UNIVERSIDAD AUTNOMA DE

QUERTARO
FACULTAD DE MEDICINA

HEMATOLOGA
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

Alumno: Rico Zaraza, Adriana

Tutor: Dr. Jos Eduardo Murillo Tapia

Leucemia mieloide crnica

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un sndrome mieloproliferativo crnico de
naturaleza clonal, originada en la clula madre, que resulta en un excesivo nmero
de clulas mieloides en todos los estadios de maduracin.
Fue la primera enfermedad maligna en que se demostr una anomala gentica
adquirida y es en la actualidad el modelo molecular de leucemia mejor estudiado.
En la LMC se expresa la translocacin cromosmica t (9; 22) (q34; q11) que da
lugar a la formacin del cromosoma Filadelfia (Ph). A causa de esta translocacin
se producen 2 nuevos genes hbridos: el BCR-ABL en el cromosoma 22q- o
cromosoma Ph y el gen recproco ABL-BCR en el cromosoma derivado 9q+, el
cual, aunque transcripcionalmente activo, no parece desempear ninguna
actividad funcional en la enfermedad.

Representa del 15 al 20 % del total de leucemias y su incidencia en los pases

occidentales se estima en 1,5 casos por 100 000 habitantes por ao. La edad
mediana de su aparicin es de alrededor de 53 aos y la incidencia mxima es
entre
los
30
y
los
40.
Predomina ligeramente en varones, con una relacin de 1,3:1. Alrededor de la
mitad de los pacientes son asintomticos al diagnstico. 1,5-9 Su tarjeta de
presentacin es la translocacin recproca t(9;22)(q34,q11). El cromosoma

Filadelfia (Ph), resultado de esta translocacin, constituye un marcador

citogentico de la enfermedad. 1,3,9-11 En la dcada de los 80, se demostr que
el cromosoma Ph tena un gen de fusin nico, denominado
BCR-ABL, el cual se considera en la actualidad la principal causa de la fase
crnica de la enfermedad.
La enfermedad se caracteriza por un curso bifsico o trifsico y transita a travs
de diferentes fases. Una fase crnica (FC), caracterizada por una expansin de
clulas mieloides con una maduracin normal; el 90 % de los pacientes se
diagnostican en esta etapa y de ellos, el 15 o 20 % son asintomticos al
diagnstico. 8,14 De la fase crnica evoluciona a una etapa ms agresiva que
sigue 2 grandes patrones clnico-hematolgicos: la fase acelerada (FA) y la crisis
blstica (CB). En las fases tardas, las clulas leucmicas pierden la capacidad
para una diferenciacin terminal y el resultado es una leucemia aguda, la cual es
muy resistente a la quimioterapia. La crisis blstica consiste en el paso,
frecuentemente sin solucin de continuidad, de la fase crnica a un
cuadro semejante al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos rpida de
la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros rganos por blastos. Este
patrn
evolutivo
(sin
fase
de
previa) es el ms frecuente, ya que se observa en el 60 % de los pacientes.
Hasta la dcada de los 80, esta enfermedad era considerada incurable y fatal.
Existan dudas acerca de cmo un nmero sustancial de CMP normales estaban
an presentes en la mdula sea o en otro sitio en pacientes de reciente
diagnstico. 2 Sin embargo, varios hallazgos como la demostracin de la
presencia de progenitores Ph negativos en los cultivos de mdula sea (MO), la
posibilidad de que el progenitor Ph negativo sea identificado en la sangre despus
de altas dosis de quimioterapia, y la habilidad del interfern alfa de inducir
negatividad del Ph en la MO, constituyeron evidencias persuasivas de que el clon
Ph positivo desplaza la hematopoyesis normal sin eliminar las CMP normales
residuales.

CITOGENTICA
Las anormalidades moleculares relacionadas con el cromosoma Ph han sido
asociadas con la fisiopatologa y el desarrollo de la enfermedad. En 1960, Nowell
y Hungerford detectaron una anormalidad cromosmica conocida como
cromosoma de Filadelfia (Ph), en pacientes con esta enfermedad; la misma fue
identificada como 22q-. Ms adelante, en 1973, Rowley describi que el
cromosoma Ph resultaba de la translocacin recproca que implica

tambin al cromosoma 9, y la anormalidad fue designada t(9,22)(q34;q11). 2,17

Hasta hace poco se consideraba que la adquisicin del cromosoma Ph por las
clulas progenitoras hematopoyticas les confera a estas una ventaja proliferativa
del clon leucmico sobre la hematopoyesis residual normal, la cual era suprimida
indefinidamente. Recientemente se han publicado evidencias clnicas y de
laboratorio que han demostrado la persistencia de la hematopoyesis Ph negativa
en numerosos pacientes. Varios marcadores de clonalidad han sido utilizados para
mostrar que al menos algunas clulas no pertenecen al clon leucmico y
sonaparentemente normales.
No se conoce exactamente cmo se forma el cromosoma Ph ni qu tiempo debe
transcurrir para que ocurra progresin de la enfermedad. Se propone la influencia
de las altas dosis de radioterapia y la proximidad de los genes BCR y ABL en las
clulas hematopoyticas en interfase y se especula sobre la posible importancia
de la duplicacin de 76kb identificada en el cromosoma 9 cerca del gen ABL y en
el cromosoma 22 cerca del gen BCR. Tambin se seala que las deleciones del
material cromosmico en el q+ derivado, que ocurre en el 20 % de los pacientes
con LMC, estn relacionadas con una disminucin de la supervivencia. Se
considera que el clon Ph positivo tiene una susceptibilidad aumentada a los
cambios moleculares adicionales en relacin con la progresin de la enfermedad.
El cromosoma Ph est presente en el 95 % de los pacientes con LMC y cerca de
un tercio de los pacientes que aparentan tener un cariotipo normal, lo tienen
citogenticamante oculto, pues expresan el BCR-ABL que representa la expresin
molecular del Ph. La translocacin t(9,22) existe como nica anormalidad
cromosmica a travs de la fase crnica de la enfermedad y se mantiene tambin
durante las fases avanzadas, pero entre el 50 y 80 % de los pacientes adquieren
anormalidades
cromosmicas
adicionales
con
el
avance
de
la
enfermedad.1,2,9,12,19
Mientras la translocacin es observada en el 100 % de las metafases al
diagnstico, el porcentaje de las clulas Ph positivas disminuye con el tratamiento,
por lo que larespuesta a un agente teraputico determinado puede ser evaluada
mediante el seguimiento de las metafases Ph positivas. Se ha demostrado una
estrecha relacin entre la evolucin citogentica y la progresin de la enfermedad.
Este hecho est dado por la evidencia de que los cambios citogenticos
adicionales al cromosoma Ph, acompaan, y en ocasiones preceden a la
transformacin
aguda.
El trmino de evolucin clonal (EC) se acepta actualmente para definir la
emergencia de anormalidades citogenticas diferentes a la del cromosoma Ph, en
pacientes con LMC. Las anormalidades complejas del cromosoma Ph o del
cromosoma Y no se consideran como signos de EC. La EC fue descrita

originalmente en el 50 % de los pacientes en CB, posteriormente entre el 5 y 10 %

de los pacientes en FC y en el 30 % de los pacientes en FA, y est asociada con
peor pronstico. El desarrollo de cariotipos complejos incluye trisoma 8, trisoma
19, isocromosoma 17q con prdida o alteracin del antgeno p53 y copias
adicionales del cromosoma Ph. 6,21 Se considera como uno de los factores que
definen la FA. Su desarrollo indica la progresin inminente a fases avanzadas de
la enfermedad, aunque entre el 50 y 70 % de los pacientes que evolucionan a
estas, no tiene signos citogenticos de EC y en su patogenia desempea un papel
importante la inestabilidad cromosmica del clon maligno.
Su significado pronstico est sujeto a controversia y est en dependencia de la
anormalidad citogentica en particular, la frecuencia del anlisis de lasmetafases,
la presencia de otras alteraciones que caracterizan a la FA, el momento de la
enfermedad en que esta ocurre y los tratamientos empleados. En relacin con
estos factores anteriormente descritos, se han identificado 3 grupos de riesgo:
riesgo bueno cuando no hay anormalidades del cromosoma 17, menos del 16 %
de metafases incluidas en la EC y cuando la EC ocurre en los primeros 24 meses
de evolucin. En pacientes con ms del 36 % de metafases que afecten al
cromosoma 17 y ms de 16 % de metafases que envuelvan cualquier otra
anormalidad cromosmica, el pronstico es peor. El resto constituye un grupo
intermedio.
En un trabajo publicado por Corts y colaboradores se concluye que aunque
hayan elementos de evolucin clonal, el pronstico puede ser bueno si no existe
otro criterio de FA, no as si la misma aparece unida con otros factores que
indiquen
progresin
de
la
enfermedad.
La utilizacin de nuevos agentes teraputicos ha permitido profundizar en el
conocimiento de la EC. Se ha observado el desarrollo de anormalidades
cromosmicas
adicionales
en
pacientes
en
tratamiento,
independientemente de la respuesta citogentica. Se plantea que algunas de
estas pueden ser transitorias y desaparecer con la terapia mantenida. En estos
casos, la EC no es un factor importante que influya en la respuesta citogentica,
pero s en la supervivencia en cualquier fase de la enfermedad.
La evolucin citogentica constituyeen estos momentos uno de los parmetros
ms importante para el correcto seguimiento de esta enfermedad, y la medicin de
la respuesta citogentica traza las pautas de manejo en cada paciente. Esta
respuesta se clasifica en dependencia de la disminucin que se logre de
las metafases Ph positivas: se considera mayor cuando en el examen de cariotipo

hay 35 % o menos de metafases Ph positivas, esta respuesta mayor puede ser

parcial
cuando
se
obtiene
del
1
al
35
%
de
metafases Ph positivas, o completa cuando no se observan metafases Ph
positivas; tambin la respuesta puede ser menor cuando se obtiene en el examen
de cariotipo entre 35 y 65 % de metafases Ph positivas,
y mnima cuando se obtiene entre 88 y 95 %. Se considera que no hay respuesta
citogentica cuando hay 95 % o ms de metafases Ph positivas en el examen de
cariotipo.
Aunque la causa de la translocacin an no est identificada, el evento debe
ocurrir en clulas hematopoyticas progenitoras tempranas, capaces de originar
granulocitos, monocitos, clulas eritroides, megacariocitos y linfocitos. Todas estas
clulas han mostrado estar en la progenie clonal de una clula
nica, ya que en caso de LMC en mujeres, la inactivacin del cromosoma X es la
misma en todas las clulas con la translocacin

Cuadro clnico
La LMC y otras afecciones pueden causar estos y otros signos y sntomas.

Sensacin de mucho cansancio.

Prdida de peso sin razn conocida.

Sudores nocturnos.

Fiebre.

Dolor o sensacin de llenura debajo de las costillas en el costado izquierdo.

Algunas veces la LMC no causa absolutamente ningn sntoma

Para detectar y diagnosticar la leucemia mielgena

crnica
Se pueden utilizar las siguientes pruebas y procedimientos:
Examen fsico y antecedentes: examen del cuerpo para revisar el estado general
de salud, e identificar cualquier signo de enfermedad, como esplenomegalia.
Tambin se toman datos sobre los hbitos de salud del paciente, as como los
antecedentes de enfermedades y los tratamientos anteriores.

Recuento sanguneo completo (RSC) con diferencial: procedimiento en el cual se

toma una muestra de sangre y se analiza lo siguiente:
La cantidad de glbulos rojos y plaquetas.
La cantidad y el tipo de glbulos blancos.
La cantidad de hemoglobina en los glbulos rojos.
Aspiracin de la mdula sea y biopsia: extraccin de mdula sea, sangre y un
trozo pequeo de hueso mediante la insercin de una aguja en el hueso de la
cadera o el esternn. Un patlogo observa y analiza las muestras de mdula sea,
sangre y hueso al microscopio para determinar si hay clulas anormales.

Con las muestras de sangre y mdula sea que se obtienen, se pueden realizar
uno de los siguientes exmenes:

Anlisis citogentico: prueba para la que se observa una muestra de sangre o

mdula sea al microscopio para buscar ciertos cambios en los cromosomas,
como el cromosoma Filadelfia.
HFIS (hibridacin fluorescente in situ): tcnica de laboratorio que se usa para
observar genes o cromosomas en las clulas o los tejidos. Se elaboran en el
laboratorio piezas de ADN que contienen un tinte fluorescente y se agregan
clulas o tejidos sobre un portaobjetos de vidrio. Cuando estos pedazos de ADN

se unen a genes o reas especficas de los cromosomas en el portaobjetos, se

iluminan al observarlos al microscopio con una luz especial.
Prueba de reaccin en cadena de la polimerasa con transcripcin inversa
(RCP-TI): prueba de laboratorio para la que se estudian las clulas de una
muestra de tejido con ciertas sustancias qumicas para determinar si hay ciertos
cambios en la estructura o el funcionamiento de los genes.

Tratamiento
CML en fase crnica. La meta en el tratamiento de las personas con CML en fase
crnica es restaurar los conteos sanguneos hasta niveles normales, reducir
drsticamente o eliminar completamente las clulas de CML y mantener una
calidad de vida aceptable. El tratamiento suele restaurar los conteos de clulas
sanguneas a valores normales y los mantiene en niveles normales o cerca de
stos (no es poco frecuente que ocurran reducciones leves de los conteos de
clulas sanguneas). El tamao del bazo disminuye hasta que se aproxima a sus
dimensiones normales. Las infecciones y los sangrados anormales son poco
frecuente. Los pacientes pueden volver a hacer sus actividades cotidianas en los
niveles previos.

Fase acelerada y fase de crisis blstica. La meta del tratamiento para la CML en
la fase acelerada o en la fase de crisis blstica, al igual que en la fase crnica, es
destruir todas las clulas que contienen el gen BCR-ABL, logrando as la remisin.
Si esto no es posible, la meta es hacer que la enfermedad vuelva a la fase crnica.
Gleevec se administra comnmente como tratamiento inicial para las personas
diagnosticadas durante la fase acelerada de la CML. Sprycel y Tasigna son
opciones de tratamiento farmacolgico para pacientes con una resistencia al
Gleevec, cuya CML progresa a la fase acelerada o crisis blstica durante el
transcurso del tratamiento con Gleevec. Antes de la disponibilidad de Gleevec,
Sprycel y Tasigna, el alotrasplante de clulas madre fue el medio principal de
tratamiento exitoso para pacientes de edad adecuada, con buena salud en general
y con un donante disponible.
El trasplante de clulas madre sigue siendo una opcin de tratamiento para
algunos pacientes que se diagnostican por primera vez en una fase avanzada, o
que progresan a una fase avanzada de CML.

Alotrasplante de clulas madre. Actualmente, el alotrasplante de clulas madre

(infusin de las clulas madre de un donante en un paciente) es el mejor
tratamiento curativo documentado para la CML. El paciente recibe en primer lugar
la farmacoterapia para inducir una remisin o, en casos de fase avanzada, para
volver a la fase crnica de la CML, antes de recibir altas dosis de quimioterapia de
acondicionamiento y despus el trasplante.
Este enfoque de tratamiento aumenta la probabilidad de una remisin exitosa
luego del trasplante, asumiendo que los efectos secundarios de la farmacoterapia
sean mnimos.
Autotrasplante de clulas madre. El autotrasplante de clulas madre (en el cual
la mdula o la sangre de la persona misma es la fuente de clulas madre) se usa
muy rara vez (y posiblemente nunca) para tratar a personas con CML, dada la
eficacia de Gleevec y los TKIs de segunda generacin, la disponibilidad de otras
opciones de terapia y el beneficio limitado de este mtodo segn las conclusiones
de estudios a largo plazo.

Bibliografa
1. Melo J, Hughues TP, Apperly JF. Chronic myeloid leukemia. Am Soc
Hematol 2004:132-52.
2. Goldman J, Melo J. Chronic myeloid leukemia. Advances in biology and new
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3. Hernndez P. Nueva opcin teraputica en la leucemia mieloide crnica.
Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2001;40:205-10.
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