Tratamiento de sndromes hipereosinoflicos

Los sndromes hipereosinoflicos

(HESs) son un grupo de desrdenes
raros y heterogneos que se
caracterizan por una marcada
eosinofilia perifrica y que se
encuentra asociada a dao orgnico
atribuible a la eosinofilia u otra
razn an no entendida en el mbito
mdico. Mientras los corticoides
permanecen como el pilar del

tratamiento para muchos pacientes,

avances diagnsticos recientes con
el
subsecuente
desarrollo
de
nuevas terapias dirigidas, incluidos
los inhibidores de la tirosina
quinasa,
y
anticuerpos
monoclonales humanizados, han
hecho que aumente la complejidad
de la decisin teraputica en estos
pacientes. Esta revisin presenta un

tratamiento
basado
en
el
diagnstico y clasificacin del
paciente en cuanto a la eosinofilia
persistente y marcada en sangre de
1.5 x109/L (1500/mm3) o ms, y se
discute el rol de la teraputica
disponible en la actualidad para
estos pacientes.

Introduccin
El sndrome hipereosinoflico idioptico (HES) fue definido por
primera vez por Chusid y colaboradores en 1975 como una
eosinofilia persistente de 1.5 x10 9/L (ms de 1500/mm3) o ms
durante ms de 6 meses consecutivos, o muerte asociada
con signos y sntomas de enfermedad hipereosinoflica antes
de los 6 meses; la falta de evidencia en cuestin de parsitos,
alergias, u otras causas de eosinofilia; y signos y sntomas
presuntivos de compromiso orgnico.
Es de reconocer que a pesar de que esta entidad fue
concebida en aquel tiempo esta definicin inclua un espectro
de desrdenes que variaban considerablemente en cuanto a

las manifestaciones clnicas, respuesta al tratamiento, y

pronstico, pocos test diagnsticos se encontraban
disponibles para poder distinguir de forma fiable entre
variables de HES potenciales.
Consecuentemente, las decisiones teraputicas eran
limitadas. Corticoesteroides fueron la primera lnea de terapia
para la mayora de pacientes que cumplan los criterios
diagnsticos para HES. Tratamientos alternativos para los
pacientes en los que los corticoesteroides fallaban incluan el
uso de agentes citotxicos como Hidroxiurea y Vincristina,

agentes inmunomoduladores de los cuales el interfern

demostr mayor eficacia.
A pesar de la terapia agresiva, algunos pacientes con HES
desarrollaron complicaciones severas, a menudo letales,
incluyendo
fibrosis
endomiocrdica,
y
compromiso
neurolgico. Algunos de estos pacientes eran hombres con
alto
conteo
leucocitario,
anemia,
trombocitopenia,
esplenomegalia, y otras caractersticas de enfermedad
mieloproliferativa. El descubrimiento del dominio tirosina
quinasa del gen de fusin FIPILI/PDGFRA (F/P), la mutacin
ms comn asociada a esta variante mieloproliferativa de
HES, fue confirmada en un subtipo de pacientes con HES
quienes haban desarrollado una forma de leucemia
eosinoflica crnica (CEL). Esto colabor en la explicacin de
la respuesta que estos pacientes tienen frente a los
inhibidores tirosina quinasa, imatinib. Esto ha alterado
dramticamente el enfoque del tratamiento en HES.

Similar, la identificacin de un segundo subtipo de pacientes

con HES con una variante linfoctica (L-HES) en quienes la
eosinofilia es debida a la secrecin de citoquinas eosinoflicas
por una poblacin fenotpicamente aberrante de clulas T
(definido por citometra de flujo) ha tenido importantes
implicaciones respecto a la eleccin del tratamiento y
monitoreo de este subgrupo de pacientes con HES.
Mientras se descubren variantes adicionales de HES el
nmero de terapias diseadas se va expandiendo a la par con
lo que incrementar de forma importante la identificacin de
variantes de HES que respondan especficamente a cierta
terapia, y esto definir la eficacia de larga data, y toxicidad de
los agentes tambin. Esta revisin presenta un enfoque
basado en el diagnstico y tratamiento en pacientes que se
presentan con eosinofilia de 1.5 x10 9/L o ms usando el
conocimiento actual en cuanto a las terapias disponibles y
etiologas posibles de HES

Confirmacin del diagnstico de HES

Debido a que los diagnsticos diferenciales de eosinofilia de
1.5 x109/L o mayor es un poco amplio, el paso ms importante
en el tratamiento de HES es la exclusin de enfermedades
asociadas a eosinofilia secundaria que requieren tratamiento
especfico mas no dirigido primariamente a la eosinofilia.
Estas enfermedades asociadas pueden ser las infecciones

parasitarias, reacciones de hipersensibilidad a frmacos y

neoplasias (Tabla 1). Aunque la evaluacin ptima diferir por
cada paciente y est ms all del alcance de esta revisin, es
necesario mencionar ciertos principios generales.

Primero, las manifestaciones clnicas de HES pueden ser

indistinguibles de otras patologas con marcada eosinofilia. La
fibrosis endomiocrdica, por ejemplo, ha sido reportada en
asociacin a eosinofilia en una gran variedad de patologas,
incluyendo la Loiasis y adenocarcinoma de pulmn.
Segundo, las reacciones de hipersensibilidad a frmacos
deberan ser consideradas de manera temprana en la
evaluacin de una eosinofilia inexplicable.

A pesar de que algunos agentes estn asociados a sndromes

clnicos especficos, como las penicilinas semisintticas con la
nefritis intersticial, las manifestaciones clnicas de una
eosinofilia producida por frmacos son a menudo
indistinguibles de las de HES. Adems, la lista de agentes que
han sido asociados con eosinofilia es extensa e incluye
drogas bajo prescripcin mdicas, y otras drogas que no, as
como suplementos dietticos y remedios herbales.
Por consiguiente, todo agente no esencial debera ser
descontinuado antes del diagnstico de HES. Tercero, la
bsqueda de una causa parasitaria debe estar dada por los
antecedentes de exposicin, signos clnicos, y sntomas. La
excepcin a todo esto es la Estrongiloidiasis que a menudo
cursa de manera asintomtica y es endmica a nivel mundial.
Debido a la posibilidad de que los pacientes tratados con
esteroides pueden desarrollar un sndrome de hiperinfeccin,
un caso fatal de Estrongiloidiasis, la infeccin por
Strongiloides debera ser excluida por exmenes serolgicos
in todos los pacientes con eosinofilia y un antecedente de
exposicin.

Finalmente,
la
eosinofilia
puede
preceder
otras
manifestaciones clnicas, como es el caso de un neoplasma
oculto, a veces de muchos aos de evolucin. En
consecuencia, los pacientes sospechosos de tener HES
deberan ser evaluados con estudios radiolgicos,
examinacin de mdula sea, y otras pruebas para la
bsqueda de neoplasias dependiendo de la edad, gnero y
factores de riesgo del paciente.
Debido a la identificacin de la variante mutante F/P
cromosmica en los pacientes con M-HES, y la demostracin
de clulas T clonales aberrantes en pacientes con L-HES, ha
existido controversia sobre la clasificacin de los sndromes
hipereosinoflicos, y si estas entidades clnicas, reclasificadas
en el 2008 por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
como neoplasias mieloides y linfoma de clulas T, deberan
ser considerados parte del continuum de HES. A pesar de que
de que la clasificacin de la OMS es correcta, yo creo que
existe un beneficio en agrupar a los pacientes con un cuadro
clnico definido en relacin a su tratamiento. Este es un
enfoque similar al que Chusid y colaboradores tenan cuando
revisaron HES como el continuum de la enfermedad
hipereosinoflica con leucemia eosinoflica en un extremo.

Diferenciacin de los subtipos de HES

En una conferencia internacional acerca del tratamiento de
HES en el 2005 propuso una clasificacin en esquema con el
objetivo de subdividir a los pacientes que cumplan los
criterios de HES en grupos clnicos (o variables) para facilitar
el abordaje del tratamiento. Seis grupos clnicos fueron
descritos: (1) variantes HES mieloproliferativos (incluyendo
F/P- negativos con caractersticas de HES mieloproliferativo,
F/P- positivos HES/CEL, y CEL con anormalidades
citogenticas, y/o aumento de blastos); (2) variantes de HES
linfoctica (HES con un clon o poblacin clonal de linfocitos T
aberrantes); (3) eosinofilia familiar (incluyendo una forma
autosmica dominante de eosinofilia marcada que ha sido
mapeada en el cromosoma 5q31-3315); (4) HES no
Enfoque general del tratamiento

identificado (HES idioptico con o sin sntomas, incluyendo

variantes episdicas); (5) un HES superpuesto (enfermedad
eosinoflica restringida a un solo rgano acompaado de
eosinofilia en sangre mayor a 1.5 x10 9/L) y (6) HES asociado
(eosinofilia mayor a 1.5 x10 9/L en el caso de otro diagnstico,
como sarcoidosis, o enfermedad inflamatoria intestinal en la
cual la eosinofilia ha sido descrita como una manifestacin en
un subgrupo de pacientes). Aunque el esquema propuesto
est lejos de ser perfecto y es probable que evolucione como
una herramienta diagnstica cuando se encuentre disponible,
provee un marco muy til para la toma de decisiones
teraputicas.

La primera pregunta a dirigir con respecto al tratamiento de

HES es si el paciente requiere una intervencin urgente
(Figura 1).
Pacientes que presentan complicaciones amenazantes a la
vida, incluido el compromiso cardaco o neurolgico, y
eosinofilia marcada deberan ser tratados empricamente con
altas dosis de corticoesteroides (eg, metilprednisolona
intravenosa en dosis de 1 mg/kg por da) para prevenir la
progresin del dao orgnico. Aunque todo esfuerzo debera
hacerse para obtener los estudios diagnsticos necesarios,
incluyendo la biometra hemtica completa, estudios
imagenolgicos, y biopsias de tejido afectado antes de dar
inicio al tratamiento con corticoesteroides, el tratamiento no
debera ser retrasado en presencia de empeoramiento de
signos y sntomas. Ivermectina en dosis dobles (200 g/kg x 2
das) debera ser dada a pacientes con antecedentes de
exposicin previa a Strongyloides.
En pacientes con una enfermedad ms agresiva que no
responde a corticoesteroides en altas dosis durante varios
das, se puede adicionar un segundo agente teraputico.
Imatinib debera ser considerado de manera temprana en
pacientes varones que presentan un comienzo de miocarditis
y eosinofilia marcada;

Si
el
paciente
es mujer
con
historia de asma y plipos nasales ms miocarditis y gran
eosinofilia es ms probable que sea una vasculitis de ChurgStrauss que se beneficiara con una terapia sostenida de
corticoesteroides.
Vincristina es usada rpidamente para bajar el recuento de
eosinfilos en pacientes con HES, la cual debera ser
reservada para pacientes de rpida progresin, enfermedad
amenazante para la vida y que no responde al tratamiento de
altas dosis de esteroides y terapia de imatinib.
Una vez que el paciente se encuentre clnicamente estable, el
siguiente paso es proceder con el objetivo del diagnstico de

HES y clasificar al paciente en una de las variantes de HES

descritas anteriormente (Figure 2). El tratamiento de M-HES,
y HES idioptica ser discutido en tratamiento de variantes
de HES. Distinguir entre estos desrdenes y los asociados o
de sndromes superpuestos puede resultar extremadamente
difcil y est fuera del alcance de esta revisin. En la
actualidad, no hay informacin que sugiera que la eosinofilia
familiar requiera de tratamiento a menos de que existan
signos y sntomas de compromiso orgnico aparentes en el

cual es necesario empezar el

anteriormente para HES no definido.

tratamiento

descrito

Independientemente de la etiologa de la eosinofilia, los

pacientes deberan ser monitorizados al menos en intervalos
de 6 meses para investigar compromiso orgnico.
Adicionalmente a la evaluacin del rgano afectado conocido,
el compromiso oculto cardaco/ pulmonar debe ser estudiado
mediante
los
niveles
de
troponina
plasmtica,
electrocardiograma, ecocardiografa, y funcin pulmonar.

Tratamiento de las variantes de HES

HES/CEL mieloproliferativa
La disponibilidad de inhibidores de tirosina quinasa, imatinib,
ha llevado a un descenso dramtico de morbilidad y
mortalidad en pacientes F/P- positivos HES/CEL (Figura 3).
Tasas de respuesta alcanza el 100% en la mayora de las
series, y la resistencia primaria al tratamiento es rara. Como
consecuencia, el imatinib se ha convertido en la opcin del
tratamiento de primera lnea para estos casos,
independientemente de la gravedad de las manifestaciones
clnicas. La utilidad del imatinib en pacientes que no se les ha
detectado el gen fusionado PDGFRA es an controversial. Un
ensayo de imatinib debera ser considerado en pacientes que
presentan una enfermedad ms agresiva y que o responde a
corticoesteroides y/o tiene caractersticas mieloproliferativas.
Es de recalcar que los mastocitos que expresan D816KIT se

superponen en la presentacin clnica de pacientes F/Ppositivos HES/CEL, pero son resistentes a imatinib. Las 2
entidades mencionadas seguramente pueden ser distinguidas
mediantes pruebas moleculares, como tambin un ndice de
puntuacin que ha sido desarrollado si no se cuenta con el
test disponible.
La fusin F/P es 50 veces ms sensible a imatinib que
BCR/ABL, y la remisin molecular puede ser mantenida en la
mayora de los pacientes F/P- positivos con dosis bajas de
imatinib (como 100 mg/semana en algunos casos). Sin
embargo, informacin disponible sobre la leucemia mielgena
crnica (CML) sugiere que el inicio de una terapia con altas
dosis (eg. 400 mg/da) conlleva a una remisin ms larga. As,

parece ser prudente iniciar el tratamiento con imatinib 400

mg/da e ir disminuyendo la dosis despus de alcanzar una

completa y estable remisin clnica, hematolgica y molecular.

TTO basado en HES presumible: cuatro o ms de los siguientes:

eosinfilos displsicos, B12 mayor a 737.8 pM (1000 pg/mL), triptasa
mayor a 12 ng/mL, anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, celularidad
mayor 80% en mdula sea, mielofibrosis, mastocitos amorfos mayor 25%

Una institucin rpida del tratamiento es importante para

prevenir el dao irreversible, que incluye la fibrosis
endomiocrdica y secuelas de eventos tromboemblicos. Los
efectos adversos del imatinib en HES/CEL parecen ser
similares a los descritos para CML, con la excepcin de la
miocarditis necrotizante aguda, una rara complicacin descrita
en pacientes con HES y compromiso cardaco preexistente.
Como consecuencia, est recomendado que los pacientes
con manifestaciones cardacas conocidas se les estudie sus
niveles de troponina plasmtica y que reciban dosis altas de
corticoesteroides durante las 2 primeras semanas de la
terapia de imatinib.
En pacientes con enfermedad PDGFRA asociada, la
respuesta al tratamiento con imatinib es extremadamente
rpida con resolucin de la eosinofilia y mejoramiento de los
sntomas clnicos en la primera semana de terapia, y
normalizacin de la mdula sea en el primer mes. La
remisin molecular ocurre en su mayora, si no en todos, los
pacientes, pero puede tardar ms de lo esperado (12-18
meses en algunos casos). Aunque la cintica de la respuesta
del tratamiento tiende a ser ms lenta en los pacientes que no
tienen la mutacin F/P y altas dosis de imatinib pueden ser
necesarias, la eosinofilia persistente de 1.5 x10 9/L o ms
despus de un mes de tratamiento debera ser considerada
como fracaso teraputico.
Estudios de mdula sea deberan realizarse en todos los
pacientes que son tratados con imatinib para confirmar

remisin.
Esto es particularmente cierto en los pacientes
que no tienen la mutacin F/P que experimentaron una
respuesta parcial al tratamiento, como el enmascaramiento de
la leucemia linfoblstica aguda por imatinib, que ha sido
reportada en al menos un paciente con caractersticas clnicas
de HES.
Una vez que el rgimen teraputico se haya alcanzado, la
eficacia del mismo debera ser monitorizado mensualmente
ms el conteo de eosinfilos, y buscar compromiso orgnico.
Como la recada molecular tpicamente ocurre antes de la
recurrencia de la eosinofilia y manifestaciones clnicas, los
pacientes F/P- positivos deben ser estudiados ante la
presencia de la fusin del gen en un intervalo de 3- 6 meses.
Un resultado positivo debe aumentar la preocupacin de
resistencia al tratamiento y un rpido cambio de esquema
(aumentar dosis de imatinib).
El tratamiento con imatinib controla, pero no cura, HES/CEL, y
la resistencia al tratamiento ha sido documentada. Otro
inhibidor de tirosina quinasa que resulta efectivo en el
tratamiento de CML, son nilotinib, y sorafenib que han
demostrado una gran actividad contra F/P in vitro y que son
ms probables a ser tiles en caso de resistencia contra
imatinib en la prctica clnica. El trasplante de mdula sea
yace como una opcin curativa y ha sido usado exitosamente
en pacientes HES/CEL F/P- positivos, pero debe ser
reservado para pacientes con una enfermedad ms agresiva
que no responde a inhibidores de tirosina quinasa.

Variantes linfocticas HES

Los corticoesteroides son los frmacos de primera lnea en el
tratamiento de pacientes sintomticos tipo L- HES, y la
mayora de los pacientes responden rpidamente al
tratamiento con dosis moderadas- altas (30- 60 mg
prednisona/da). Una vez que los eosinfilos se han
normalizado y los sntomas han mejorado, se debe disminuir
la dosis a 10 mg o menos de prednisona al da.
En pacientes que han experimentado efectos adversos
significantes con la toma de corticoesteroides o que han
fallado teraputicamente hablando, un segundo agente debe
ser aadido al tratamiento. Entre los agentes disponibles en el
mercado tenemos el interfern- que tiene efecto sobre
eosinfilos y clulas T y que ha sido usado de manera ms
extensa.
Debido a consideraciones tericas, la monoterapia con
interfern- puede conllevar a una excrecencia de
poblaciones linfocticas anormales en algunos pacientes por

lo que se recomienda su administracin concomitante con

glucocorticoides en pacientes con L-HES probado.
Otros frmacos alternativos de los cuales existe evidencia de
su eficacia en H-LES son mepolizumab, y alemtuzumab. En
contraste, la informacin que data hasta la fecha actual
sugiere que el imatinib no es efectivo en L-HES, aunque debe
ser mencionado que se han reportado raros casos de clones
de clulas T acompaados de HES/CEL F/P- positivo.
Debido al alto riesgo de desarrollar linfoma de clulas T en
pacientes con L-HES, el conteo de linfocitos debe ser
realizado cada 3 meses y que la proporcin de linfocitos T
aberrantes debe ser cuantificada mediante citometra de flujo
de sangre perifrica cada 6 meses. Terminar con un examen
de mdula sea ms estudios de citogentica deben ser
realizados en intervalos regulares (1-2 aos), como reportar
anormalidades citogenticas, particularmente deleciones del
cromosoma 6p que pueden encontrarse como marcador
temprano de progresin a linfoma.

HES no definido
A pesar de una evaluacin exhaustiva, ms del 50%de los
pacientes con HES no pueden ser clasificados en una de las
dos entidades clnicas previamente descritas. Esa clase de
pacientes, sin embargo, pueden ser dividos en 3 grupos de
acuerdo a sus caractersticas clnicas: benigno (sin evidencia
de compromiso orgnico, incluyendo compromiso cardaco

subclnico evaluado por troponinas sricas), complejo (con

evidencia de compromiso multisistmico), y episdico (con
signos clnicos y sntomas que remiten y recurren
espontneamente).

A pesar de que los pacientes con eosinofilia asintomtica de

larga data con 1.5 x10 9/L o ms (eosinofilia benigna)
ciertamente existen, quiz sea difcil en ese estadio de
distinguir dicha presentacin clnica con otras formas de HES
temprano que s desarrollarn manifestaciones clnicas. Una
variedad de marcadores clnicos de la progresin de la
enfermedad han sido propuestos, incluyendo los niveles
plasmticos de protenas granulares de eosinfilos; sin
embargo, ninguno ha sido validado hasta la fecha.
Es as que ciertos agentes usados para tratar HES no estn
exentos de toxicidad y pueden ser muy costosos, por lo que
es prudente seguir a estos pacientes asintomticos solo en
observacin sin tratamiento hasta el desarrollo de
sintomatologa caracterstica.
La piedra angular del tratamiento de HES sintomtico
idioptico, ya sea constante o episdico, es con
glucocorticoides. Mientras que la mayora de pacientes
responder, al menos inicialmente, a dosis altas de
corticoesteroides (eg, prednisona 1 mg/kg al da), lo ms
apropiado para induccin y mantenimiento de remisin en
cuanto a dosis es an desconocido, y por lo tanto debe ser
cuidadosamente manipulado por el clnico tratante en
cuestin de las manifestaciones clnicas de cada paciente.
Por ejemplo, en un paciente con una enfermedad agresiva o
en el cual se tiene una sospecha de vasculitis Churg- Strauss
debe tratarse con altas dosis de corticoesteroides por un
mnimo de 2 a 4 semanas antes de disminuir la dosis hasta lo

ms mnimo posible en donde la sintomatologa y eosinofilia

permanezcan suprimidas.
A la inversa, un paciente con manifestaciones dermatolgicas
sin compromiso de otro rgano se puede empezar con dosis
bajas de prednisona 10-20 mg con ajuste de la dosis
dependiendo de la respuesta clnica. En pacientes con
sntomas
gastrointestinales
que
no
responden
a
corticoesteroides orales, un curso breve de tratamiento va
intravenosa puede ser considerado para asegurar una mejor
absorcin con conversin de esteroides orales una vez que la
respuesta clnica sea alcanzada.
Al igual que en L-HES, una disminucin a 10 mg o menos de
prednisona debe ser logrado. Pacientes que requieran dosis
ms altas de corticoesteroides, o en quienes se ha
desarrollado toxicidad significativa, deben recibir un frmaco
de segunda lnea. Hidroxiurea de forma diaria (1-2 g oral) e
interfern- (1-3 mU va subcutnea), es el esquema ms
usado y cuenta con una efectividad del 30% de los pacientes
tratados, hay que denotar que la toxicidad es comn.
Dosis ms bajas de Hidroxiurea (500 mg diarios) parece
potenciar los efectos del interfern-a sin incrementar su
toxicidad, y es una alternativa razonable. Un ensayo de
imatinib debe ser considerado para pacientes refractarios al
tratamiento con esteroides. Otros agentes poco usados son
clorambucil, vincristina, etoposida, cladribina, citarbina,
metotrexato, ciclosporina, y ciclofosfamida han sido tiles en

ciertos pacientes crtico-resistentes con un xito parcial

teraputico, pero no se recomienda su uso de forma rutinaria.
Entre todos los agentes que se estn desarrollando, el
mepolizumab (GlaxoSmithKline), un anticuerpo monoclonal
humanizado anti- IL-5 ha sido el ms estudiado. Despus de
ser muy prometedor en estudios piloto, un estudio a doble

ciego, con placebo como control en 85 pacientes sin la

mutacin F/P se ha demostrado que mensualmente el
mepolizumab es seguro y efectivo en casos de escasez de
corticoesteroides en HES. Mepolizumab est actualmente
disponible solo para uso paliativo/terminal en pacientes con
HES que amenaza la vida de carcter refractario a cualquier
terapia estndar.

Conclusiones
HESs son un grupo de enfermedades raras heterogneas, que pueden ir desde eosinofilia idioptica benigna hasta leucemia
eosinoflica. Las opciones teraputicas deben estar guiadas no solo por la severidad del cuadro clnico y el efecto colateral de los
frmacos a utilizar, sino tambin buscar la etiologa subyacente de eosinofilia. A medida que la investigacin mdica avanza, los
tratamientos especficos continan creciendo, un enfoque teraputico basado en la etiologa de la eosinofilia ser de mayor
importancia en un futuro.

Agradecimientos
El autor agradece al Dr. Peter Weller, Thomas Nutman, y Princesa Ogbogu por su participacin crtica en el desarrollo de esta
revisin cientfica. Esta investigacin fue apoyada por Intramural Research Program of the National Institutes of Health (NIH),
National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID).