y
69.253 en el privado. Los costos de seguimiento de
los pacientes falsos positivos para CPCs eran superiores, pero como hubo poco falsos positivoss, los costos
totales fueron menores.
CONCLUSIN: El uso de CPCs como prueba complementaria en pacientes con un PSA elevado es un estudio
especco y coste-efectivo que tiene la capacidad de
eliminar aproximadamente el 70% de las biopsias de
prstata. Esto resulta en un importante ahorro para los
sistemas de salud tanto en los costos directos como en
los indirectos, en los costes de las complicaciones.Los
costos de implementacin son mnimos ya que el equipamiento es parte del laboratorio clnico de rutina. Este
mtodo merece estudios a mayor escala para conrmar
sus resultados.
Palabras clave: Cncer prosttico. Tamizaje.
Costo-benecio.

278

N. P. Murray, E. Reyes, N. Orellana, et al.

Summary.- OBJECTIVES: Prostate cancer is the second

most common cancer in men after skin cancer, screening
is used to detect early stage cancer using serum prostate
specic antigen(PSA). A level of PSA > 4.0ng/m as a
cut-off point or abnormal digital rectal examination (DRE)
are used to indicate a prostate biopsy. Nevertheless,
non-malignant pathologies can increase serum PSA level
so that 70% of biopsies are negative for cancer, and thus
potentially unnecessary, causing anxiety, costly clinical
tests and prolonged follow-up. Thus the search for new
biomarkers is important. Circulating primary prostate
cells (CPCs) may be such a marker. We analyze a
cohort of patients using CPCs to detect prostate cancer
in men with a serum PSA >4.0ng/ml or abnormal DRE
in terms of cost-benet.
METHODS: A cohort of 263 patients with a PSA >4.0
ng/ml and a test to detect CPCs who underwent prostate
biopsy were analyzed. The results of both tests were
compared with biopsy results; sensibility, specicity, and
predictive values were calculated. Costs of each test,
process, drug costs and complications were determined
as well as indirect costs.
RESULTS: Of the 263 patients, 77 (28.6%) had prostate
cancer detected, for the test using CPCs there was a
sensibility of 85.7%, specicity of 90.3% and negative
predictive value of 93.9%. Thus men CPC negative
may not need a prostate biopsy. Potential savings for
the 263 patients were between 32,068 in a public
health service and 69,253 for inpatient private health
insurance patients. Follow up cost were higher in falsepositive CPC patients but, as there were fewer false
positive patients, total costs were lower.
CONCLUSIONS: The use of primary CPC detection
as a complementary test in men with a serum PSA
>4.0ng/ml to indicate prostate biopsy is a specic,
cost effective test, eliminating approximately 70% of
prostate biopsies. This results in a signicant health care
saving both in direct and indirect costs, in the costs of
complications. Implementation costs were minimal as
equipment and reagents are part of the routine clinical
laboratory. The method deserves further investigation to
conrm the results.
Keywords: Prostate cancer. Screening. Circulating
prostate cells. Cost-benet.
INTRODUCCIN
El cncer de prstata es la neoplasia ms
frecuente despus del cncer de piel en hombres, se
estima que 1 de cada 6 pacientes de sexo masculino sern diagnosticados durante su vida (1). El test
de PSA fue aprobado por la FDA el ao 1986 para
su uso como cribado, y se globaliz a partir de la
dcada de 1990 (2). La deteccin temprana del cn-

cer de prstata como resultado del cribado puede

resultar en la disminucin de su mortalidad, tal como
se demostr en el estudio European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) (3), en
este estudio Europeo, el cribado con PSA redujo la
mortalidad por cncer de prstata en al menos un
20%. Sin embargo, el test de PSA no es especco
para cncer de prstata ya que otras condiciones
comunes como la hiperplasia prosttica benigna y la
prostattis aumentan los niveles de PSA. Los intentos
para mejorar la sensibilidad y especicidad del PSA,
tales como la densidad de PSA, velocidad de aumento del PSA, tiempo de doblado de los niveles de PSA
y el porcentaje de PSA libre no han sido concluyentes
(4-7). Ms an, el punto de corte de 4ng/ml ha sido
cuestionado ya que puede que no detecte canceres
prostticos de bajo volumen pero clnicamente signicativos, estando en uso en este momento, en Europa
un nivel de 3.0ng/ml como nivel de corte (7).
Tambin sabemos que la mayora de los pacientes con un PSA elevado no sufren de cncer de
prstata e incluso algunos de ellos son biopsiados de
manera innecesaria.
Todas estas acciones potencialmente innecesarias producen ansiedad, sensacin de inconformidad y potencian la realizacin de otros estudios,
algunos de los cuales pueden ser muy costosos. Los
mas frecuentes son la repeticin del PSA (66,7%) y la
repeticin de la biopsia de prstata (38,9%) (8).
Se estima que tan solo en los Estados Unidos
un milln de biopsias son realizadas anualmente, y
solo 235.000 nuevos casos de cncer de prstata
son detectados, por lo cual mas de 750.000 biopsias fueron realizadas basado en un PSA elevado
causado por patologa benigna (9, 10). El estudio
Prostate cncer Prevention Trial mostr que no existe
un punto de corte exacto para el PSA, para valores
sobre 4ng/ml, la sensibilidad del test muestra una
variacin de entre el 21% y el 83% y una especicidad de entre el 39% al 94% con un valor predictivo
positivo de entre un 7% y un 27% (11). La bsqueda
de nuevos biomarcadores continua, y algunos como
el porcentaje de PSA libre (12), el PSA intacto (13),
el pro PSA (14) y las Kalikreinas (15) han mostrado
ser tiles en la deteccin del cncer de prstata. Sin
embargo, pese a que un marcador puede mejorar
la precisin del proceso de cribado, es posible que
en la prctica clnica no se viable, ya sea por la necesidad de recoleccin de muestras frescas y/o su
elevado costo.
En este contexto, el uso de la deteccin de
clulas circulantes en prstata puede ser un til test
de cribado en individuos seleccionados.

279

COSTO BENEFICIO DE LA DETECCIN DE CLULAS PROSTTICAS CIRCULANTES...

Los pacientes con cncer de prstata tienen

varias subpoblaciones celulares malignas, de las cuales, al menos una subpoblacin de clulas cancerosas
son diseminadoras tempranas a las estructuras neurovasculares y luego a la circulacin (17). El nmero
de clulas es muy pequeo, sin embargo las CPCs
pueden ser detectadas utilizando inmunocitoqumica.
Tambin sabemos que el PSA no es especco del
cncer de prstata, y es por esto que se requiere
que la identicacin de CPCs se realice con doble inmunocitoqumica. En este contexto, el uso de P504S
(methylacyl-CoA racemasa) en biopsias de prstata
ha facilitado la diferenciacin entre tejido normal,
displsico y maligno. El tejido normal o benigno no
expresa P504S, al contrario del tejido maligno y displsico, que si lo hacen. Como las clulas displsicas
no diseminan, las clulas prostticas que expresen
P504S y que sean encontradas en circulacin sangunea son consideradas como malignas. Sin embargo,
el P504S no es especco de cncer de prstata, ya
que se expresa tambin en tejido normal como son
los leucocitos. Por esta razn, el uso de doble inmunomarcacin es esencial para la identicacin de
clulas prostticas malignas. No existe un punto de
corte, el test se reporta como positivo o negativo, y
existe una asociacin signicativa entre su resultado
y el de las biopsias prostticas (18).
En este artculo, analizamos una cohorte de
pacientes que participaron en un estudio de deteccin de cncer de prstata, comparamos el uso de
la deteccin clulas prostticas circulantes en sangre
como examen secuencial en hombres con sospecha
de cncer prosttico y los resultados de la biopsia
prosttica. Discutimos en trminos de costo benecio
el uso de la deteccin de las CPC en hombres con
PSA 4.0ng/ml o tacto rectal anormal que eran candidatos para la realizacin de una biopsia prosttica.
El objetivo de la deteccin de CPCs es la reduccin
en el nmero de biopsias prostticas. Su papel en

este estudio es un examen en hombres identicados

por un PSA srico 4,0ng/ml o tacto rectal anormal
paradeterminar la necesidad de una biopsia prosttica y no como un examen diagnostico en la poblacin
general.
PACIENTES Y MTODOS
Todos los pacientes mayores de 45 aos, sin
historia previa de cncer de prstata que cumplan
con los criterios para realizacin de una biopsia
prosttica fueron invitados a participar. Los criterios
de biopsia fue un PSA 4.0ng/ml, tacto rectal anormal o una velocidad de aumento de PSA 0,75ng/
ml/ao. En cada paciente se registro la edad, valor
del PSA, examen de tacto rectal y resultado de la
biopsia prosttica trans rectal.
A cada paciente se le asigno un cdigo, se
tomaron las muestras de sangre y fueron enviadas
al instituto de Bio Oncologa a temperatura ambiente para ser procesadas para la deteccin de CPCs
dentro de 48 hrs. Luego de haberse ledo y rmado
el consentimiento informado, 4ml de sangre venosa
fueron tomados desde la vena cubital con una aguja
21G hacia un tubo con anticoagulante EDTA (Beckinson-Vacutainer) previo a la biopsia prosttica.
Cada paciente fue identicado con un cdigo de tres
dgitos, lo que permiti un procesamiento ciego a los
detalles clnicos de cada paciente.
Las clulas mononucleares fueron obtenidas
por centrifugacin diferencial usando Histopaque
1,077 (Sigma-Aldrich), lavados y re suspendidos
en 100l de plasma autlogo. Alcuotas de 25l
fueron utilizadas para realizar los preparados (sialinizados, DAKO, USA), secados con aire por 24
horas y jados como ha sido previamente descrito
(18, 19).

Tabla I. La asociacin entre la deteccin de las CPCs y la deteccin de cncer prosttico en hombres con un PSA
srico >4,0ng/ml y/o examinacin rectal anormal.
Biopsia positiva por cncer

Biopsia negativo por cncer

Total

CPC positiva

66

18

84

CPC negativa

11

168

179

Total

77

186

263
p<0,000001

280

N. P. Murray, E. Reyes, N. Orellana, et al.

Inmunocitoqumica
Las clulas prostticas circulantes fueron detectadas utilizando un anticuerpo monoclonal anti
PSA, clon 28A4 (novocastro Laboratory, UK) e identicadas utilizando el sistema fosfatasa anti fosfatasa alcalina (LSAB, DAKO, USA), con nueva fucsina
como el cromgeno. Las muestras positivas fueron
procesadas en un segundo ciclo con anticuerpos anti
P504S clon 13H4 (DAKO, USA) e identicadas con
un sistema basado en peroxidasa (LSAB2, DAKO,
USA) con DAB como cromgeno.
Se deni CPC segn los criterios de ISHAGE
(20) y la expresin de P504S de acuerdo al consenso de la sociedad Americana de Patlogos (21). Un
test fue considerado como positivo si se detectaron
una o ms CPCs.
Datos clnicos
El anlisis se baso en los datos obtenidos
desde el presente estudio, no se registraron los efectos adversos de las biopsias prostticas realizadas,
estos datos fueron obtenidos de un estudio realizado
anteriormente en el mismo hospital.
Anlisis de costos
En el presente anlisis, el principal objetivo a
medir es la relacin costo / Utilidad de utilizar la deteccin de CPCs en comparacin con el uso del PSA
y/o un tacto rectal anormal como indicadores de realizacin de una biopsia prosttica trans rectal, incluyendo los costos adicionales de la implementacin de
un programa de cribado basado en CPC. El anlisis
incluye costos mdicos directos de la biopsia, efectos
adversos (calculado de datos de un estudio realizado

Tabla II. Los costos de la biopsia prosttica. PHS = sistema de salud pblico PHI=sistema de salud privado.
PHS

PHI

Exmenes de sangre pre-biopsia

37

57

Costo de frmacos

15

15

Kit de la biopsia

62

62

Biopsia prosttica

64

102

Hospitalizacin 1 da

16

122

Costo deteccin CPC

27

43

en el mismo hospital), una estimacin de los costos

indirectos en trminos de prdida de ganancias de
cada paciente en base al ingreso per cpita diario de
los trabajadores activos en el estudio.
Los costos de los test pre biopsia, costos de
la misma biopsia (incluye el kit de biopsia, tiempo del
ultrasonido, costos del patlogo, costos de drogas y
estada en el hospital) fueron obtenidos desde la unidad de costos del Hospital de Carabineros de Chile
y del Hospital DIPRECA y basndose en la lista de
precios del sistema de salud publico Chileno, y del
sistema de salud privado.
Los costos de la realizacin de las CPC fueron obtenidos desde la unidad de costos del instituto
de Bio Oncologa. Los costos de las complicaciones
de la biopsia fueron obtenidos de la unidad de estadsticas del Hospital DIPRECA. Los pacientes con
ebre, denido como temperatura axilar >38C fueron hospitalizados y tratados con ceftriaxona 1gm
IV cada 12 horas por 7 das y metronidazol 500mg
cada 8 horas VO por 7 das. Hemorragias urinarias
o rectales fueron tratadas de manera ambulatoria con
cido tranexmico 500mg cada 8 hrs por 7 das. El
total de complicaciones histricas alcanzo un 2,9%
que corresponde a infecciones y 0,5% a hemorragias
severas que necesitaron de hospitalizacin (22). El
costo total de los efectos adversos fue estimado al
multiplicar el nmero total de biopsias por la frecuencia de efectos adversos y los clculos de costos ya
explicados.
En pacientes con falsos positivos para el
PSA, se realiz una estimacin de los costos de un
seguimiento activo, esto incluy el costo de la realizacin del PSA y el PSA libre, la evaluacin por
parte de un urlogo cada 4 meses y el costo de la
segunda biopsia que se realiza aproximadamente el
8% de los pacientes dentro del ao posterior a la
primera biopsia. En hombres con un falso positivo
en la deteccin de CPC, el protocolo del hospital es
la repeticin del test de CPC con el PSA y PSA libre
a los 4 meses y evaluacin por parte del urlogo. Si
el valor del PSA aumento mas de 1 ng/dl y las CPC
continuaron positivas, una segunda biopsia fue realizada (5 pacientes en total).
Los costos fueron calculados en Pesos Chilenos y convertidos a Euros con un cambio de 1 =
640 Pesos Chilenos.
Para estimar el total de costos de las 263
biopsias, fueron calculados en base a un sistema de
pacientes hospitalizados y ambulatorios. El costo de
utilizar la deteccin de CPC fue calculado por el costo de los 263 test realizados, y el nmero de pacien-

COSTO BENEFICIO DE LA DETECCIN DE CLULAS PROSTTICAS CIRCULANTES...

281

tes a los que se les realiz una biopsia prosttica que

fueron positivos para CPCs.

Asociacin de la deteccin de CPCs y los resultados

de la Biopsia Prosttica

Anlisis estadstico

La asociacin entre la deteccin de CPCs y

los resultados de la biopsia prosttica se muestran en
la Tabla I, con una sensibilidad de un 85,7% (95%
CI 75,3-93,5%), especicidad de 90,3% (95% CI
85,3-94,8%), un valor predictivo positivo de 78,6%
(95% CI 67.6-87.7%), un valor predictivo negativo
de 93.9% (95% CI 89.4-97.3%), un likelihood radio
positivo de 8.86 (95% CI 5.65-14.00) y likelihood
radio negativo de 0.16 (95% CI 0.09-0.28) y un
odds radio de 61.39.

Se utilizaron estadsticas descriptivas para

las variables demogrcas, T Student para las diferencias en media, Chi cuadrado y test de Fisher para
la diferencia de proporciones. Para los valores no
paramtricos se utilizo el test de Krusal- Wallis y la
distribucin de Poissson. Se considero un error alfa
de 0,05, un beta de 0,20 y una p<0.05 como punto
de signicacin.
Consideraciones ticas
El estudio fue realizado en completo acuerdo
con la declaracin de Helsinski (as como las modicaciones de Venecia y Hong Kong) y la aprobacin
del comit de tica.
RESULTADOS
Entre Enero del 2009 y Octubre del 2011,
263 hombres consecutivos participaron en el estudio,
con un promedio de edad de 66,9 SD 8.7 aos y
un promedio de PSA en suero de 10,26ng/ml (rango 3.48-748ng/ml, primer cuartil 4.17ng/ml, tercer
cuartil 7.38ng/ml).
Los resultados de las 263 biopsias fueron
los siguientes; 186 (70,2%) fueron benignas y 77
(29,8%) adenocarcinoma. El 29,3% de los pacientes
sometidos a biopsia prosttica eran positivos para
CPCs.

Tabla III. Costo por evento de sepsis y/o hemorragia

como complicacin de la biopsia prosttica.
Complicaciones

PHS

PHI

Sepsis:
Hospitalizacin 7 das

112

855

Antibiticos

232

233

cido Tranexamico

46

46

Control Mdico

17

Hemorraga

COSTOS
Los costos para una biopsia prosttica en el
sistema de salud pblico y privado se demuestra en la
Tabla II, los costos de las complicaciones de hemorragia y la sepsis se demuestra en la Tabla III y los costos
indirectos se base en el salario diario promedio chileno de 16/da. Los costos para el grupo de estudio
total de 263 pacientes se muestra en la Tabla IV, con
un costo promedio de 208 para una biopsia ambulatorio en el sistema pblico, 240 para una biopsia
hospitalizada en el sistema pblico, 290 para una
biopsia prosttica ambulatorio en el sistema privado
y 428 para una biopsia prosttica hospitalizada en
el sistema privado.
Costos del grupo de estudio que utiliz la deteccin
de CPC y se omitieron las biopsias en los pacientes
con CPC negativos
El costo de 263 test de CPC fue de 7.006 en
el sistema pblico y 11.211 en el sistema privado,
con un costo adicional de 77 biopsias realizadas en
pacientes con CPCs positivos, el costo total de cada
grupo se muestra en la Tabla V. El ahorro total en los
263 pacientes para el sistema de salud utilizando el
CPC deteccin fue; 32.068 y 38.158 para las
biopsias ambulatorios y hospitalizadas en el sistema
pblico respectivamente y 43.250 y 69.253 en el
sistema privado respectivamente (Tabla V).
Costo del Test falso positivo: (en el ao inmediatamente posterior a la realizacin de la biopsia)
El seguimiento estndar en pacientes con un
PSA elevado y una biopsia negativa para cncer es
un control medico cada 3 meses con PSA y PSA libre. El control utilizando las CPC como mtodo de
deteccin incluye PSA y test de CPC. La indicacin
para biopsiar nuevamente a los pacientes dentro del
primer ao es un incremento en el PSA >1ng/ml o en
el nmero de CPCs/ml.

282

N. P. Murray, E. Reyes, N. Orellana, et al.

1. Control estndar: PSA en suero y porcentaje de PSA

libre: tres test cada 4 meses ms 3 consultas por urlogo, sistema pblico 108 sistema privado 143. El
nmero de pacientes que requieren control fue 186.
En el 8% de los pacientes se repiti la biopsia.
2. Control con deteccin de CPC: PSA en suero, deteccin de CPC y consulta con urlogo cada 4 meses;
sistema pblico 141 sistema privado 227. El nmero de pacientes en control fue 18 y se repitieron
5 biopsias.
Costo total de los pacientes en seguimiento
Asumiendo un costo indirecto de medio dia
de trabajo, 8 por visita, con un costo total de 64
anuales.
1. Protocolo estndar: 186 hombres, con un costo de
20.088 en sistema pblico y 31.062 en sistema
privado.

2. Protocolo utilizando CPC: 18 hombres, con un costo de 2.970 en sistema pblico y 4.200 en sistema privado.
DISCUSIN
Existe consenso en que las nuevas tecnologas
deben mejorar el costo benecio de los procesos de
deteccin. Estas evaluaciones econmicas son parte
de la prctica clnica diaria en muchos pases tales
como el Reino Unido. En el caso de Amrica Latina,
incluyendo Chile, Pichon-Riviere et al23 mostraron
que existe un limitado uso de la informacin recolectada de nuevas tecnologas en medicina, limitados
recursos para su desarrollo y poco soporte por parte
del gobierno para sustentar estas iniciativas. Sin embargo pases como Brasil, Mxico, Chile y Argentina
han desarrollado una poltica activa de evaluacin de
nuevas tecnologas en salud y esta tendencia parece
extenderse a otros pases de la regin (24).

Tabla IV. Costo total para 263 pacientes y por biopsia prosttica segn el sistema de salud pblico o privado,
en forma ambulatorio o hospitalizado.
PHS ambulatorio

PHS hospitalizado

PHI ambulatorio

PHI hospitalizado

Exmenes pre-biopsia

9,755

9,755

15,098

15,098

Costo frmacos

3,918

3,918

3,918

3,918

Kit de biopsia

16,480

16,480

16,480

16,480

Biopsia prosttica

16,891

16,891

27,113

27,113

4,223

32,381

4,254

8,508

4,254

8,508

908

908

6.959

6,959

1,884

1,884

1,884

1,884

911

911

911

911

Frmacos

45

45

45

45

Control mdico

17

17

112

112

112

112

55,167

63,644

76,791

113,420

208

240

290

428

Hospitalizacin
Costos indirectos
Costos de las complicaciones
Sepsis:(N=8)
Hospitalizacin
Antibiticos
Costos indirectos
Hemorragia (N=1)

Costos indirectos
Total
263 pacientes:
Costo por biopsia

283

COSTO BENEFICIO DE LA DETECCIN DE CLULAS PROSTTICAS CIRCULANTES...

En el proceso de seleccin y priorizacin de

las intervenciones en salud, la frecuencia de las enfermedades y el costo benecio de las distintas acciones tienen un rol preponderante. Chile cuenta con un
sistema de salud pblico mixto (pblico-privado), en
el cual el sistema de seguro pblico (FONASA) cubre
el 70% de la poblacin y es nanciado en gran parte
por el gobierno y el otro sistema de salud (ISAPRE),
es un sistema privado que cubre alrededor del 16%
de la poblacin.
En este contexto, nuestro estudio contribuye
en le proceso de decisin para integrar nuevas tecnologas. La poblacin chilena masculina que tiene
edad entre 45 y 75 aos, de acuerdo al censo del
ao 2003 se estima para el ao 2010 y 2015 en
229.600 y 2.618.300 respectivamente. Utilizando
los resultados del primer cuestionario de salud del
ministerio de salud Chileno realizado el ao 2003,
se estima que aproximadamente 95.425 y 116.241
hombres el ao 2010 y 2015 respectivamente tendrn un PSA >4,0ng/ml. Sin embargo, no existen
registros nacionales del nmero de biopsias prostticas realizadas anualmente. El nmero de pacientes
diagnosticados de cncer de prstata solo en el sistema de salud pblico entre los aos 2005 y 2010 fue
17719.
Asumiendo que el radio de positividad de
las biopsias de un 27%, se puede inferir que alrededor de 14.100 biopsias por ao son realizadas tan
solo en el sistema de salud pblico. Esto representa
el 14,8% de la potencial poblacin de hombres con
PSA >4.0ng/ml.
Nuestro estudio piloto ha demostrado que es
posible eliminar alrededor del 70% de las biopsias
prostticas realizadas por primera vez en un paciente
con la utilizacin de la deteccin de CPC, lo que se
traduce en un ahorro de entre 23.873 y 51.807
en los 263 pacientes que fueron estudiados. Si los
resultados son extrapolables a grupos de estudio ms

grandes, esto podra representar un ahorro de entre

1.465.829 y 3.180.998 por ao, asumiendo un
promedio de 14.000 biopsias por ao.
Utilizamos un mtodo manual y estndar
para la deteccin de CPC, sin embargo en el mercado existe el mtodo aprobado por la FDA llamado
CellSearch para la deteccin de CPC. El costo de
este test el mercado es de alrededor de U$770 y
U$1.000. Sin embargo, Davis et al 25 no encontr
asociacin entre la deteccin de clulas prostticas
circulantes con parmetros clnicos previo a la realizacin de prostatectoma radical, ni tampoco entre
casos de cncer prosttico local y controles utilizando
el CellSearch mtodo 26. Principalmente el error en
incluir clulas tumorales con reducida o ausente expresin de citoqueratina y/o EpCAM causa el error
en identicar tales tipos celulares.
EpCAM es expresada en la mayora, pero
no en todos los tumores (32); existe regulacin a la
baja con la progresin del cncer y las metstasis,
adems que las citoqueratinas son heterogneamente expresadas en las clulas tumorales y pueden tambin ser reguladas a la baja durante la progresin
de la enfermedad o en tumores pobremente diferenciados. Durante la progresin de la transicin epitelio mesenquima ambos marcadores son regulados a
la baja 27, as EpCAM es regulada a la baja para
permitir la separacin de las clulas epiteliales del
tumor y a su vez la cito-queratina facilitara la plasticidad celular y la migracin. Consideramos que con un
inmunocitologo entrenado en el mtodo manual, los
resultados de nuestra deteccin por medio del mismo
son aceptables. Al ser realizados de esta manera, los
resultados tienen mayor variabilidad que en un proceso automatizado, aunque de todas maneras son
reproducibles (19). En el contexto del diagnstico de
cncer prosttico, la toma de la biopsia y la interpretacin por el patlogo son variables dependientes en
el operador y podra ser ms importante.El test de
la deteccin de CPCs es positivo o negativo, a dife-

Tabla V. Costo total de 263 pacientes cumpliendo los criterios de una biopsia prosttica, sistema convencional y
con uso de la deteccin de CPCs sequencial.
Sistema convencional

Sistema utilizando CPCs

Ahorro

PHS ambulatorio

55,167

23,099

32,068

PHS hospitalizado

63,644

25,486

38,158

PHI ambulatorio

76,791

33,541

43,250

PHI hospitalizado

113,420

44,167

69,253

284

N. P. Murray, E. Reyes, N. Orellana, et al.

rencia del sistema CellSearch donde hay un punto

de corte que es diferente por cada cncer y s hay
metstasis o no. Por lo tanto el resultado es ms fcil
para interpretar para el mdico tratante, proceder
con la biopsia o no. La tcnica de inmmunocitoqumica es de rutina en patologa y el entrenamiento
es mnimo. Esto se traduce que el costo de instalar
un programa de deteccin de CPC es prcticamente
cero, ya que todos los elementos se encuentran en un
laboratorio de rutina. El costo por cada test es mucho
menor, 23,50, incluyendo los costos del trabajo
humano. El entrenamiento del citlogo- patlogo es
mnimo, como los mtodos de inmunocitoquimica es
estndar y la identicacin de clulas positivas es
parte del trabajo de rutina en biopsias citolgicas. En
concordancia con los hallazgos de otros autores que
reportan un alto porcentaje de falsos positivos (28),
nuestra serie mostr que 186 de 263 pacientes que
fueron tamizados para cncer de prstata con PSA
serico fueron falsos positivos para cncer de prstata.
El test de deteccin de CPC tiene un numero
signicativamente menor de falsos positivos (18/77).
La mayora de los individuos con un test falso positivo reciben algn tipo de seguimiento cercano el ao
posterior al cribado, lo que se traduce en altos costos
en exmenes y atenciones mdicas.
Nuestro grupo calcula que los pacientes con
un PSA >4.0ng/ml y una primera biopsia negativa
incurren en un costo promedio de 141 (sistema pblica) y 227 (sistema privado). El nmero de pacientes falso positivo para cncer utilizando el test de
CPC es signicativamente menor y, aunque el costo
del seguimiento por paciente de este grupo fue mayor, el costo del seguimiento del grupo total es mucho
menor al grupo de seguimiento con PSA.
Al calcular el nmero de biopsias repetidas
realizadas en este grupo de pacientes basndonos
en los datos obtenidos de los registros del hospital,
apreciamos un mayor aumento de los costos. Cuando
los falsos positivos y sus consecuencias son estudiados desde el punto de vista econmico, este dato es
de tal importancia que existen autores que discuten
que el costo efectividad de los distintos test de cribado es evaluado primariamente por su cantidad de
falsos positivos por sobre los efectos indeseados (por
ejemplo sobrediagnstico) (29-31).
La mayora de los test de cribado de distintas
patologas tienen falsos positivos, mas aun, en algunos de ellos constituyen la gran mayora de los test
positivos (32-33) que la mayora de las veces resulta
en seguimientos y exmenes complementarios que no
tienen como resultado el diagnstico de cncer (34).

Dado las consecuencias econmicas y mdicas de

un test falso positivo, es importante que cuando a
los pacientes se les ofrece la realizacin de un test
de cribado se haga en el contexto de un proceso de
decisin informada.
A pesar de la evidencia de nuestro estudio
piloto de 263 pacientes, la implementacin de un sistema de deteccin basado en CPC puede resultar en
perdidas econmicas no anticipadas en el corto plazo, existe dos principales razones para lo anterior;
primero la nueva tecnologa probablemente co- existir con la antigua por un periodo de tiempo considerable y pueden existir costos en el proceso de entrenamiento de los profesionales, al estar estos ltimos
mas familiarizados con el antiguo sistema que con el
nuevo, lo que puede resultar en que la deteccin de
las CPC sea realizada, y sin importar su resultado, al
biopsia prosttica sea realizada, lo que aumentara
los costos y disminuira la efectividad de la nueva
tcnica. La inversin necesaria para involucrar a las
organizaciones de salud con la nueva tecnologa no
ha sido calculada, esto incluye la capacitacin de
profesionales e informacin al paciente.
Como este estudio fue realizado como parte
de un protocolo de investigacin, pueden existir diferencias con la clnica diaria y un enfoque en esta
ltima tiene que ser considerado para as poder sopesar de manera adecuada el impacto de una tcnica costo efectivo en el proceso de produccin y el
presupuesto de las organizaciones de salud.
CONCLUSIONES
Consideramos que el test de deteccin de
CPC tiene un importante impacto en trminos de costo - benecio en el contexto de un programa de cribado para cncer de prstata, al disminuir el nmero
de casos falsos positivos y el sobre diagnostico de los
tumores pequeos clnicamente insignicativos.
Los resultados merecen ser conrmados en
un nmero mayor de pacientes y en un ambiente de
prctica clnica habitual con una validacin externa
de la tcnica.
AGRADECIMIENTOS
La seora Ana Mara Palazuelos para su
ayuda durante el estudio.
CONFLICTO DE INTERS
No hubo conicto de inters.

285

BIBLIOGRAFA y LECTURAS
RECOMENDADAS (*lectura de inters y **
lectura fundamental)
1. NCI Surveillance Epidemiology and End Results
Program. Cancer Stat Fact sheets-Cancer of the
Prostate 2006. Accessed at http://seer.cancer.gov/
statfacts/html/prost.html.
2. Farwell WR, Linder JA, Jha AK. Trends in PSA
testing from 1995 through 2004.
Arch Intern Med 2007; 167: 2497-2502.
3. Shroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela
TLJ, Ciatto S, Nelen V et al. Screening and prostate cancer mortality in a randomized European
study. N Engl J Med, 2009; 360: 1320-1328
4. Aus G, Damber JE, Khatami A, Lilja H, Stranne J,
Hugosson J. Individualized screening interval for
prostate cancer based on PSA level: results of a
prospective, randomized, population based study.
Arch Intern Med 2005; 165: 1857-1861
5. Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Brawer MK,
Flanigan RR, Patel A et al. Use of the percentage
of free-PSA to enhance differentiation of prostate
cancer from benign prostate disease: a prospective multicentre clinical trial. JAMA 1998; 279:
1542-1547
6. Catalona WJ, Richie JP, deKiernon JB, Ahmann
FR, Ratliff TL, Dalkin BL et al. Comparison of
PSA concentration versus PSA density in the early detection of prostate cancer: receiver operating
characteristic curves. J Urol 1994; 152: 20312036
7. Fang J, Metter EJ, Landis P, Carter HB. PSA velocity for assessing prostate cancer risk in men with
PSA levels between 2,0 and 4.0ng/ml. Urology
2002; 59: 889-893
8. Lafata JE, Simpkins J, Lamerato L, Posson LM,
Schultz L, Simpkins J et al. The economic impact
of false positive cancer screens. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2004; 13: 2126-2132
9. Fadare O, Wang S, Mariappan MR. Practice patterns of clinicians following isolated diagnoses
of atypical small acinar proliferation on prostate
biopsy specimens. Arch Pathol Lab Med 2004;
128: 557-560.
10. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C et al. Cancer statistics. Cancer J Clin 2006;
56: 106-130.
11. Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Lucia MS,
Goodman PJ, Crowley JJ et al. Operating characteristics of prostate specic antigen in men with
an initial PSA level of 3,0ng/ml or lower. JAMA
2005; 294: 66-70.
12. Lee R, Localio AR, Armstrong K, Malkowicz SB,
Schwartz JS . A meta-analysis of the performance
characteristics of the free prostate specic antigen
test. Urology 2006; 67: 762-768.

13. Steuber T, Nurmikko P, Haese A, Pettersson k,

Graefen M, Hammerer P et al. Discrimination
of benign from malignant prostate disease by selective measurements of single chain, intact free
prostate specic antigen. J Urol 2002; 168: 19171922.
14. Lein M, Semjonow A, Graefen M, Kwiotkowski
M, Abramjuk C, Stephan S et al. A multicenter
clinical trial of the use of (-5, -7) pro prostate specic antigen. J Urol 2005; 174: 2150-2153.
15. Stephan C, Jung K, Lein M, Sinha P, Schnorr D,
Leoning SA. Molecular forms of prostate specic
antigen and human kallikrien 2 as promising tools
for early diagnosis of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 1133-1147.
16. Villaneuva J, Schaffer DR, Phillip J. Differential
exoprotease activities confer tumor specic serum
peptidome patterns. J Clin Invest 2006; 116: 271284.
17. Moreno JG, Croce CM, Fischer R, Monne M,
Vikho P, Mulholland SG et al. Detection of hematogenous micrometastasis in patients with prostate cancer. Cancer Res 1992; 52: 6110-6112
*18. Murray NP, Calaf GM, Badinez L, Dueas R,
Badinez O, Orellana N et al. P504S expressing
circulating prostate cells as a marker for prostate
cancer. Oncology Reports 2010; 24: 687-692.
**19. Murray NP, Reyes E, Tapia P, Orellana N, Dueas
R, Fuentealba C et al. Rendimiento diagnstico de
la deteccin de clulas prostticas malignas en la
circulacin sangunea pata la deteccin precoz de
cncer prosttico: una comparacin con la biopsia
prosttica. Arch Esp Urol 2011; 64: 953-963
20. Borgen E, Naume B, Nesland JM, Kvalheim G,
Beiske K, Folstad O et al. Standardization of the
immunocitochemical detection of cancer cells in
bone marrow and blood: Establishment of objective criteria for the evaluation of immunostained
cells. ISHAGE Cytotherapy 1999; 5: 377-388.
21. Rubin MA, Zhou M, Dhanasekaran SM. Alphamethylacyl coenzyme A racemase as a tissue
biomarker for prostate cancer. JAMA 2002; 287:
1662-1670.
22. Vallejos T, Gonzlez G. Complicaciones en biopsia prosttica transrectal ecoguiada. Rev Chil Urol
2003; 68: 143-145.
*23. Pichon-Riviere A. HTA in Latin-America and
the Caribbean (LAC), facilitators and barriers for
international collaboration: a survey. V Annual
Meeting, 9 de Julio, 2008, Montral Canad.
*24. Banta D. Health technology assessment in Latin
America and the Caribbean. International Journal
of Technology Assessment in Health Care 2009;
25: 253-2.
25. Davis JW, Nakanishi H, Kumar VS, Bhadkamkar VA, McCormack R, Fritsche HA, Handy
B, Gornet T, Babaian RJ. Circulating tumor cells

286

26.
27.

28.

29.

in peripheral blood samples from patients with

increased serum prostate specic antigen: initial results in early prostate cancer. J Urol. 2008
Jun;179(6):2187-91; discussion 2191.
Went PT, Lugli A, Meier S et al. Frequent EpCam
protein expression in human carcinomas. Hum
Pathol 2004; 1: 122-128
Raimondi C, Gradilone A. Naso G, Vincenzi B,
Petracca A, Nicolazzo C et al. Epithelial-mesenchymal transition and stemness features in circulating tumor cells from breast cancer patients.
Breast Cancer Res Treat 2011; Feb 5 (Epub ahead
of print).
Gonzlez-Pier E, Gutirrez-Delgado C, Stevens
G, Barraza-Llorns M, Porras-Condey R, Carvalho N et al.,. Priority setting for health interventions in Mexicos System of Social Protection in
Health. Lancet 2006; 368: 1608-1618.
Superintendencia de Salud. Departamento Planeamiento Institucional-Estudios. [http://www.
fonasa.cl/prontus_fonasa/site/artic/20070112/
asocfile/01_demo-grafia_pagina_web__08_06_

30.

31.
32.

33.

34.

2009_jav.xls#T1.1.1!A1]. [Acceso 17 de Enero

de 2011].
Glick S, Wagner JL, Johnson CD. Cost-effectiveness of doublecontrast barium enema in screening for colorectal cancer. AJR Am J Roentgenol
1998;170:629 636.
Sonnenberg A. Cost-effectiveness in the prevention of colorectal cancer. Gastroenterol Clin North
Am 2002;31:1069 91.
Mahadevia PJ, Fleisher LA, Frick KD, Eng J,
Goodman SN, Powe NR. Lung cancer screening
with helical computed tomography in older adult
smokers: a decision and cost-effectiveness analysis. JAMA 2003;289:313 322.
Etzioni R, Cha R, Cowen ME. Serial prostate
specic antigen screening for prostate cancer: a
computer model evaluates competing strategies. J
Urol 1999;162:741 748.
Chirikos TN, Hazelton T, Tockman M, Clark R.
Screening for lung cancer with CT: a preliminary
cost-effectiveness analysis. Chest 2002; 121:1507
1514.