UNIVERSIDAD MAYOR DE SAN ANDRS

ANDR S
FAC.CS.FARMACUTICAS
FAC.CS.FARMAC UTICAS Y BIOQUMICAS
BIOQU MICAS
CARRERA DE BIOQUMICA
BIOQU MICA

METABOLISMO DEL
NITRGENO DE LOS
AMINOCIDOS

DAVID GUTIERREZ YAPU

BIOQUMICA
BIOQU MICA II

CICLO DE UREA

Su importancia radica en que es el mecanismo

ms eficaz que dispone el organismo para la
eliminacin del amonaco.

La Urea es un compuesto de baja toxicidad. En

este proceso 2 molculas de amonaco y una de
CO2 son convertidas en urea. Es un proceso
cclico que consta de varias etapas que al final se
obtiene arginina que al hidrolizarse libera Urea.

CICLO DE UREA

Ocurre en el hgado

La sntesis de la Urea se lleva a cabo en el hgado
y de este rgano alcanza al rin, donde se elimina
por la orina

Cualquier situacin que impida eliminar la urea por
los riones puede ser fatal (uremia).

CICLO DE LA UREA
El amoniaco que se forma en la Desaminacin
oxidativa, es toxico para clula; una concentracin
de 5mg/100ml de sangre es toxica para los seres
humanos.
El hgado transforma este amoniaco a urea, por
medio de una serie de reacciones cclicas
llamadas ciclo de la urea o ciclo de Krebs para la
ornitina.
El amonaco entra al ciclo como fosfato de
carbamilo, y se une al aminocido ornitina.
Al completarse el ciclo, se forma una molcula de
urea y se genera una molcula de ornitina para
dar inicio al ciclo siguiente.

La ecuacin de la reaccin general es la siguiente.

Reaccin global de la sntesis de urea:

2 NH3 + CO2 + 3 ATP  3 H2O + Urea + 2 ADP + AMP + Pi

Cinco reacciones enzimticas: tres ocurren en el

citosol y dos en la mitocondria.
Mecanismos de transporte para citrulina y ornitina.

ENZIMAS DEL CICLO DE LA UREA:

CPS I (carbamilfosfato sintasa)

TRANSCARBAMILASA DE ORNITINA
SINTASA DE ARGININOSUCCINATO
LIASA DE ARGININOSUCCINATO
ARGINASA

CICLO DE LA UREA
En resumen el amoniaco producido
constantemente por los tejidos es
transformado en glutamato, glutamina y urea.
En gran medida la toxicidad del amoniaco se
debe a la formacin de glutamato y
glutamina, lo que produce un dficit de
alfa-cetoglutarato del ciclo de Krebs e
inhibicin de la respiracin celular.

CICLO DE LA UREA
El transporte de amoniaco desde otros tejidos al
hgado o rin se realiza como glutamina, gracias a
la glutamina sintetasa que transforma el glutamato
en glutamina, reaccin muy importante en la
detoxificacin del cerebro.
En el hombre entre 80 y 90% del N es eliminado
como urea, cuya formacin es dependiente de ATP,
el cul es tambin activador de la glutamato
deshidrogenasa.
En la sntesis de urea (H2N-CO-NH2), el C
proviene del CO2 y los grupos NH2 son aportados
por glutamato y aspartato.

SNTESIS
NTESIS DE UREA
La biosntesis de la urea puede
convencionalmente dividirse para su estudio
en las siguientes etapas.
A) Transaminacin
B) Desaminacin Oxidativa
C) Transporte de amonio
D) Reacciones del ciclo de la urea

Transaminacin
Es este un proceso, realizado en el citosol y en
las mitocondrias, por el que un aminocido se
convierte en otro.
Se realiza por medio de transaminasas que
catalizan la transferencia del grupo alfa-amino
(NH3+) de un aminocido a un alfa-cetocido,
tal como piruvato, oxalacetato o ms
frecuentemente alfa-cetoglutarato.
Consecuentemente se forma un nuevo
aminocido y un nuevo cetocido.

Fig. 2 Transaminacin (citosol)

La reaccin de aminotransferasa ocurre en dos pasos:

1.- el grupo amino de un aminocido es transferido a la
enzima, produciendo el correspondiente -ceto cido y la
enzima aminada

aminocido + enzima
-ceto cido + E-NH2

2.- el grupo amino es transferido al -ceto cido

aceptor (ej. Alfa-cetoglutarato) formando el producto
aminocido (ej. Glutamato) y regenerando la
enzima
-cetoglutarato + enzima-NH2
enzima + glutamato

A) Transaminacin
La transaminacin, es catalizada por las
enzimas llamadas: transaminasas o
aminotransferasas, implica la nterconversin
de un par de aminocidos y un par de
cetocidos. Estos generalmente son
-amino y -cetocidos. Los -cetocidos
son estados transitorios de los aminocidos

Transaminacin
El fosfato piridoxal forma un parte esencial
del ciclo activo de transaminasas y de
muchas otras enzimas como aminocidos y
como sustratos.
En todas las reacciones de los aminocidos,
dependiente del fosfato piridoxal, en fase
inicial es la formacin de una base
intermediaria unida a la enzima.

Transaminacin
La importancia de la transaminacin es que
forma glutamato que es el producto que se
utiliza para la siguiente etapa. Este proceso
se utiliza en citoplasma, debiendo el
glutamato pasar a Desaminacin oxidativa
en el interior de la mitocondria.

Figura 3. Desaminacin oxidativa

Aminocido

-cetocido

Muchos de los aminocidos son desaminados por

transaminacin. En este proceso, se transfiere el grupo
amino a un -ceto cido para dar el -ceto cido del
aminocido original y un nuevo aminocido; estas
reacciones son catalizadas por aminotransferasas o
transaminasas, El aceptor principal de grupos amino es el
-cetoglutarato que produce glutamato como nuevo
aminocido

El grupo amino del glutamato es transferido al

oxaloacetato en una segunda reaccin de
transaminacin dando aspartato:

Desaminacin oxidativa

La transaminacin no resulta en ninguna desaminacin

neta. La desaminacin ocurre a travs de la desaminacin
oxidativa del glutamato por la glutamato deshidrogenasa
que produce amonio. La reaccin requiere de NAD+ o
NADP+ y regenera -cetoglutarato para transaminaciones
adicionales:

Desaminacin oxidativa
Proceso, realizado en las mitocondrias, y en el
que la enzima cido glutmico-deshidrogenasa
elimina el grupo amino del cido glutmico.
Se forma amonaco que entra en el ciclo de la
urea y los esqueletos carbonados vienen a ser
productos intermedios glucolticos y del ciclo de
Krebs.

B) Desaminacin oxidativa
Los aminocidos que no se utilizan en procesos
sintticos pueden catabolizarse o degradarse para
obtener amonaco, CO2, agua y energa.

Cuando lo anterior tiene lugar el grupo amino de los

aminocidos es removido, mediante un proceso
llamado desaminacin oxidativa y entra al ciclo de
la urea.
Lo que queda de la molcula llamado esqueleto
hidrocarbonado del aminocido, puede entrar al
ciclo del cido ctrico para suministrar la energa
celular necesaria a convertirse en grasa corporal.

Desaminacin oxidativa
Se pueden oxidar en el ciclo del cido ctrico para
producir energa o convertirse en otros aminocidos
mediante las transaminacin. Estos -cetocidos
pueden utilizarse as mismo en la sntesis de
carbohidratos y grasas.

Desaminacin
Desaminaci n oxidativa catalizada por la
aminocido
amino cido oxidasas
Es una desaminacin oxidativa que ocurre
en un solo paso.
Ocurre en el hgado y el rin.
Las aminocido oxidasas son flavo-protenas
auto-oxidables, es decir, el FAD reducido es
reoxidado directamente por el nitrgeno
molcular, formando perxido de hidrgeno el
cul es un producto txico que debe ser
desdoblado en O2 e H2 por la enzima
catalasa.

Desaminacin oxidativa
En las reacciones de la aminocido oxidasa, el
aminocido es deshidrogenado primero por la
flavo-protena de la oxidasa, formando un
-aminocido.
Este adiciona agua espontneamente y luego se
descompone en el correspondiente -cetocido
con prdida de nitrgeno -imino como in amonio

Hay dos aminocido oxidasas no especficas la Laminocido oxidasa y la D-aminocido oxidasa, estas
enzimas catalizan la oxidacin de D y L aminocidos
respectivamente, utilizando FAD como coenzima redox
(en vez de NAD(P)+). El FADH2 resultante es reoxidado
por el oxgeno molecular.
Aminocido + FAD + H20  -ceto cido + NH3 + FADH2
FADH2 + O2  FAD + H202

Desaminacin oxidativa
Desaminacin
Desaminaci n oxidativa catalizada por L-glutamato
deshidrogenasa.
deshidrogenasa.
Los grupos amino de la mayor parte de los
aminocidos son transferidos en ltimo termino, al cetoglutarato por .transaminacin formando
L-glutamato.
La liberacin de este nitrgeno como amonaco es
catalizada por la L-glutamato deshidrogenasa, cuya
actividad es afectada por modificadores alostricos
como el ATP, GTP, NADH, que inhibe a la enzima , y
el ADP que la activa.

El glutamato es desaminado oxidativamente en la

mitocondria por la glutamato deshidrogenasa, la nica
enzima conocida que al menos en algunos organismos,
puede trabajar con NAD+ o NADP+ como coenzima redox.
Se piensa que la oxidacin ocurre con la transferencia de
un ion hidruro del carbono del glutamato al NAD(P)+
formando -iminoglutarato el cual es hidrolizado a cetoglutarato y amonio.

Productos de la desaminacin de aa
Aminocido(s)

Producto

Ile, Leu, Lys

Tyr, Phe
Gln, Pro, Arg
His
Thr, Met , Val
Tyr, Phe, Asp
Asp, Asn
Ser, Gly, Cys
Trp

Acetil-CoA
Acetoacetato
Glu y alfa-cetoglutarato
Glu y alfa-cetoglutarato
Succinil-CoA
Fumarato
Oxaloacetato
Piruvato
Alanina y piruvato

C) Formacin
Formaci n y transporte de amoniaco

La produccin de amoniaco por los

riones est marcadamente aumentada en
la acidosis metablica y deprimida en la
alcalosis.
Este amoniaco no solo se deriva de la urea,
sino tambin de los aminocidos
intracelulares, particularmente de la
glutamina.
La liberacin de amoniaco es catalizada por la
glutaminasa renal.

Formacin
Formaci n y transporte de amoniaco
Aunque el amoniaco puede ser excretado
como sales de amonio, la mayor parte es
excretada por urea. El principal componente
nitrogenado de la orina.
El amoniaco es producido constantemente en
los tejidos pero en la sangre solo se
encuentran concentraciones de 10 a 20
g/100mL puesto que es rpidamente
eliminado de la circulacin por el hgado y
convertido ya sea en glutamato, glutamina, o
urea.

Formacin
Formaci n y transporte de amoniaco
La liberacin del nitrgeno amdico de la glutamina
como amoniaco sucede no por reversin de la
reaccin de la glutaminsintasa, sino por formacin
hidroltica de amoniaco o catalizada por la
glutaminasa.

La reaccin de la glutaminasa a diferencia de la

reaccin de la glutaminsintasa, no incluye la
participacin de nucletido de adenina, favorece
fuertemente la formacin del glutamato y no
funciona en la sntesis del glutamina.
La glutaminsintasa y la glutaminasa sirven para
catalizar la interconversin del ion amonio libre y la
glutamina.

Formacin hidrlitica del amoniaco catalizada por la

enzima glutaminasa

Reaccin de la
glutaminsintasa.

D) Reacciones del ciclo de la urea

Las reacciones de los intermediarios de la

biosntesis de un mol de urea requieren de
amoniaco y CO2 (activados con Mg2+, y
ATP), as como el nitrgeno alfa amino.

El proceso global requiere 3 moles de ATP

(dos de los cuales son convertidos en ADP
+Pi, y una en AMP+PPi) y la participacin
sucesiva de 5 enzimas que catalizan las
reacciones del ciclo

Reacciones del ciclo de la urea

De los 6 aminocidos que intervienen en la
sntesis de la urea, uno el N-acetil-glutamato,
funciona como un activador enzimtico y no
como un intermediario.
Los cinco restantes (aspartato, arginina, ornitina,
citrulina y argininsuccinato) funcionan todos
como transportadores de tomos que en
ltimo trmino se vuelven urea.
El aspartato y arginina existen en las protenas,
mientras que la ornitina, citrulina y
argininsuccinato, no

Reacciones del ciclo de la urea

El principal papel metablico de estos tres
ltimos aminocidos es la sntesis de la urea
(en mamferos). Ntese que la formacin de
urea es, un proceso cclico.
La ornitina usada dos es regenerada. As, no
hay prdida ni ganancia neta de ornitina,
citrulina, argininsuccinato, o de arginina
durante la sntesis de la urea; sin embargo
el amoniaco el CO2, ATP, y el aspartato si
son consumidas.

Reacciones del ciclo de la urea

La ornitina puede atravesar la membrana
intercelular donde se forma la citrulina, luego
sale de mitocondrias a citoplasma (los
aminocidos se hallan siempre en citosol),
para formar cido arginosuccnico, luego
cido fumrico, y finalmente arginina que
libera la ornitina y una molcula de urea.

Ciclo de la urea

Reacciones del ciclo de la urea

Reaccin
Reacci n 1: Sntesis
S ntesis de carbamilfosfato
La condensacin de un mol de amoniaco de
otro de CO2 y de una de fosfato (derivado
del ATP) para formar carbamilfosfato es
catalizada por la carbamilfosfato sintasa. Los
dos moles de ATP hidrolizado durante esta
reaccin aportan la energa necesaria
durante la sntesis de dos enlaces covalente
de carbamilfosfato

Sntesis
ntesis de carbamilfosfato

Reacciones del ciclo de la urea

Reaccin
Reacci n 2: Sntesis
ntesis de citrulina
La transferencia de la fraccin carbamilo del
carbamilfosfato a la ornitina, formando
citrulina + PI, es cataliza por la L-ornitina
transcarbamilasa de las mitocondrias del
hgado.
La reaccin es altamente especifica para la
ornitina y el equilibrio favorece grandemente
la sntesis de la citrulina.

Sntesis
ntesis de citrulina

Reacciones del ciclo de la urea

Reaccin
ntesis del argininsuccinato
Reacci n 3: Sntesis
En la reaccin del argininsuccinato cintasa,
el aspartato y la citrulina se unen por medio
del grupo amino del aspartato la reaccin
requiere del ATP y el equilibrio favorece
fuertemente la sntesis del argininsuccinato.

Sntesis
ntesis del argininsuccinato

Reacciones del ciclo de la urea

Reaccin
Reacci n 4: Desdoblamiento del argininsuccinato e
n arginina y fumarato
El desdoblamiento reversible del argininsuccinato
en arginina y fumarato es cataliza por la
argininsuccinasa. La reaccin se lleva a cabo por
un mecanismo de transeliminacin.
El fumarato formado puede ser convertido en
oxalacetato mediante la reacciones de la fumarasa
y de la malato deshidrogenasa y luego
transaminado ste para regenerar el aspartato.

Desdoblamiento del argininsuccinato en arginina y

fumarato

Reacciones del ciclo de la urea

Reaccin
Reacci n 5: Desdoblamiento de la arginina en or
nitina y urea
Esta reaccin completa el ciclo de la urea y
regenera la ornitina, sustrato de la reaccin 2. el
desdoblamiento hidroltico del grupo
guanidnico de la arginina es catalizado por la
arginasa. La arginasa altamente purificada
preparada el hgado de mamferos es activada
por el Co2+ o el Mn2+. La ornitina la lisina son
potentes inhibidores que compiten con la
arginina.

Desdoblamiento de la arginina en ornitina y urea

Conexiones entre los ciclo de Krebbs y de la urea

Conexiones entre los ciclo de Krebbs y de la

urea
1. El fumarato producido en la reaccin de la
argininosuccinato liasa, ingresa a la mitocondria, donde
es blanco de la fumarasa y malato deshidrogenasa
para formar oxalacetato.

2. El aspartato que acta como dador de N en el

ciclo de la urea se forma a partir del
oxalacetato por transaminacin desde el
glutamato.
3. Dado que las reacciones de los dos ciclos
estn interconectados se les ha denominado co
mo doble ciclo de Krebs

REGULACIN
REGULACI N DEL CICLO
El flujo del N a travs del ciclo de la urea
depender de la composicin de la dieta.
Una dieta rica en protenas aumentar la
oxidacin de los aminocidos, produciendo urea
por el exceso de grupos aminos, al igual que
en una inanicin severa

Ciclo de la urea