Mdulo 1

Epidemiologa de la diabetes
La diabetes mellitus es una enfermedad sistmica que causa alteracin de varios procesos metablicos, esta
caracterizada por hiperglucemia derivada de un defecto en la secrecin y/o accin de la insulina, altera la micro
circulacin de diferentes rganos resultando en la disfuncin severa de la retina, nervios perifrico y rin, tambin causa
alteraciones macro vasculares como coronariopata, enfermedad vascular perifrica, o cerebro vascular.
En los ltimos aos la nefropata diabtica constituye la primera causa de ingreso a tratamiento sustitutivo renal en los
pases desarrollados. En Europa, el Japn y los Estados Unidos la incidencia es del 25 - 42%, en los pases
Latinoamericanos representa una incidencia diferente segn cada pas. Aunque todava en la Argentina pas no se han
publicado los datos del ao 2001, dicha incidencia ha continuado aumentando. Los datos preliminares parecen mostrar
cifras cercanas a 36% y una prevalencia de alrededor de 28%.
Morbimortalidad de la diabetes
El aumento de la morbimortalidad de la diabetes y las altsimas erogaciones econmica que causan los tratamientos
sustitutivos a jerarquizado su inclusin como tema de suma importancia en la problemtica de la salud y determina la
importancia de implementar medidas preventivas precoces.
Los pacientes con diabetes tipo 1 desarrollan luego de 15 a 20 aos de iniciada la enfermedad, insuficiencia renal crnica
en un 30 a 40%. La nefropata diabtica es la causa fundamental de morbimortalidad en este grupo de pacientes. Los
pacientes con diabetes tipo 2 la desarrollan en un 5 a 10%, sin embargo este grupo constituye el grupo mayoritario en los
centros de tratamiento sustitutivo.
Esto se debe a que la prevalencia en la poblacin de pacientes con diabetes (que representaba aproximadamente un
7,4% de la poblacin general en 1995 y se estima que aumentar aproximadamente a un 9% en 2025), est conformada
aproximadamente en un 90% por pacientes con diabetes tipo 2. Se debe considerar tambin que en la actualidad un alto
porcentaje de estos pacientes (aproximadamente un 50%) ignora que padece la enfermedad.
Para que un paciente con diabetes mellitus presente insuficiencia renal, existe un interjuego entre factores genticos,
hemodinmicos y metablicos que colaboran en su desarrollo.
Analizaremos los factores que sugieren una predisposicin gentica en el desarrollo de la nefropata diabtica sin
embargo no vamos a analizar con detenimiento este aspecto, solo jerarquizaremos algunos conceptos.
Los primeros estudios que avalaron la influencia de factores genticos son estudios de familias en las que se determino
que hermanos de pacientes con nefropata tenan una prevalencia de 82% de enfermedad renal en cambio slo la
presentaban un 17% de los que tenan hermanos sin patologa.
Chowdhurry TA y col. apoyaron estos hallazgos pues observaron que el riesgo de desarrollar nefropata en hermanos de
pacientes con esta patologa era de 4,9 veces mayor del que no la tena.
Los tejidos ms susceptibles a las complicaciones de la diabetes son los que no utilizan insulina para que la glucosa
intervenga en su metabolismo como nervios, ojos, rin, clula sanguneas, epiteliales y endoteliales. El metabolismo de
la glucosa sufre en estos tejidos alteraciones a travs de mecanismos como va de los polioles o glicacin no enzimtica
de las protenas, etc. En este contexto se ha realizado en estos ltimos aos grandes esfuerzos para identificar genes
que modulan el riesgo de aparicin de la nefropata.
Los estudios ms importantes, han relacionados los test genticos en relacin a las alteraciones vasculares (hipertensin,
o factores de riesgo cardiovasculares) los ms estudiado son los relacionados al sistema renina- angiotensina. Este
sistema regula la circulacin sistmica, la hemodinamia local y la regulacin del crecimiento celular.
El polimorfismo de la insercin/delecin en el intron 16 del gen de la angiotensina ha establecido un paradigma para
futuros estudios genticos de la nefropata, pues no todos los estudios realizados hasta la fecha coinciden en estos
hallazgos.
El alelo D esta asociado a un aumento de la concentracin de la enzima de conversin circulante (aproximadamente 60%

veces ms en los DD homocigota que en los II homocigota y 30% ms que en el ID heterocigota). Esta enzima acta
sobre la transformacin de la angiotensina I en II, el aumento de la conversin de angiotensina I a II se ha asociado a la
presencia de nefropata tanto en paciente diabticos tipo 1 como en el 2
Se han estudiado otros marcadores (renina, kalicreina, cido ntrico sintetasa, protena core heparan sulfato, lipoprotena
lipasa, apoprotena E) como potenciales candidatos de susceptibilidad de la nefropata, pero no existen resultados
concluyente con ninguno de ellos.
La predisposicin gentica, junto a los trastornos metablicos y hemodinmicos como mencionamos anteriormente,
determinan el desarrollo de la nefropata diabtica. Se puede observar en el desarrollo de la nefropata diabtica el
progresivo aumento de albuminuria y la modificaciones de la funcin renal). (FG filtrado glomerular).
En algunos estudios aparecieron evidencias de agrupamiento familiar del riesgo vascular, por ejemplo la prevalencia de
patologa cardiovascular es dos veces mayor en familias diabticas con nefropata que en las sin enfermedad renal,
tambin se hall mayor prevalencia de hipertensin en parientes de pacientes diabticos con enfermedad renal.
Estos y otros estudios posteriores sugirieron que la susceptibilidad aumentada a la enfermedad cardiovascular
aumentaba el riesgo a la nefropata.
Un estudio que abarco ms de 5.000 enfermos diabticos, pudieron confirmar la relacin entre la presencia de DD
homocigota y la nefropata diabtica. En este estudio la asociacin del genotipo fue significativa para ambos grupos de
pacientes diabticos (tipo1 y tipo2).
Otros estudios demuestra que pacientes con DD mostraron un riesgo dos veces mayor en desarrollar nefropata. El
genotipo DD fue asociado por otros con la velocidad de la cada del filtrado, estableciendo que podra ser ms un
marcador de progresin que de iniciacin de la insuficiencia renal.
Algunos estudios le atribuyeron a los diferentes genotipos un efecto sobre la respuesta teraputica a los inhibidores de la
enzima de conversin de la angiotensina.
En el estudio EURODIAB se observ que con lisinopril los pacientes con II tenan una disminucin de la proteinuria a los
dos aos de 51,3% comparado con una reduccin de 14,8% de los ID y de 7,7% de los DD.
Otros relacionan la nefropata con genes que codifican la membrana basal o la proliferacin mesangial o matriz
extracelular. Los pacientes que alteran la sntesis o la sulfatacin del heparan sulfato proteoglicano de la membrana
parecen tener mayor susceptibilidad a progresar a la glomeruloesclerosis (hiptesis de Steno), esto sucede tanto con los
genes que codifican el colgeno IV o la deacetilasa, enzima que interviene en la sntesis del heparansulfato
proteoglicano.

Historia natural de la nefropata diabtica

La historia natural de la nefropata diabtica en los pacientes con diabetes tipo 1 a sido extensamente estudiada por
Mogensen C. E. Dicho sndrome clnico se describe con albuminuria persistente, presin arterial elevada, declinacin del
filtrado glomerular y alto riesgo de morbimortalidad cardiovascular.
En los primeros 5 aos del diagnstico de la diabetes el rin puede mostrar algunos cambios funcionales especialmente
durante las descompensaciones o luego de ejercicio violento, pero en general es silente, es en este perodo donde se
debe jerarquizar los antecedentes familiares para identificar a los pacientes que tienen ms riesgo de desarrollar en un
futuro esta patologa.
Los antecedentes familiares que se debera interrogar en funcin de sospechar mayor riesgo de desarrollar nefropata en
el paciente teniendo en cuenta los factores genticos antes mencionados son: tener familiares con enfermedad
cardiovascular, hipertensiva y/o renal pues esos son los pacientes con probable mayor susceptibilidad a desarrollarla.
Etapas segn Morgensen:
Mogensen clasific los cinco primeros aos en dos etapas:

Primera etapa: caracterizada por hiperfiltracin e hipertrofia.

Se considera hiperfiltracin a filtrado glomerular cuando es mayor de 150 ml/ min. Este hallazgo es frecuente en los
diabticos tipo1. El hallazgo de la hiperfiltracin en este perodo en los pacientes con diabetes tipo2 mostr cierta
confusin, pues algunos autores hallaron que el filtrado estaba preservado, sin embargo fue determinado posteriormente,
que estos pacientes tambin presentan hiperfiltracin si se los aparea con poblacin general segn peso y edad.
La hiperfiltracin puede estar presente durante aproximadamente 10 aos, y se acompaa la mayora de las veces de
hipertrofia, su significado como factor de riesgo en el desarrollo de la nefropata ha resultado conflictivo especialmente en
los pacientes con diabetes tipo 2. .
Mediadores para la hiperfiltracin:
1. Alteracin de sustancias vasoactivas
Aumento de las prostaglandinas vasodilatadoras.
Alteracin de la respuesta al tromboxano
Aumento de la produccin de kalicreina
Alteracin de la respuesta a la noradrenalina
Aumento de la hormona natiurtico atrial
Anormalidades de sistemas renina angiotensina
Alteracin del xido ntrico
2. Insulinopenia y alteraciones del metabolismo clcico
3. Aumento del metabolismo de los polioles
4. Hiperglucemia
5. Expansin del volumen extracelular
6. Hormona de crecimiento, glucagon
7. Alteracin del contratransporte sodio litio
Se han propuesto muchos mediadores para la hiperfiltracin.
La nefromegalia ha sido relaciona con controles de glucemia alterados. Cuando esta situacin est presente hay mayor
riesgo de desarrollar la nefropata. Se debe considerar que en general se acompaa de hiperfiltracin y de aumento de la
presin intrarenal (hecho descripto por Brenner como clave central para explicar la patogenia de esta complicacin).
Entre Primera y Segunda etapa: Perodo de normoalbuminuria con normo o hiperfiltrado donde se observan claramente
algunas modificaciones estructurales de engrosamiento de la membrana basal.
Clnicamente este perodo tambin es silente, puede sin embargo, en situaciones especiales, como ejercicio violento o
trastornos metablicos, aparecer microalbuminuria. Estas alteraciones por lo general es transitoria no teniendo valor
pronstico en el desarrollo de la nefropata. El buen control glucmico en esa etapa reduce el hiperfiltrado y la hipertrofia.
Segunda etapa: Nefropata incipiente
Se asocia al mal control glucmico, a alteraciones de la presin arterial con modificacin del ritmo circadiano (disminucin
de la cada de la presin nocturna), a niveles de normoalbuminuria elevados o a fumar. Un 2-4% de casos ingresan a este
estadio por ao. A partir del quinto ao en algunos pacientes se presenta la nefropata incipiente caracterizada por
algunos cambios morfolgicos que se expresa desde el punto de vista clnico: por la prdida de pequeas cantidades de
albmina (microalbuminuria) y filtrado glomerular normal o elevado.
Microalbuminuria
La importancia de la microalbuminuria se debe a que constituye un marcador de riesgo de nefropata clnica y predictor
de enfermedad cardiovascular y mortalidad tanto en pacientes con diabetes tipo1 como tipo2.
La microalbuminuria sin embargo ya seala la presencia de lesin renal incipiente.
La microalbuminuria es un valor de albuminuria por encima de lo normal pero no puede ser detectado por los mtodos

habituales para proteinuria.

La deteccin para screening de la microalbuminuria puede realizarse con tiras reactivas especiales, las tiras pueden ser
utilizadas para el dosaje de microalbuminuria o el de la relacin albuminuria / creatininuria, en caso de ser positiva puede
confirmarse por mtodos como radioinmunoanlisis, inmunoturbidimtrico o inmunonefelomtrico, etc que son los
mtodos utilizados en la actualidad para su medicin.

Nefropata diabtica incipiente

e define cuando responde a los siguientes parmetros:
Microalbuminuria en valores antes mencionados (2 de tres positiva )
Existe hiperfiltrado o filtrado normal
Se asocia a aumento de retinopata
Puede existir alteracin del ritmo circadiano de la presin con disminucin de la cada nocturna o
hipertensin
En el paciente con diabetes tipo 1, a partir de los 5 aos de padecer esta enfermedad se deber diagnosticar la
microalbuminuria. Si el examen da positivo deber repetirse 2 veces ms durante los 3 meses siguientes para re
confirmarla. Si se confirma con dos resultados positivos se deber diagnosticar Nefropata Incipiente.
Si el examen de microalbuminuria da negativo, deber repetirse una vez al ao para mayor seguridad del paciente.
En el paciente con diabetes tipo2 el algoritmo diagnstico de nefropata diabtica es diferente esto se debe:
a) La historia natural de las diferentes etapas de la nefropata no ha sido descripta tan claramente, esto se debe a que la
diabetes tipo 2 es generalmente a sintomtica por lo que el 50 % de los pacientes con diabetes tipo 2 ignora que padece
de diabetes.
b) La mayora desconoce el momento del inicio de la enfermedad.
c ) Algunos pacientes diagnosticados como diabticos tipo 2 en realidad son pacientes con diabetes tipo 1 de la nueva
clasificacin.
d) Presentan otros factores de riesgo desde el momento del diagnstico de la diabetes como hipertensin y/o dislipemia
que modifican la evolucin.
e) Presentan alta prevalencia de otras patologa renales como estenosis de las arterias renales o otras glomerulopata (en
algunos estudios la prevalencia alcanza el 28% o ms)
Esto determina la necesidad de solicitar el estudio de microalbuminuria desde el momento del diagnstico (que puede no
ser el real de inicio de la enfermedad).
Por lo tanto, a partir del diagnstico de la diabetes tipo dos se deber descartar la proteinuria. Si la misma da negativa,
realizar el examen de microalbuminuria para descartar la nefropata incipiente. Si la proteinuria da positiva, diagnosticar la
nefropata clnica.
Sin embargo, antes de solicitar la microalbuminuria en estos pacientes se debe descartar la presencia de proteinuria por
tratarse de un estudio menos costoso, si este es negativo se debe realizar la microalbuminuria para luego continuar con
el mismo algoritmo que en el paciente con diabetes tipo1.

Prevalencia de microalbuminuria en diferentes poblaciones

En la poblacin general, los valores de albuminuria son 1,5 -20 mg / min segn los diferentes estudios.

No puede dejar de mencionarse que tambin la microalbuminuria constituye un predictor de enfermedad cardiovascular y
mortalidad en personas sin diabetes.
Un hecho a tener en cuenta es que los pacientes con diabetes tipo 2 presentan con mayor frecuencia otras
complicaciones renales diferentes de la nefropata diabtica, como hipertensin arterial secundaria o glomerulopatas
primarias, las debe sospechar:
Ante la presencia de nefropata sin retinopata.
Disminucin brusca del filtrado glomerular sin el curso habitual de las diferentes etapas de la nefropata
diabtica cuya disminucin habitual es de12ml/ min/ ao
Hematuria sin proteinuria
Proteinuria al inicio de la enfermedad
Insuficiencia renal sin proteinuria
En todas estas circunstancias se puede plantear realizar diagnstico diferencial con estudios complementario y/o biopsia
renal de acuerdo a la sospecha clnica.
En pacientes con diabetes tipo2 la microalbuminuria constituye un factor de riesgo de evento cardiovascular y no tanto
desarrollo de nefropata, tambin es claro que si los pacientes mejoran la evolucin de los eventos cardiovasculares y su
sobrevida aumenta, aumentar la incidencia de nefropata.
Adems de los valores de albuminuria, se debe evaluar la funcin renal, en todo paciente con diabetes.
En esta etapa de nefropata incipiente, no existe deterioro significativo de la funcin renal que se halla conservada y aun
puede observarse con hiperfiltracin.
A pesar que no desarrollaremos en detalle la fisiopatologa de la nefropata hemos considerado necesario hacer una
pequea sntesis de la interrelacin entre los factores hemodinmicos y metablicos pues comprender esta interrelacin
jerarquiza la importancia del tratamiento intensificado de los aspectos que intervienen en el desarrollo de la misma.
El rin del paciente con diabetes presenta tempranamente alteraciones morfolgicas caracterizadas, engrosamiento de
la membrana basal (glomerular- tubular) e hipertrofia glomerulares y tubulares.
La hiperglucemia lesiona a travs de varios mecanismos: enzimticos, de glicacin no enzimtica, y/o aumento del stress
oxidativo, estos fenmenos determinan en el mesangio disbalance entre las sustancias vasodilatadoras y
vasoconstrictoras renales que producen a su vez modificaciones hemodinmicas y la produccin alterada de citoquinas,
factores de crecimiento, etc .
El TGFb (factor transformador de crecimiento) es uno de los factor estimulado por las alteraciones metablicos y/o
hemodinmicas que parece ser importante en al desarrollo de la nefropata diabtica.
Al alterarse el equilibrio de las diferentes sustancias metablicas y/o hemodinmicas, comienzan los cambios antes
mencionados que luego de varios aos determinan el cuadro de glomeruloesclerosis diabtica, pues este factor de
crecimiento el TGFB acta aumentando la matriz mesangial y disminuyendo su degradacin.
El desarrollo progresivo de la insuficiencia renal resulta de la acumulacin de la matriz extracelular que finalmente oblitera
los capilares y disminuye el filtrado glomerular. La fibrosis tubulointersticial y la arterioloesclerosis renal aparece con la
progresin y se correlaciona tambin con la severidad de la falla renal.
Se debe considerar tambin cules son los factores que aceleran la progresin de la nefropata:
Hipertensin arterial
Mal control glucmico
Tabaquismo
Dislipidemias
Uropata obstructiva
Deplecin severa de volumen
Frmacos (AINE, aminoglucsidos, etc.)
Sustancia de contraste

La hipertensin arterial es el principal factor de riesgo en la progresin de la insuficiencia renal.

En el paciente con diabetes tipo1 la alteracin del ritmo circadiano o el aumento de las cifras tensionales se observa
luego del desarrollo de la microalbuminuria, lo que determina que la presin arterial sea considerada en relacin a la
presencia de alteraciones renales.
La nefropata diabtica en el paciente con diabetes tipo1 es la causante de la hipertensin arterial. En el paciente
diabtico tipo 2 se detecta hipertensin arterial aun antes del inicio de la diabetes, su prevalencia es muy elevada en el
momento del diagnstico (40%) an en pacientes sin compromiso renal. La prevalencia de la hipertensin va
progresando a medida que progresa la insuficiencia renal, en la etapa urmica se hallan niveles significativos de
hipertensin en el 85% aproximadamente de los pacientes de ambos grupos. El paciente diabtico tipo 2 adems de
presentar alta prevalencia de hipertensin antes de la aparicin de la nefropata tambin puede presentar dislipemia que
tampoco se relaciona con la patologa renal como en los pacientes con diabetes tipo 1. La progresin de la nefropata
incipiente determina la evolucin de la microalbuminuria a macroproteinuria (aproximadamente en 5 a 10 aos).
Inicindose la etapa de nefropata clnica. El rango de albuminuria en esta etapa es 300 mg / 24 horas corresponde
aproximadamente a 500 mg /24 horas de proteinuria. Durante este periodo se observa aumento de las cifras de presin
arterial y se inicia el deterioro de la funcin renal. La proteinuria puede aumentar por encima de 3.5 gr / 24 horas
desarrollando el cuadro clnico que corresponde al sndrome nefrtico caracterizado por edemas, dislipemia,
hipoalbuminemia y un progresiva disminucin del filtrado glomerular de aproximadamente 12 ml/min/ao si no se realiza
tratamiento.

Diagnstico de la Nefropata Diabtica

Se define a la nefropata diabtica clnica con los siguientes parmetros:
1. Proteinuria persistente de 500 mg/24 hs., correspondiendo a la excrecin aproximada de 300 mg/ 24 hs. de albmina
(no existe correlacin entre estos valores).
2. Dicha excrecin puede alcanzar rango nefrtico (proteinuria > 3.5 g/24 hs.).
3. Se asocia generalmente con retinopata.
4. Presin arterial alterada
5. Puede cursar con filtrado glomerular normal pero generalmente se halla disminuido
6. A partir de aqu, la nefropata evoluciona a la insuficiencia renal ,12 ml/min/ao de progresin, si no se realiza
tratamiento adecuado.
El perodo urmico se desarrolla en el transcurso de 3 a 5 aos aproximadamente, presentan deterioro severo de la
funcin renal y necesidad de tratamiento sustitutivo.
El tratamiento sustitutivo renal al que puede acceder hoy los pacientes diabticos son los mismos que los pacientes no
diabticos: hemodilisis, dilisis peritoneal o transplante.
Para evitar la elevada morbimortalidad en los ltimos aos se ha considerado la necesidad de una incorporacin precoz a
dicho tratamiento, lo que evita el progresivo mal estado general y la desnutricin que es un importante marcador de mala
evolucin .
Con un filtrado de 20 ml/min debe confeccionarse los accesos para iniciar tratamiento sustitutivo el mismo se iniciar
aproximadamente con 15 ml/min en caso de haberse decidido iniciar tratamiento de hemodilisis.
Si la eleccin es la dilisis peritoneal se debe iniciar el entrenamiento con el paciente para programar luego la colocacin
del catter peritoneal.
Siempre se debe considerar que ms que un ingreso temprano se debe instaurar un tratamiento optimo en el periodo
anterior al ingreso a dilisis que permita mantener un estado nutricional adecuado y el ingreso programado. La derivacin
al nefrlogo debe realizarse en forma temprana para que estos objetivos se cumplan (creatinina > 1.5 mg/dl).
Existe varios trabajos que determinan que el buen control glucmico es del control de la hipertensin, en los ltimos

meses del tratamiento conservador modifican la evolucin posterior en dilisis.

En esta etapa la funcin renal debe ser evaluada por lo menos en forma trimestral.
Si consideramos que el mejor tratamiento sustitutivo del paciente con diabetes es que pueda acceder al transplante renal
o renopancretico se debe implementar adems de su ingreso precoz tratamiento intensivo que permitan el acceso al
mismo con la menor cantidad de complicaciones micro y macrovasculares.
Resumiendo se puede analizar para el tratamiento mdico tres etapas:
1. Nefropata diabtica incipiente.
2. Nefropata diabtica clnica.
3. Nefropata diabtica en etapa de insuficiencia renal avanzada.

Tratamiento de la nefropata diabtica

El tratamiento considerado para la nefropata diabtica debe basarse en:
Control metablico
Plan alimentario: protenas, hidratos, grasas ,sodio
Control lipdico
Control de la presin arterial
Control de la proteinuria
Control del tabaquismo
En esta clase nos ocuparemos del control metablico, dejando el resto de los puntos para las clases siguientes.
Control metablico
El DCCT fue el estudio ms importante multicntrico realizado en 1441 pacientes con diabetes tipo 1 que finaliz en
1993.
Los grupos se diferenciaron claramente por sus valores de glucemias capilares y la HbA1c que fue de 7,2% en el
intensificado vs 9,4 % en el convencional respectivamente.
Los grupos fueron subdivididos segn la antigedad de la diabetes y la presencia de retinopata y microalbuminuria en
dos poblaciones:
a) Prevencin primaria (n = 726), con antigedad de su diabetes de 1 a 5 aos sin patologa en la retina y albuminuria
con valor menor de 28 ug/ min (que corresponde a 40 mg/ 24 horas)
b) Prevencin secundaria ( n = 715) cuya antigedad de la diabetes era de 1 a 15 aos con presencia de retinopata no
proliferativa mnima o moderada y microalbuminuria menor de 139 ug/ min 200 mg/ 24horas.
Los grupos fueron randomizado para realizar:
a) Tratamiento convencional: su objetivo era que el paciente no presentara sntomas, eran tratados con 2 dosis de
insulina diarias con un control de glucosuria o en glucosa en sangre por da.
b) Tratamiento intensificado: tratamiento cuyo objetivo era la normalizacin de los valores glucmicos, para alcanzar
estos objetivos se realizaba ajuste de la dosis segn automonitoreo por lo menos cuatro veces al da.
El seguimiento medio de ambos grupos fue de 6.5 aos.
Lo ms interesante a destacar es que a pesar de que todo el grupo no obtuvo en forma persistente valores normales las
complicaciones microvasculares (la retinopata, la nefropata y/o la neuropata) disminuyeron aproximadamente en un
60%; las complicaciones macrovasculares (infarto, etc.) disminuyeron pero la diferencia no fue significativa.

Los beneficios se observaron tanto en la aparicin como en la progresin de las complicaciones, en todas las edades,
sexo y antigedad de la diabetes.
Luego de los resultados del estudio DCCT, los objetivos de tratamiento para disminuir la progresin y/o aparicin de la
nefropata fueron establecidos por la ADA.
Sin embargo, el tratamiento intensificado aument tres veces el riesgo de hipoglucemia, de acuerdo al criterio clnico en
algunos pacientes expuestos a frecuentes o graves episodios de hipoglucemia (nios, ancianos y/o pacientes con
complicaciones severas) se debe evaluar para modificar estos objetivos, se debe adems considerar los factores que
predisponen a los paciente a presentar hipoglucemias.
Factores que favorecen la hipoglucemia
Pobre educacin diabtica.
Sexo masculino.
Ms de 2 aos de evolucin de la diabetes.
< 7 aos de edad.
Irregularidad en horarios de ingesta y actividad fsica.
Alta dosis de insulina (dosis/Kg/da).
Alta dosis de insulina de accin rpida precena.
Alta dosis de insulina de accin intermedia por la maana.
Hipoglucemias previas.
Labilidad Glucmica en las dos ltimas semanas 2 episodios de < 50 mg/dl.
Glucemia acostarse < 110 mg/dl (80% chance de hipoglucemia).
En pacientes con complicaciones se debe jerarquizar que la presencia de alteracin del mecanismo de contraregulacin
(disminucin de la respuesta del glucagon y la epinefrina a la hipoglucemia), aumenta el riesgo de hipoglucemia severa.
El mtodo para alcanzar los objetivos glucmicos mencionados incluye la necesidad de:
a) Automonitoreo
b) Inyeccin diaria mltiple de insulina o bomba de insulina
Se debe educar al paciente para que se automonitoreo. El automonitoreo permite realizar el diagnstico de la glucemia.
Esta metodologa debe ser jerarquizada pues existe en la glucemia diarias gran variabilidad y la nica manera de poder
detectarlas es a travs del control mltiple diario (3 o ms veces diarias).

Factores que modifican los valores de glucemia

Los Factores que modifican los valores de glucemia colaboran en su variabilidad y deben ser considerados para el
tratamiento:
1. Factores que dependen de la calidad y/o cantidad de los alimentos:
a) Cantidad de hidratos
b) Tipo de azucares (glucosa, fructosa, lactosa),
c) Almidones (amilosa, amilopectina, almidones resistentes)
d) Procesamiento y coccin de los alimentos (tamao y forma)
e) Otros contenidos en los alimentos grasas, lectinas, fitatos, combinacin de almidones-lpidos o almidones - protenas
f) Concentracin de glucosa preprandial
En la actualidad se debe jerarquiza la cantidad de hidratos ingerido sobre el tipo de hidratos( azcar, almidn, fibra) para
realizar el plan de alimentacin de los pacientes con diabetes.
2. Factores que afectan el vaciado gstrico: niveles de glucemia (hiper o hipo glucemia), neuropata autonmica,
alteracin de algunas hormonas gstricas (motilin, gastrin), drogas, alteraciones hormonales (hipotiroidismo, etc.), etc.

3. Factores que dependen de las insulinas: diferencia en la absorcin, vida media, etc.,sensibilidad a las mismas por
modificaciones por la realizacin de ejercicio, situaciones de stress, cambios hormonales (pubertad, ciclo menstrual,
embarazo) enfermedades, viajes o cambios en la rutina.
En general se necesita insulina de accin intermedia ms insulina rpida o accin ultrarrpida para alcanzar los objetivos
antes mencionados en los pacientes con diabetes tipo1.
La insulina basal corresponde a las de accin intermedia (NPH, LENTA, ULTRALENTA). Debe ser evaluada en forma
individual para cada paciente, la dosis depende de la sensibilidad individual, el valor de requerimiento es aproximado de
0.2 a 1 U/ kg/ da, en pacientes obesos este requerimiento puede alcanzar valores de 2U/ kg/ da.
La indicacin de las correcciones que se realiza con las insulinas rpidas y/o ultra rpida tambin deben ser evaluadas
individualmente, en este caso debe tenerse en cuenta: el momento de la aplicacin que depende de los niveles de
glucemia, de la ingesta, de la realizacin o no de ejercicio, etc.
El tratamiento con insulina rpidas se realiza de acuerdo con los controles de glucemia sangunea preprandial, siempre
considerar que esto es individual y se determina realizando en alguna ocasin monitoreos pre y post prandial a las dos
horas para interpreta la algoritmo de correccin del paciente (ejemplo: 1 unidad de insulina aproximadamente disminuye
40 - 50 mg/dl la glucemia) .
El paciente adems de inyectarse insulina preprandial de acorde a los niveles de glucemia obtenidos en el automonitoreo,
puede por otro lado si ha sido educado para ello, inyectarse de acorde a la ingesta, en este caso por cada 10 15
gramos de hidratos contenidos en la alimentacin se debe agregar aproximadamente 1 unidad de insulina rpida o ultra
rpida antes de cada comida, esto facilita el control y disminuye la variabilidad de las glucemias adems de dar mayor
libertad en la seleccin de alimentos.
Hemos analizado el control metablico en el paciente tipo 1 pero la gran mayora de los pacientes atendidos por ustedes
son pacientes con diabetes tipo 2.
Qu se sabe en la actualidad de los objetivos metablicos en este grupo de pacientes?
El estudio ms importante en los pacientes con diabetes tipo 2 fue el United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) que finaliz en 1997.
Tratamiento diabetes tipo 2 reduccin riesgo
(seguimiento media 10 aos)
Intensificado HbA1c 7,0 % Vs. Convencional HbA1c 7,9 %
12%

complicacin diabetes

p = 0,029

25%

complicacin microvascular

p = 0,0099

16%

infarto de miocardio

p = 0,052

24%

extraccion de cataratas

p = 0,046

21%

retinopata 12 aos

p = 0,015

23%

albuminuria 12 aos

p = 0,000054

El tratamiento intensificado (incluy el uso de hipoglucemiantes orales y/o insulina) obtuvo una HbA1c de 7 % comparado
con el tratamiento convencional cuya media fue de 7,9 %, las complicaciones microvasculares en general disminuyeron
en un 25 %.
a) La nefropata, la retinopata y posiblemente la neuropata se beneficio con tratamiento intensificado.
b) Las complicaciones cardiovasculares (infarto fatal , no fatal y muerte sbita) disminuyeron (16%) sin embargo, esta
disminucin no fue significativa.

c) Se confirm tambin en este trabajo la relacin entre la hiperglucemia y la presencia de complicaciones, demostr que
por cada grado de disminucin de la HbA1c (ejemplo de 9 a 8 %) las complicaciones se reducan aproximadamente en
35.
d) Otro hecho importante es que las complicaciones no presentan ningn umbral para la disminucin de las
complicaciones por encima del umbral de normalidad que es de HbA1c de 6.2% o sea cuanto mas cercano el valor a la
normalidad menos complicaciones.
e) La incidencia de hipoglucemia severa fue de 2,3 % por paciente por ao en los tratados con insulina
f) Se necesitaron combinar drogas de diferentes mecanismos de accin para alcanzar los objetivos.
g) La mayora de los pacientes tuvo que incluir insulina en algn momento del tratamiento para alcanzar los objetivos
h) Estableci que la diabetes tipo 2 es una enfermedad seria con deterioro progresivo en la secrecin del pncreas.
El UKPDS tambin estudi el efecto de tratamiento antihipertensivo en dos grupos uno con objetivos convencional menos
estrictos y otro ms intensivo cuyas medias fueron 154 - 87 mmHg y 144- 82 mmHg respectivamente, adems de
comparar el efecto de diferentes antihipertensivos (inhibidores de la enzima de conversin vs los beta bloqueantes).
a) La disminucin de la presin a valores de 144-82 mmHg (grupo intensivo) redujo los accidentes cerebrovasculares, la
muerte relacionada con diabetes, la insuficiencia cardiaca y las complicaciones microvasculares y visuales.
b) No se obtuvo diferencias con los diferentes antihipertensivos.
Es interesante destacar las conclusiones del UKPDS.

La diabetes tipo2 es una enfermedad seria y progresiva con deterioro y eventual falla de la clula
beta. La intervencin precoz e intensiva de la glucemia puede reducir las complicaciones crnicas.
Se pueden utilizar todas las medicaciones: En general se necesita combinar agentes con diferentes
mecanismos de accin. Gran cantidad de pacientes necesitan insulina. Es necesario un equipo para
obtener los objetivos glucmicos deseados.

Al finalizar este estudio se corrobor la importancia del control glucmico estricto igual que en los pacientes con diabetes
tipo1 y se confirmaron los objetivos de la ADA para los diabticos tipo 2.
Hipoglucemiantes
a) Sulfonilureas: glibencamida, glimepirida, glipicida, glicacida, etc. (actan aumentando la secrecin de insulina)
b) Derrivados de acido benzoico o meglitinidas: repaglinide, natiglinide (actan aumentando la secrecin de insulina)
Antihiperglucemiantes
a) Biguanidas: metformina acta disminuyendo la resistencia perifrica, acta por efecto postreceptor, esta contraindicada
en pacientes hombres con creatinina >1.5 mg/dl; mujeres de 1.3mg/dl, pues puede producir acidosis lctica.
b) Glitazonas: actan disminuyendo la resistencia perifrica (receptor PPAR g)
c) Inhibidores de la alpha glucosidasa: actan enlenteciendo la absorcin de los hidratos de carbono pues compiten con
la a glucosidasa intestinal .Comprelo con el grfico de algoritmo.

Tratamiento. Plan alimentario

El plan alimentario para los pacientes diabtico, tanto tipo 1 como tipo 2, debe basarse en:
Valor calrico total
Protenas
Hidratos de carbono
Grasas
Sodio
Micronutrientes
Comencemos a desarrollar cada uno de estos puntos.
a) Valor calrico total
Se define como peso razonable aqul en el cual no existen trastornos de salud asociados al dficit ni al exceso de peso y
que es considerado por el paciente y el profesional tratante factible de ser alcanzado y mantenido a corto y largo plazo.
Este concepto contrasta con el tradicional de peso ideal o terico, calculado a partir de tablas en relacin a la talla y
estructura corporal. Todos conocemos la importancia de la disminucin del peso en el paciente con diabetes tipo 2. Se ha
demostrado que la prdida de peso esta asociada a disminucin de la resistencia a la insulina, a mejoras en el control
metablico, lipdico y reduccin en la tensin arterial. Hemos analizado solamente las primeras etapas de la nefropata,
en las cuales el sobrepeso y mantenerse en un peso estable son las mayores dificultades que presentan los pacientes.
Sin embargo, no podemos dejar de mencionar la importancia que existe en las etapas ms avanzadas de prevenir la
desnutricin, tanto calrica como proteica pues aumenta el riesgo de morbimortalidad. Reducir el peso en pacientes con
diabetes tipo2, mejora la insulinoresistentes y el control metablico.
Con reducciones del 5 al 7% del peso ya puede observarse este efecto.
La reduccin del 5-7% se puede alcanzar con educacin, disminucin de la ingesta grasa a < 30% de la
energa diaria, actividad fsica y contactos regulares con el equipo profesional.
El ejercicio y la modificacin de los hbitos son estrategias tiles para mantener la disminucin del peso
Se necesitan en general planes intensivos para modificar el estilo de vida, alcanzar y mantener los objetivos
del peso
Las caloras deben ser consideradas segn la condicin individual de cada paciente, su indicacin debera considerar
para su implementacin los conceptos mencionados.
b) Protenas
Las protenas de la ingesta no aumentan la glucemia, concepto importante considerar en los pacientes con diabetes. El
metabolismo de las protenas se halla menos afectado que el del metabolismo de la glucosa en los pacientes con
diabetes, sin embargo durante la hiperglucemia su recambio puede estar alterado. A pesar de estas observaciones la
ingesta de protenas en los pacientes con diabetes debera ser aproximadamente del 15 al 20% de la energa diaria total,
igual que la ingesta habitual del resto de la poblacin. El aporte deben ser de alto valor biolgico en un 50%.
Existen algunos trabajos que parecen sugerir que la ingesta de pescado o pollo en reemplazo de carne roja disminuye el
hiperfiltrado en pacientes con diabetes tipo1 con normoalbuminuria.Trabajos realizados en pacientes con diabetes tipo 2
parecen confirmar este hallazgo. Sin embargo los estudios no son concluyentes con respecto a este tema ni a la
influencia de la ingesta de protenas vegetales a largo plazo.
Adems de analizar la calidad de las protenas, otro tema que ha sido de inters es la necesidad o no de reduccin de las
mismas para retardar la progresin de la nefropata. En la nefropata incipiente el aporte proteico deber ser de 0.8 - 1 gr
/ kg / da, normoproteica ( pues no existen ensayo clnicos que demuestre mejor evolucin en la progresin de la
nefropata con restriccin de las mismas).
Sin embargo la dieta habitual en la poblacin parece estar por encima de estos niveles por lo que se sugiere educar al
paciente en lo que podra llamarse dieta proteica controlada o normoproteica con un aporte proteico de 0.8 -1 gr/ kg/ da.

En la nefropata clnica durante el sndrome nefrtico comienza una etapa en la que se teme por un lado incrementar la
ingesta proteica, pues puede resultar en un aumento de la proteinuria y de la progresin de la insuficiencia renal o
restringir la misma e inducir a la desnutricin, en funcin de establecer un equilibrio se sugiere mantener los niveles de
protena de la dieta en valores de 0.8 gr /kg /da si la funcin renal se halla conservada.
Con la aparicin de la insuficiencia renal y la uremia: los niveles pueden ser disminuidos a valores de 0.6 gr /kg / da
siempre que esto no lleve a la desnutricin. La ADA sin embargo no recomienda valores inferiores a 0.80gr/ kg/ da en
ninguna de las etapas de la nefropata.
c) Hidratos
Los hidratos deben cubrir aproximadamente el 50-60% de las caloras diarias, se recomienda incluir en el plan de
alimentacin sustancias de grano entero, frutas , vegetales y leche descremada. Sin embargo la ADA parece sugerir que
el 60-70% debe estar cubierto por carbohidratos y grasa monoinsaturadas.
Este plan alimentario puede favorecer el riesgo de elevar los niveles de triglicridos postprandiales y el aumento de peso,
lo que puede constituir una limitacin especialmente en los pacientes con diabetes tipo2, por lo que no es recomendado
por otros.
Ms que el tipo de hidratos lo que se debe jerarquizar es su cantidad. Tan importante como la cantidad total/ da es la
distribucin horaria de los hidratos de carbono segn actividad, tipo de medicacin, hipoglucemiantes orales y/o insulina
(tipo y dosis).
Los pacientes con diabetes tipo 1 deben corrigen su glucemia preprandial de acorde a la ingesta de hidratos, adems el
automonitoreo, lo que permitir alcanzar con mayor facilidad los valores de HbA1c normales establecidos como objetivos.
Los pacientes que reciben dosis de insulina fijas deberan no tener grandes oscilaciones diarias en la ingesta de
carbohidratos. Los paciente con diabetes pueden presentar gastroparesia entre un 30-50%, sin embargo es importante
diferenciar este proceso del retardo evacuatorio, hecho aun ms frecuente en estos pacientes. El retardo evacuatorio
gstrico es producidos por cambios agudos en los niveles de glucemia, la hipoglucemia acelera y la hiperglucemia retarda
la motilidad produciendo retencin alimentaria en el estmago. Esta alteracin observada tanto en pacientes con diabetes
tipo 1 como 2 se corrige con el buen control metablico; se debe recalcar que tambin se observan modificaciones en la
motilidad del el esfago, intestino, vescula, recto, ano.
Si bien no esta claro la causa que produce el retardo evacuatorio gstrico parece intervenir adems del control glucmico,
alteraciones en la actividad eferente vagal, as como los niveles de hormonas gastrointestinales como motilina, gastrina,
la neuropata autonmica, el uso de drogas( metocropramida, dromperidona) etc.
El contenido de fibra tambin influye en la glucemia postprandial. No podemos dejar de mencionar que igual que en la
poblacin general se alienta el aumento de la ingesta de fibra >30gramos diarios. Los alimentos sugeridos son granos
enteros, frutas y vegetales que adems aportan vitaminas y minerales para alcanzar una dieta equilibrada. A pesar de las
normativas mencionadas, la evaluacin del contenido de carbohidratos en el plan alimentario debe ser elaborado de
acorde a los requerimientos individuales.
d) Grasa
El primer objetivo, en estos pacientes, es reducir las grasas saturadas y la ingesta de colesterol.
La ingesta de grasa saturada debe ser < 10% de las caloras totales diarias, si el colesterol- LDL se halla
por encima de 100mg/dl debe indicarse una disminucin de la misma a < 7% de las caloras totales.
El colesterol diario no debe superar los 300mg, si el colesterol-LDL esta elevado este debe disminuirse a
<200mg/da en la ingesta.
Las grasa poliinsaturados deben ser el 10 % aproximadamente, el resto de monoinsaturados 10%. Se
desaconsejan los cidos grasos trans- insaturados.
El agregado de stanols /sterols 2 gramos/ da mejoran el colesterol total y LDL.
Si se agrega pescado en el plan de alimentacin se aporta grasas n-3 poliinsaturada que son muy
recomendadas
La reduccin de las grasas de la dieta contribuye a mejorar el perfil lipdico y la disminucin de peso.
e) Restriccin de sodio

La restriccin moderada de sodio en pacientes con hipertensin disminuye la presin sistlica en aproximadamente 5
mmHg y la diastlica en 2 mmHg; en los normotensos la disminuye en 3 mmHg y 1 mmHg respectivamente. Con menor
ingesta de sodio menor cifras tensionales en ambos grupos.
En la nefropata incipiente se sugiere indicar 3.000 mg de sodio, en otras situaciones regular de acorde a las cifras
tensionales, ante la presencia de sobre carga de volumen se debe restringir a valores de 2.400 mg de sodio 6.000mg
de cloruro de sodio .
f) Micronutrientes
Los pacientes deben ser educados para jerarquizar la importancia de adquirir los nutrientes como vitaminas y minerales
con alimentos naturales, adems de comprender los riesgos de la ingesta de megadosis de los mismos. No existen
trabajos que demuestren en forma evidente los beneficios de los suplementos de vitaminas y/o minerales en diabticos si
no hay dficit de los mismos.
S se ha demostrado que es beneficioso administrar cido flico en la mujeres embarazadas para evitar malformaciones,
se debe indicar 400 -1000mg/ da. Tambin an sin patologa renal parece ser beneficioso indicar calcio 1000 mg/ da en
pacientes con diabetes de <50 aos y 1200mg/da en los > de 50 aos par evitar su deplecin.
No hay evidencias en que exista beneficio en la indicacin de antioxidantes. Poblaciones en situaciones especiales como
embarazo, lactancia, vegetarianos estrictos, ancianos, son los nicos que pueden beneficiarse por suplementos multi
vitamnicos.

Protenas
Las protenas de la ingesta no aumentan la glucemia, concepto importante considerar en los pacientes con diabetes. El
metabolismo de las protenas se halla menos afectado que el del metabolismo de la glucosa en los pacientes con
diabetes, sin embargo durante la hiperglucemia su recambio puede estar alterado. A pesar de estas observaciones la
ingesta de protenas en los pacientes con diabetes debera ser aproximadamente del 15 al 20% de la energa diaria total,
igual que la ingesta habitual del resto de la poblacin. El aporte deben ser de alto valor biolgico en un 50%.
Existen algunos trabajos que parecen sugerir que la ingesta de pescado o pollo en reemplazo de carne roja disminuye el
hiperfiltrado en pacientes con diabetes tipo1 con normoalbuminuria.Trabajos realizados en pacientes con diabetes tipo 2
parecen confirmar este hallazgo. Sin embargo los estudios no son concluyentes con respecto a este tema ni a la
influencia de la ingesta de protenas vegetales a largo plazo.
Adems de analizar la calidad de las protenas, otro tema que ha sido de inters es la necesidad o no de reduccin de las
mismas para retardar la progresin de la nefropata. En la nefropata incipiente el aporte proteico deber ser de 0.8 - 1 gr
/ kg / da, normoproteica ( pues no existen ensayo clnicos que demuestre mejor evolucin en la progresin de la
nefropata con restriccin de las mismas).
Sin embargo la dieta habitual en la poblacin parece estar por encima de estos niveles por lo que se sugiere educar al
paciente en lo que podra llamarse dieta proteica controlada o normoproteica con un aporte proteico de 0.8 -1 gr/ kg/ da.
En la nefropata clnica durante el sndrome nefrtico comienza una etapa en la que se teme por un lado incrementar la
ingesta proteica, pues puede resultar en un aumento de la proteinuria y de la progresin de la insuficiencia renal o
restringir la misma e inducir a la desnutricin, en funcin de establecer un equilibrio se sugiere mantener los niveles de
protena de la dieta en valores de 0.8 gr /kg /da si la funcin renal se halla conservada.
Con la aparicin de la insuficiencia renal y la uremia: los niveles pueden ser disminuidos a valores de 0.6 gr /kg / da
siempre que esto no lleve a la desnutricin. La ADA sin embargo no recomienda valores inferiores a 0.80gr/ kg/ da en
ninguna de las etapas de la nefropata.

Hidratos
Los hidratos deben cubrir aproximadamente el 50-60% de las caloras diarias, se recomienda incluir en el plan de
alimentacin sustancias de grano entero, frutas , vegetales y leche descremada. Sin embargo la ADA parece sugerir que

el 60-70% debe estar cubierto por carbohidratos y grasa monoinsaturadas.

Este plan alimentario puede favorecer el riesgo de elevar los niveles de triglicridos postprandiales y el aumento de peso,
lo que puede constituir una limitacin especialmente en los pacientes con diabetes tipo2, por lo que no es recomendado
por otros.
Ms que el tipo de hidratos lo que se debe jerarquizar es su cantidad. Tan importante como la cantidad total/ da es la
distribucin horaria de los hidratos de carbono segn actividad, tipo de medicacin, hipoglucemiantes orales y/o insulina
(tipo y dosis).
Los pacientes con diabetes tipo 1 deben corrigen su glucemia preprandial de acorde a la ingesta de hidratos, adems el
automonitoreo, lo que permitir alcanzar con mayor facilidad los valores de HbA1c normales establecidos como objetivos.
Los pacientes que reciben dosis de insulina fijas deberan no tener grandes oscilaciones diarias en la ingesta de
carbohidratos. Los paciente con diabetes pueden presentar gastroparesia entre un 30-50%, sin embargo es importante
diferenciar este proceso del retardo evacuatorio, hecho aun ms frecuente en estos pacientes. El retardo evacuatorio
gstrico es producidos por cambios agudos en los niveles de glucemia, la hipoglucemia acelera y la hiperglucemia retarda
la motilidad produciendo retencin alimentaria en el estmago. Esta alteracin observada tanto en pacientes con diabetes
tipo 1 como 2 se corrige con el buen control metablico; se debe recalcar que tambin se observan modificaciones en la
motilidad del el esfago, intestino, vescula, recto, ano.
Si bien no esta claro la causa que produce el retardo evacuatorio gstrico parece intervenir adems del control glucmico,
alteraciones en la actividad eferente vagal, as como los niveles de hormonas gastrointestinales como motilina, gastrina,
la neuropata autonmica, el uso de drogas( metocropramida, dromperidona) etc.
El contenido de fibra tambin influye en la glucemia postprandial. No podemos dejar de mencionar que igual que en la
poblacin general se alienta el aumento de la ingesta de fibra >30gramos diarios. Los alimentos sugeridos son granos
enteros, frutas y vegetales que adems aportan vitaminas y minerales para alcanzar una dieta equilibrada. A pesar de las
normativas mencionadas, la evaluacin del contenido de carbohidratos en el plan alimentario debe ser elaborado de
acorde a los requerimientos individuales.

Grasa
El primer objetivo, en estos pacientes, es reducir las grasas saturadas y la ingesta de colesterol.
La ingesta de grasa saturada debe ser < 10% de las caloras totales diarias, si el colesterol- LDL se halla por encima de
100mg/dl debe indicarse una disminucin de la misma a < 7% de las caloras totales.
El colesterol diario no debe superar los 300mg, si el colesterol-LDL esta elevado este debe disminuirse a <200mg/da en
la ingesta.
Las grasa poliinsaturados deben ser el 10 % aproximadamente, el resto de monoinsaturados 10%. Se desaconsejan los
cidos grasos trans- insaturados.
El agregado de stanols /sterols 2 gramos/ da mejoran el colesterol total y LDL.
Si se agrega pescado en el plan de alimentacin se aporta grasas n-3 poliinsaturada que son muy recomendadas
La reduccin de las grasas de la dieta contribuye a mejorar el perfil lipdico y la disminucin de peso.

Restriccin de sodio
La restriccin moderada de sodio en pacientes con hipertensin disminuye la presin sistlica en aproximadamente 5
mmHg y la diastlica en 2 mmHg; en los normotensos la disminuye en 3 mmHg y 1 mmHg respectivamente. Con menor
ingesta de sodio menor cifras tensionales en ambos grupos.
En la nefropata incipiente se sugiere indicar 3.000 mg de sodio, en otras situaciones regular de acorde a las cifras
tensionales, ante la presencia de sobre carga de volumen se debe restringir a valores de 2.400 mg de sodio 6.000mg
de cloruro de sodio .

Micronutrientes

Los pacientes deben ser educados para jerarquizar la importancia de adquirir los nutrientes como vitaminas y minerales
con alimentos naturales, adems de comprender los riesgos de la ingesta de megadosis de los mismos. No existen
trabajos que demuestren en forma evidente los beneficios de los suplementos de vitaminas y/o minerales en diabticos si
no hay dficit de los mismos.
S se ha demostrado que es beneficioso administrar cido flico en la mujeres embarazadas para evitar malformaciones,
se debe indicar 400 -1000mg/ da. Tambin an sin patologa renal parece ser beneficioso indicar calcio 1000 mg/ da en
pacientes con diabetes de <50 aos y 1200mg/da en los > de 50 aos par evitar su deplecin.
No hay evidencias en que exista beneficio en la indicacin de antioxidantes. Poblaciones en situaciones especiales como
embarazo, lactancia, vegetarianos estrictos, ancianos, son los nicos que pueden beneficiarse por suplementos multi
vitamnicos.

Tratamiento. Control lipdico

La prevalencia de alteraciones lipdicas es mayor en los pacientes diabticos que en la poblacin general.
El 80 % de los pacientes con diabetes mueren por enfermedad cardiovascular.
Dislipemia
La caracterstica de la dislipemia que presentan estos enfermos es:
La concentracin de colesterol total y de colesterol- LDL es normal
El colesterol- LDL no esta elevada pero corresponde a una LDL pequea y densa.
Existe aumento de los triglicridos. La HDL colesterol esta disminuida.
El colesterol no HDL que corresponde a VLDL - IDL- LDLcolesterol (colesterol total -colesterol HDL) esta
elevado.
Un dato a destacar en los pacientes con diabetes es que para un mismo nivel de colesterol el riesgo de enfermedad
coronaria es dos a cuatro veces mayor que en las personas sin diabetes, esto parece ser favorecido por las
modificaciones cualitativas que alteran a la LDL, que no slo son ms pequea y densa sino que se glican y resultan ms
oxidable, todos factores que favorecen su aterogenicidad an con niveles cuantitativos normales.
El incremento de lpidos plasmticos aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular, tambin parece que los lpidos
constituyen un factor de riesgo en la evolucin de la complicacin renal.
Sin embargo, la mayora de los estudios realizados en estos pacientes estn dirigidos al efecto de la disminucin de los
mismos sobre el efecto cardiovascular ejemplos de estos estudios son:
En el Scandinavian Simvastatin Study (4S) (solo el 5% de la poblacin eran diabticos) se observ con simvastatina, la
reduccin de la incidencia y mortalidad total en diabticos con colesterol alto y enfermedad cardiaca previa.
El Cholesterol and Recurrent Events (CARE) tambin en prevencin secundaria demostr disminucin de la incidencia de
eventos coronarios en diabticos con niveles de colesterol medio, la statina utilizada en este estudio fue la pravastatina.
El DAIS es un estudio realizado en pacientes con diabetes con fenofibrato microlizado que observ una disminucin del
40-42 % de la progresin del dimetro de la luz y del porcentaje de estenosis, la estenosis segmental que se redujo en un
25 %, otros estudios con fibratos tambin mostraron disminucin de los eventos coronarios.
En el consenso reciente de Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults se
consider que la presencia de diabetes es un riesgo equivalente a haber tenido enfermedad coronaria previa, lo que
determina objetivos estrictos en el tratamiento de estos pacientes.
El primer objetivo en pacientes con diabetes debe ser alcanzar valores de LDL <100mg/dl
Reducir la ingesta de grasas saturadas (<7% de las caloras diarias) colesterol <200mg/da.
Considerar aumento de la fibra soluble (10- 25 g/da) y stanols/sterols
Aumentar la actividad fsica

Control del peso

Sin embargo, estas medidas muchas veces no son suficientes para su normalizacin, debiendo usarse hipolipemiante si
los niveles de colesterol LDL 130mg/dl (en valores de colesterol de LDL de 100-129mg/dl el uso de drogas para algunos
es opcional).
Se debe considerar que las statinas son las drogas de eleccin para disminuir el colesterol LDL.
Las statinas han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular por varios mecanismos.
La reduccin de los niveles de colesterol es sin duda la ms importante, se produce por la inhibicin de la enzima 3
hidroxi 3 metilglutaril CoA que interviene a travs de la va del mevalonato en su sntesis, la disminucin del colesterol
intracelular determina el aumento de la expresin de los receptores de colesterol LDL, que aumentan la captacin del
mismo del plasma.
La reduccin del colesterol plasmtico reduce la progresin de la arterioesclerosis y puede producir la regresin de las
lesiones preexistentes. Se debe destacar que las statinas tienen algunas propiedades no relacionadas directamente con
la disminucin del colesterol que han sido descriptos en los ltimos aos. La proteinuria en rango nefrtico genera
modificaciones sobre el perfil lpidico del enfermo con diabetes se observa un aumento del colesterol total y del colesterol
LDL. La HDL puede hallarse normal o baja, pero la relacin LDL/ HDL siempre est elevada. Los cuadros muy severos
pueden acompaarse de incremento de VLDL e IDL.
La bibliografa demuestra que el tratamiento diettico aislado no es suficiente para normalizar las alteraciones lipdicas,
entonces debe tambin recurrirse al uso de drogas hipolipemiantes. En general, se sugiere el uso de los inhibidores de
HMG COA a dosis adaptadas segn funcin renal, pues debe considerarse la mayor susceptibilidad de estos pacientes, a
los efectos colaterales de las mismas.
El aumento de las transaminasas se presenta en un 1% y es dosis dependiente, la miopata se presenta en el 1de cada
1.000 en niveles 10 veces mayores a lo normal. Estos efectos colaterales determinan la necesidad de controlar las
enzimas hepticas y la CPK en forma regular y suspender su administracin en caso de la elevacin de las mismas. Los
valores retornan a los valores normales aproximadamente en dos a tres meses.
Si los triglicridos estn 200 mg/dl y se ha alcanzado el objetivo con el colesterol LDL se debe plantear el segundo
objetivo que es un no- HDL colesterol de 130mg/dl (el no-HDL colesterol es colesterol total-colesterol-HDL), se puede
para alcanzar estos objetivos intensificando el tratamiento con drogas que disminuyen la LDL colesterol o agrega fibratos.
Si el nivel de no-HDL- colesterol esta 500mg/dl el primer objetivo debe ser evitar la pancreatitis(debe indicarse dieta con<
15% de las caloras en grasas) y agregar fibratos.
Los fibratos son drogas que actan activando factores de trascripcin llamados PPARs. Efectos de los fibratos
disminuir los triglicridos
accin leve sobre el colesterol (que depende de los niveles iniciales)
aumenta el nivel de HDL colesterol
reduce la partculas que contienen apo CIII
aumenta las apoA1 y apo AII.
Estas modificaciones las alcanza pues aumenta la actividad de la lipoproteinlipasa a travs de su transcripcin, disminuye
la produccin de apo CIII, induce la b oxidacin con disminucin de cidos grasos para la sntesis de triglicridos, inhibe
la hormona lipasa sensible en el tejido adiposo, favorece la remocin de la LDL colesterol pues aumenta la afinidad del
mismo a los receptores, puede disminuir el intercambio de colesterol y triglicridos entre la VLDL y la HDL, aumenta la
produccin de HDL colesterol y de apo I y apo II.
Los efectos colaterales ms frecuentes de estas drogas son mialgias, elevacin de las transaminasas y clculos
vesiculares, se debe tener en cuenta que pueden presentar rabdomiolsis que puede ser ms grave si se asocia con
statinas. Se debe ser muy cuidadoso en la asociacin de antilipemiantes y en sus interracciones.
Hemos resumido los lineamientos de la NCEP por otro lado la ADA sugiere : que los niveles ptimos de LDL colesterol
son <100mg/dl, de HDL > 45mg/dl y los de triglicridos deseables <150mg/dl y las recomendaciones prioritarias para
tratar son:

1) Disminuir LDL colesterol:

a) Statinas
b) Resinas de intercambio( debe tenerse en cuenta que aumentan los triglicridos) o fenofibrato
2) Elevar el HDL:
a) No fumar, control peso, actividad fsica
b) Acido nicotnico (precaucin con la hiperglucemia) o fibratos
3) Disminuir los triglicridos
a) Control glucmico en forma prioritaria
b) Fibratos
c) Statinas ( no son tan efectivas)
4) Dislipemia combinada
a) Control glucmico y statinas
b) Control glucmico, statinas ms fibratos o cido nicotnico.

Control presin arterial

La hipertensin arterial afecta entre el 20- 60% de los pacientes con diabetes. Esta prevalencia es 1.5 a 3 veces ms
elevada que la observada en la poblacin general apareada por sexo y edad.
La hipertensin arterial es un factor de riesgo para los eventos cardiovascular (infarto de miocardio y accidente
cerebrovascular), pero tambin lo es para las complicaciones microvasculares como la retinopata y nefropata diabtica.
El aumento de 5 mmHg puede elevar el riesgo de enfermedad cardiovascular en 20-30%, presentar valores de presin
diastlica >70 mmHg aumenta la progresin de la retinopata, es ms dificultoso observar la relacin de la presin con la
neuropata, sin embargo algunos estudios epidemiolgicos avalan esta relacin.
El valor considerado diagnstico de hipertensin en estos pacientes es > 130 - 80 mmHg obtenida en dos ocasiones con
una semana de intervalo entre ambas mediciones. Se han establecido estos valores pues se observ en estudios
epidemiolgicos que valores de 120-70 mmHg estn asociados a mayor eventos y muerte cardiovascular en las personas
con diabetes.
Medidas no farmacolgicas: en pacientes con hipertensin
Plan alimentario: restriccin sodio, alcohol <63 gr/da (250 ml, 660 cerveza, una medida de whisky, la mitad
en mujeres), cubrir los requerimientos de calcio, potasio y magnesio.
Ejercicio: realizar ejercicio aerbico isotnico, en forma regular, no competitivo de 20 - 40 minutos de
duracin con una frecuencia de 2 a 4 veces por semana.
Supresin del tabaco.
Disminucin del peso corporal.
Control intensificado metablico.
Los objetivos del tratamiento de la presin arterial eran de un valor de <130-85 mmHg en la poblacin con diabetes, sin
embargo luego de varios estudios, el ms importantes fue el MICROHOPE en el que se determin que valores aun
menores podran mostrar beneficios en esta poblacin, luego el Hot confirm estos hallazgos al mostrar que un valor de
presin diastlica 80 mmHg eran tambin beneficio por lo que se modifico y se considera actualmente el objetivo a
alcanzar en el tratamiento de la presin arterial de los pacientes con diabetes un valor de 130 - 80 mmHg.
Los pacientes con proteinuria >1gr deben alcanzar valores < 125-75 mmHg.
Antes de desarrollar el efecto de las drogas antihipertensivas, no debemos dejar de mencionar algunas de las pautas de
conducta que deben estimularse en los pacientes: restringir el sodio (2300mg de sodio), las grasas y las caloras en el
plan alimentario, perder peso (1 Kg reduce la presin arterial media aproximadamente 1 mmHg), dejar de fumar y
cambiar el hbito sedentario (caminar 20-30 cuadras diarias) que facilitan alcanzar el objetivo teraputico deseado.
Algunos estudios sugieren un efecto inverso entre la presin y la ingesta de magnesio, potasio y calcio sin embargo no
hay estudios especiales en pacientes con diabetes

Medidas farmacolgicas

El primer objetivo es alcanzar las cifras mencionadas anteriormente. Desarrollaremos en forma rpida algunos conceptos
de las drogas.
a) Inhibidores de la angiotensina y bloqueante de los receptores AT1:
En la nefropata incipiente, la presencia de microalbuminuria an sin hipertensin es indicacin de administrar inhibidores
de la angiotensina para mejorar las alteraciones hemodinmicos y disminuir la proteinuria, lo que retarda como ustedes
saben la progresin de la insuficiencia renal.
Se deben utilizar inicialmente dosis bajas para evitar los efectos colaterales especialmente en los pacientes con severa
neuropata: 2.5 mg enalapril por da, 12.5 de captopril da o equivalente (lisinopril, perindopril, etc).
Es interesante mencionar que son drogas que no producen alteraciones metablicas de hecho pueden incrementar la
sensibilidad a la insulina. Tambin se debe destacar que han demostrado un cierto efecto beneficioso sobre la retinopata.
Contraindicaciones: embarazo, hiperkalemia, enfermedad renovascular.
Antes de iniciar tratamiento evaluar funcin renal y kalemia, luego de iniciado el tratamiento se debe repetir a la semana,
si la creatinina aumento mas de 1mg % o la kalemia presenta niveles mayores de 5.5 meq/ lt se debe suspender. Se debe
tener en cuenta que los pacientes con diabetes pueden presentar con mayor frecuencia hipoaldosteronismo
hiporeninmico.
El efecto antiproteinurico es de comienzo lento y se evidencia luego de varias semanas de iniciado el tratamiento, por lo
tanto la respuesta de la microalbuminuria debe ser evaluada luego de 2 a 3 meses antes de aumentar la medicacin.
En la nefropata clnica sin hipertensin deben ser consideradas para disminuir la proteinuria, dado que la misma
constituye un factor de riesgo de progresin.
Todas las drogas antihipertensivas son capaces de enlentecer la progresin de la insuficiencia renal, si se alcanzar el
valor planteado en los objetivos
Los pacientes hipertensos sin contraindicaciones para los inhibidores de la angiotensina deben ser medicados con ellos,
pues son los frmacos de primera eleccin por sus efectos sobre la hemodinamia renal , la proteinuria y su bajo costo.
Uno de los primeros trabajos Collaborative Study Group Trial demostr una cada de la funcin renal del 11% por ao con
captopril y el 17% por ao en el grupo placebo, la muerte por insuficiencia renal o duplicacin de la creatinina disminuy
50% en el grupo tratado con captopril. Estas observaciones fueron constatadas en muchos trabajos posteriores, el Hope
demostr que el tratamiento con ramipril redujo 24% la muerte por infarto, accidente cerebrovascular, el 17% la necesidad
de dilisis, 24% la nefropata diabtico, 31% de nuevos casos de diabetes en relacin al grupo placebo
Los pacientes que presentan contraindicaciones o intolerancia a los inhibidores de la enzima de conversin y son
hipertensos deben ser medicados con antagonistas AT1 ( bloqueantes de los receptores de la angiotensina).
Estas drogas tienen algunos efectos interesantes: no producen modificaciones metablicas ni sobre la glucemia ni los
lpidos, tienen escasos efectos colaterales, adems de ser ms efectivas en el bloqueo del sistema renina angiotensina.
Existen en la actualidad varios trabajos que demostraron su utilidad en las diferentes etapas de las nefropata diabtica,
Parving estudio durante dos aos, 590 pacientes con diabetes e hipertensos que presentaban microalbuminuria, los
dividi en tres grupos irbesartan en dosis de 150 o 300 mg y grupo placebo. Se observ que el aumento de la
microalbuminuria a valores > 200mg /min o el aumento de ms del 30% del nivel basal fue de 5.2% en el grupo de 300mg
de irbesartan ( p<0.001), 9.7% en el de 150mg (p<0.08) y 14.9% en el grupo placebo. Se concluy que esta droga tiene
efectos beneficiosos de renoproteccin independientes de los efectos antihipertensivos.
Brenner utilizando losartan (100mg) realiz el seguimiento en pacientes con nefropata clnica durante 3.4 aos y observ
una disminucin del riesgo del 16% en insuficiencia renal, muerte o duplicacin de los valores de creatinina, no pudo
observar diferencias en la morbimortalidad cardiaca.
Lewis compar estas drogas con amlodipina y demostr diferencia a favor de los bloqueantes de los receptores en la
duplicacin de la creatinina, insuficiencia renal y muerte.

Las acciones ms importantes de los inhibidores de la enzima de conversin y de los receptores son:
Enlentecen la progresin de la nefropata diabtica, independientemente del efecto antihipertensivo.
Disminuyen la microalbuminuria y la macroproteinuria.
Enlentecen la tasa de declinacin del filtrado glomerular
Aumentan la sensibilidad a la insulina (ms estudiado con el captopril).
No modifican el metabolismo lipdico.
Disminuyen la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con HTA
Se acepta actualmente que para alcanzar las cifras mencionadas se debe actuar en forma intensiva y para lograrlo se
debe en general utilizar varios antihipertensivos asociados.
En el UKPDS, ms del 60 % de los pacientes utilizaron ms de una droga, en el grupo intensivo se redujo 32% las
muertes por causa relacionada con la diabetes, 37% la nefropata y retinopata, 29% la aparicin a 6 aos de la
albuminuria y no demostr diferencias con los diferentes antihipertensivos.
El beneficio de bloquear completamente el sistema renina angiotensina esta bien demostrado en los pacientes con
diabetes, es probable que actualmente resulte muy beneficioso considerar la asociacin de los inhibidores de la enzima
de conversin y de los AT1.
El primer trabajo realizado en diabticos con dicha asociacin candesartan y lisinopril (Calm) demostr beneficios claros
de la asociacin sobre el uso de cada droga aislada, en otro trabajo posterior Parving HH confirmo los hallazgos. El
estudio fue doble ciego, se realiz en pacientes tipo 2 con proteinuria de ms de 1000mg/da e hipertensin 130-85
mmHg que fueron medicados con 10mg de enalapril o lisinopril o 100 mg de captopril diarios, luego randomizado y
cruzado con candesartan cilexetil 8mg y placebo durante 8 semanas respectivamente. La asociacin del AT1 produjo
disminucin de la albuminuria en un 25% , 35% en la excrecin fraccional de albuminuria , reduccin de la presin
sistlica de 10 mmHg. Sern necesario ms estudios para confirmar estos hallazgos.
b) Diurticos:
Son drogas natiurticas y vasodilatadoras, han demostrado su utilidad en la hipertensin arterial reduciendo los eventos
cardiovasculares y cerebrovascular.
Sus efectos sobre la glucemia por disminucin de la secrecin y sensibilidad de insulina, aumento de la liberacin de
glucagon y de gluconeogenesis hpatica, as como el incremento que producen sobre el colesterol, triglicridos y
descenso de HDL a determinado su menor uso en los pacientes con diabetes.
Las tiazidas como hidroclorotiazidas en dosis de 12,5 a 25 mg/ da o 2,5mg/da de indapamida deben ser utilizados en
algunas situaciones en las que con otras drogas no se pudo alcanzar la normotensin y no han mostrado alteraciones
importantes metablicas.
El uso teraputico de los diurticos en el estadio de la nefropata diabtica clnica merece un apartado especial. La
presencia de sndrome nefrtico puede traer aparejadas descompensaciones a causa de la gran retencin de sodio y
agua, haciendo casi imposible la prescindencia del uso de estas drogas. Los diurticos aconsejados son los de asa
(furosemida y torasemida). No existe dificultad en el uso de otros diurticos como los distales y los ahorradores de
potasio, siempre que se tenga en cuenta la funcin renal y el peligro de la aparicin de hiperkalemia. La hiperkalemia
puede presentarse en el enfermo diabtico an sin insuficiencia renal, por la presencia del cuadro de hipoaldosteronismo
hiporreninmico.
Debe controlarse la glucemia, lpidos, rico y kalemia peridicamente con el uso de diurticos.
c) Antagonistas del calcio:
Su efecto es de vasodilatacin perifrica.
El estudio Hot mostr que la felodipina disminuy los eventos cardiovasculares, sin embargo existe algunas divergencias
en ese sentido por otros estudios en pacientes con diabetes que no mostraron beneficios.
Con respecto a sus efectos sobre la proteinuria, tambin los datos son controvertidos ya que algunos trabajos mostraron
disminucin de la misma para el diltiazem , verapamilo, amlopdipina etc. o aumento de la misma con la nifedipina por lo

que se sugiere preferentemente el uso de los primeros para el tratamiento de los pacientes hipertensos con nefropata.
Son drogas que no producen alteraciones metablicas, ni sobre la glucemia ni los lpidos, sus efectos colaterales son
edema maleolar, rubor facial, cefalea, alteraciones cardiacas taquicardia o retardo de la conduccin aurculo-ventricular
segn a que grupo pertenezcan.
d) Bloqueantes alfa: (prazocin, doxazozina)
Se ha estudiado poco el efecto de estas drogas sobre la modificacin de la proteinuria en la nefropata diabtica.
Algunos estudios mostraron que mejoraran de la sensibilidad a la insulina. Pueden disminuir el colesterol total (5 a 8 %),
aumentar discretamente el colesterol HDL y disminuir levemente los triglicridos. Tienen un efecto beneficioso sobre la
hipertrofia prosttica.
Puede presentar severa hipotensin postural (sobre todo con la primera dosis) o aumentar la frecuencia cardiaca
ocasionalmente, tambin presentar impotencia sexual.
e) Beta bloqueantes
El UKPDS no mostr diferencias en el efecto beneficiosos de estas drogas con el captopril sin embargo esto no fue
confirmados en otros estudios donde se evalu el efecto sobre la proteinuria.
Esta drogas son de eleccin en los pacientes diabticos con angor pectoris, pacientes con IAM reciente(donde reduce el
50% de su mortalidad) y prevencin de segundo IAM.
Frente a la eleccin de este grupo se debe sugerir los selectivos como atenolol, metoprolol, etc.
Sus efectos colaterales son disminuyen la liberacin y la sensibilidad perifrica a la insulina, pueden aumentar los
triglicridos y disminuir el col-HDL. Se debe adems ser cauto pues pueden disminuir el reconocimiento de los sntomas
de hipoglucemia y la tolerancia al ejercicio, ocasionar broncoespasmo en pacientes con EPOC, disfuncin sexual,
disminuyen el flujo vascular perifrico e hiperkalemia.
f) Agonista centrales alfa adrenrgicos
Tanto la alfametildopa como la clonidina son drogas de segunda lnea para los pacientes con diabetes. No producen
modificacin en el metabolismo de los glcidos ni de los lpidos. No alteran la funcin renal. La alfa metildopa esta
indicada en el embarazo. La clonidina mejora en algunos pacientes la hipotensin ortosttica, el dolor neuroptico y la
enteropata diabtica.
Sin embargo son drogas con varios efectos colaterales sedacin, disfuncin sexual, sequedad bucal y constipacin que
debe ser consideradas.

Proteinuria
Se debe reducir la proteinuria para disminuir la progresin de la nefropata diabtica.
En el tratamiento de la nefropata uno de los objetivos principales, para disminuir su progresin, es reducir la proteinuria.
En el paciente diabtico normotenso con microalbuminuria o macroalbuminuria, se le deben suministrar inhibidores de la
enzima de conversin. Iniciar con dosis bajas, por ejemplo: Enalapril 2,5 mg/da, Captropil 12,5 mg/da o Perindopril 2
mg/da
En los pacientes hipertensos con presin arterial < a 130-80 mmHg (miligramos de mercurio) o < a 125-75 mmHg
(miligramos de mercurio), suministrar inhibidores de la enzima de conversin. Si presenta intolerancia y/o respuesta
insuficiente, se pueden suministrar inhibidores AT 1 - antagonistas de calcio, otros antihipertensivos o diurticos.

Supresin del Hbito de fumar

El tabaquismo es un factor de riesgo importante en la progresin de la nefropata diabtica.

Se debe sugerir suspender el hbito de fumar.
Hemos concluido una leve revisin de los aspectos que se deben considerar para disminuir la progresin de la
nefropata:el control glucmico, hipertensivo, lipdico, plan alimentario, modificacin de hbitos.
Sin embargo, puede ocurrir que el paciente se halle en insuficiencia renal, en esta etapa se debe jerarquizar la necesidad
de realizar una interconsulta para programar el tratamiento futuro de dicha complicacin
El paciente debe ser derivado al nefrlogo con 1.5 mg/dl, para continuar su atencin.

Diabetes tipo 2 e insulino-resistencia

Prof. Dr. Maximino Ruiz
La diabetes tipo 2 es la forma clnica ms frecuente de la Diabetes Mellitus.
En pases como la Argentina, la prevalencia es del 7 %, es decir que existen alrededor de 2 millones de personas con
diabetes, de las cuales un milln y medio tienen hecho el diagnstico, pero 500 mil personas tienen diabetes y no se les
ha diagnosticado. De acuerdo con estudios prospectivos realizados por el Profesor Paul Zimmet, en los prximos 10 aos
se duplicar el nmero de pacientes, con lo que aumentar el costo sanitario de la atencin de estos.
Se present en Europa un trabajo denominado UKPDS, realizado en Inglaterra, donde se demuestra que las
complicaciones crnicas de la diabetes tipo 2 se pueden prevenir con un tratamiento intensivo de la misma, a travs de
un plan de alimentacin adecuado, actividad fsica en todos los casos que sea posible e hipogluemiantes orales.
Desde el punto de vista patognico, la diabetes tipo 2 se caracteriza por un fenmeno de insulino-resistencia, que impide
que la glucosa ingrese a los tejidos perifricos, especficamente el hgado, el msculo y el tejido adiposo, por lo que se
produce hiperglucemia, cuando se agrega la claudicacin de la clula beta.
Es decir, que para que aparezca la diabetes tipo 2, deben estar presentes dos mecanismos patognicos: insulinoresistencia y disminucin de la dinmica de la secrecin de la insulina. Ambas alteraciones se producen por mecanismos
hereditarios.

Insulina
La insulina acta en los tejidos perifricos unindose a los receptores perifricos especficos. Estos estn constituidos por
dos cadenas, alfa y beta. Al unirse la insulina al receptor, se producen reacciones de fosforilacin en la cadena beta, con
lo que el mensaje es transmitido a una sustancia intracelular denominada IRS (Insulin Receptor Sustance), de las cuales
se han descripto cuatro tipos diferentes. Al activar el IRS se producen transmisiones intracelulares que estimulan el
metabolismo intermedio, como sntesis de lpidos y glucgenos, sntesis proteica y crecimiento celular, adems del
transporte de glucosa.
Este ltimo mecanismo es fundamental para comprender el ingreso de la glucosa en las clulas. En el interior de las
clulas blancas existen los transportadores de glucosa (Glut), que son polipptidos que se traslocan a la superficie celular
ante la activacin mencionada. Al alcanzar la superficie, captan las molculas de glucosa del ambiente extracelular, las
incorporan al interior de las superficies, captan las molculas de glucosa del ambiente extracelular, las incorporan al
interior de las superficies, captan las molculas de glucosa del ambiente extracelular, las incorporan al interior de las
clulas, dejndolas en libertad para que continen los distintos mecanismos metablicos.
Existe otro mecanismo celular que involucra a enzimas intracelulares denominadas receptores activadores de la
proliferacin de los peroxisomas (PPAR), que favorecen la accin de la insulina, por estimulacin de un mecanismo de
transcripcin.

Mecanismos de insulino-resistencia
En los seres humanos, se ha demostrado que la insulino-resistencia se produce por diferentes mecanismos
1- Disminucin de la fosforilacin de la cadena beta del receptor de la insulina,
2- Enlentecimiento de la velocidad de traslocacin de los transportadores de glucosa y
3- Disminucin de la activacin de las receptores PPAR.
Existen nuevas drogas del grupo de la Tiazolidinedionas, entre las que se incluye a la Rosiglitazone, que actuaran
activando al PPAR, con lo cual disminuira francamente la insulino-resistencia, favoreciendo un mejor control metablico,
con lo que se podran prevenir las complicaciones crnicas.

Gentica Molecular de la Diabetes Tipo 2

La diabetes mellitus es una enfermedad metablica frecuente, cuya prevalencia difiere en las diferentes poblaciones, es
de alrededor del 7 % en poblaciones de origen caucsico, contabilizndose frecuencias ms altas en los negros
americanos o los grupos hispanos que viven en EE.UU., hasta poblaciones indgenas que representan grupos cerrados
con una marcada endogamia, en las cuales la prevalencia es muy alta llegando al 50 % de la poblacin.
La enfermedad puede ser clasificada desde un punto de vista clnico en dos tipos: una que requiere terapia con insulina la
forma denominada insulinodependiente o diabetes tipo 1. Un segundo tipo que se controla con dieta o hipoglucemiantes
orales, es la diabetes no insulinodependiente o diabetes tipo 2. Dentro de este mismo tipo de diabetes, se halla
clasificada una forma de diabetes denominada Maturity Onset Diabetes in the Young (MODY), es un tipo de diabetes tipo
2 que se presenta en individuos menores de 25 aos, tiene una forma de herencia autosmica dominante y se controla
con dieta o con hipoglucemiantes orales al igual que aquellos que desarrollan la enfermedad en la edad adulta y reciben
el mismo tipo de tratamiento.

Factores intervinientes en el desarrollo de la diabetes

La diabetes es una enfermedad heterognea causada por la interaccin de factores genticos y ambientales, siendo
necesario la presencia de ambos factores desencadenantes para que la enfermedad se desarrolle. Se transmite en las
familias, aunque el tipo de herencia no est bien esclarecido, se sugiere un tipo de herencia autosmica dominante.
Est claramente establecido que se trata de una enfermedad polignica, en la cual el componente gentico produce una
susceptibilidad o predisposicin a padecer la enfermedad y cuando se dan los factores ambientales apropiados se
desencadena el inicio de la diabetes.
Las enfermedades polignicas (tambin denominadas complejas o multifactoriales) estn determinadas por alteraciones
en una cierta cantidad de genes que predisponen al desarrollo de estas patologas; siendo los factores ambientales, los
desencadenantes de ellas (1).
Est claro que es necesaria la interaccin entre el factor gentico (de susceptibilidad) y el ambiental (desencadenante)
para que la enfermedad se desarrolle (2).
En general, este tipo de patologas tienen una considerable agregacin familiar. El riesgo de contraer una enfermedad
polignica en los familiares de primer grado es del orden del 5 al 15 %, dependiendo este porcentaje del tipo de
enfermedad en cuestin.
Entre las enfermedades polignicas se pueden mencionar: diabetes, esquizofrenia, enfermedad tiroidea, hipertensin,
dislipemia, cardiopata coronaria, obesidad, etc. (3).
Adems, el riesgo de contraer una enfermedad multifactorial vara de una familia a otra, dependiendo este riesgo de la
gravedad de la alteracin gentica, del nmero de individuos afectados en esa familia y de la contribucin de los factores
ambientales.

Las enfermedades complejas no siguen, en la mayora de los casos, un modo de herencia mendeliano simple, como
ocurre en las enfermedades hereditarias monognicas, sin embargo, en ciertas formas clnicas de las enfermedades
multifactoriales, con patrones fenotpicos especficos, se ha especificado la alteracin de un solo gen, las que constituyen
formas monognicas dentro de las enfermedades polignicas como por ejemplo en diabetes de tipo MODY,
hipercolesterolemia familiar, defecto familiar de Apo B 100, etc. (4).
El tipo de herencia de las enfermedades polignicas no est completamente establecido, y se desconoce si la causa
gentica de ellas est determinada por un locus principal que en conjuncin con LOCI menores, ocasiona la mayora de
los casos o si, por el contrario, son varios LOCI menores determinantes de un porcentaje pequeo de casos, los que
determinarn una importante dispersin entre las diferentes alteraciones genticas (5).
Se debe tener presente el importante nmero de enzimas, receptores, transportadores, reguladores de la actividad
enzimtica, reguladores de la expresin de genes que intervienen en el metabolismo para mantener normales las
concentraciones de glucosa, colesterol, triglicridos, o las cifras de presin arterial, cuyos desequilibrios sern la
manifestacin fenotpica de las enfermedades polignicas ms comunes.

Caminos estratgicos en la determinacin de causas genticas

Uno de los caminos estratgicos que se ha seguido para determinar las causas genticas de las enfermedades
complejas, es el anlisis de ligamiento de polimorfismos con la enfermedad, es decir establecer la relacin de la
enfermedad con un marcador gentico (polimorfismo) cercano al cual se encontrar el gen afectado (6).
Los polimorfismos constituyen el fundamento de la diversidad gentica humana, que incluye la capacidad del hombre
para hacer frente a los desafos del medio ambiente.
Es probable que la frecuencia haya aumentado debido a una seleccin positiva que acta sobre las variables que
confieren una ventaja evolutiva.
Las variantes polimrficas que confieren susceptibilidad a las enfermedades hereditarias polignicas tienen,
indudablemente, una alta prevalencia en la poblacin y se constituyen actualmente en marcadores de significacin que
pueden ser perfectamente determinados a travs del desarrollo tecnolgico que ha obtenido la gentica molecular.
En general, los polimorfismos no representan alteraciones funcionales en los genes, pero pueden estar estrechamente
ligados a una variacin gentica que determine un cambio en el fenotipo.
Esta asociacin est determinada por el desequilibrio de ligamiento entre el polimorfismo y la mutacin presente en un
determinado gen. Se dice que existe desequilibrio de ligamiento cuando dos marcadores se encuentran asociados en una
poblacin con una frecuencia mayor a la que se esperara slo por azar.
Esto significa que ambos polimorfismos estn estrechamente ligados y cercanos en el mismo cromosoma y co-segregan
en los estudios familiares (7).
El hallazgo de una asociacin entre una enfermedad y un polimorfismo implica que la eleccin natural ha aumentado la
frecuencia del alelo portador del polimorfismo marcador y la mutacin causal, en una determinada familia o poblacin.
Para que esto ocurra, debe haber habido una consanguinidad significativa en la poblacin en la que se produjo la
mutacin causal y durante un perodo de tiempo haberse producido una estabilidad poblacional, tras la aparicin conjunta
de la mutacin gentica y el polimorfismo marcador.
Se han hallado polimorfismos marcadores asociados a mutaciones en genes que codifican protenas importantes en la
determinacin de la concentracin de lipoprotenas, la glucemia y la presin arterial. Estas alteraciones genticas
producen diferentes fenotipos dentro de patologas como las dislipemias, la diabetes y la hipertensin arterial (8).
El otro camino estratgico es la bsqueda de mutaciones en genes candidatos biolgicos, se utiliza el trmino
"candidato", cuando por razones funcionales, un gen al expresar una mutacin en la protena que codifica, tiene amplias
probabilidades de causar una determinada patologa por tratarse de protenas involucradas en una va metablica, sean
protenas transportadoras, receptores, reguladores de vas metablicas o incluso protenas reguladoras relacionadas con
la expresin de genes (9).

Las mutaciones en genes candidatos constituyen el sustrato de las enfermedades genticas mendelianas, es muy
probable que, en las enfermedades polignicas, sea necesario el efecto acumulativo de alteraciones genticas en
diversos loci para que la enfermedad multifactorial se desarrolle, como por ejemplo en el caso de la diabetes tipo 2 en la
que es necesario la conjuncin de mutaciones en genes relacionados con la secrecin de insulina y con la accin
perifrica de ella.
Las alteraciones genticas en los diferentes genes candidatos deben ser confirmadas por asociacin con la enfermedad
en diferentes poblaciones de pacientes con diabetes tipo 2 y compararlo con individuos sanos y tambin puede ser
confirmada por ligamiento del defecto gentico con la enfermedad en diferentes familias.(10)
Esta estrategia ha sido til en el caso de Sndromes con resistencia extrema a la insulina, o la diabetes tipo 2 de
comienzo temprano (diabetes tipo MODY).Las formas mas comunes de diabetes tipo 2, denominada de aparicin tarda,
probablemente resulten de la interaccin de dos o ms defectos genticos entre si con la influencia de factores
ambientales.

Determinaciones genticas actuales

Hoy se estn separando en forma razonable a las estrategias de bsqueda de genes relacionadas a diabetes tipo 2 de
acuerdo al fenotipo de la enfermedad en aquellas correspondientes a la hiposecrecin de insulina (generalmente
individuos delgados) y aquellos correspondientes a la insulino-resistencia (generalmente individuos obesos), a pesar que
tambin conocemos de la influencia del dficit en la secrecin de insulina en esta ltima forma de insulino-resistencia,
para que la diabetes tipo 2 se desarrolle.(11).
Las estrategias para el estudio de genes asociados con susceptibilidad a diabetes tipo 2 deben tener en cuenta este
complejo y heterogneo background gentico.
Por ltimo, los estudios de expresin de esas mutaciones en sistemas in vitro o in vivo permitir establecer la relacin de
la mutacin con la diabetes tipo 2 y aclarar de esta manera las bases moleculares de la enfermedad.
As, se podr utilizar la deteccin de estas mutaciones en el diagnstico precoz de la diabetes tipo 2, y poder actuar sobre
los factores ambientales desencadenantes o favorecer el desarrollo de frmacos que corrijan la alteracin metablica
causada por el defecto molecular.
Debido a que la diabetes tipo 2 est fisiopatolgicamente determinada por una secrecin de insulina disminuida o por una
resistencia perifrica a la accin de la hormona, los genes cuyas alteraciones contribuirn a la herencia de la enfermedad
son los genes de insulina, receptor de insulina, transportadores de glucosa, glucoquinasa u otros genes de las enzimas
de la va oxidativa de la glucosa o de la sntesis de glucgeno, as como aquellos genes que codifican los diferentes
factores proteicos relacionados con la seal biolgica intracelular de la insulina.
Las bases genticas de la diabetes tipo 2, estn sustentadas en las siguientes comprobaciones:
La alta concordancia en cuanto a la presencia de la enfermedad en gemelos idnticos, la cual supera el 80 % y puede
llegar al 95 % segn diferentes trabajos realizados. Tambin es alta la concordancia cuando se evala la misma en
mellizos dicigticos. Si lo que analizamos es la incidencia en hijos con dos padres con diabetes tipo 2, la probabilidad de
desarrollar la enfermedad en individuos con estos antecedentes se encuentra entre el 70 % y el 80 %. Al mismo tiempo
es alta la incidencia de diabetes en familiares de primer grado con diabetes tipo 2. Por otro lado, algunas de las
alteraciones fisiopatolgicas de la enfermedad tambin han sido demostradas en familiares de pacientes con diabetes
tipo 2 como por ejemplo la presencia de insulino-resistencia en familiares de primer grado de pacientes, un factor
patognico mayor en el desarrollo de diabetes tipo 2. Tambin en familiares de primer grado se ha hallado una alteracin
del primer pico de secrecin de insulina, tambin implicada en la patognesis de la diabetes tipo 2.
Otro grupo de trabajos ha determinado una disminuida accin de la insulina y/o disminuida secrecin de la insulina en
familias de diabticos tipo 2.(12) A pesar de varias dcadas de investigacin, la fisiopatologa de la diabetes tipo 2 a nivel
molecular contina siendo uno de los grandes misterios de la Medicina. Bajo circunstancias normales, la homeostasis de
la glucosa es un balance entre la produccin de glucosa por el hgado y la metabolizacin de la glucosa por los tejidos
perifricos, fundamentalmente el msculo. Este sistema es regulado por la clula del pncreas productora de insulina.
La liberacin de insulina entonces, responde a los cambios producidos en el nivel de la glucosa plasmtica, de esta
manera la liberacin de insulina est constantemente ajustada a los cambios en la produccin y el clearence de la
glucosa para mantener la normoglucemia.(13)

Lneas de investigacin
Hay varias preguntas que han guiado el sentido de las diferentes lneas de investigacin en los aos recientes, ante la
certeza previa que la diabetes tipo 2 es una enfermedad polignica, se demostr la etiologa de la diabetes a partir de
formas genticas con componente monognico, como por ejemplo la diabetes tipo MODY.
Cabe entonces preguntarse si en la diabetes tipo 2 de aparicin tarda no se presentarn tambin formas monognicas
que expliquen las bases moleculares de la enfermedad por s mismas.
Si nos remitimos a las formas polignicas, cabe preguntarse: Cuantos locus hay? Dnde se encuentran ubicados en el
genoma? Cmo es la interaccin de estos genes entre s para contribuir al desarrollo de la enfermedad? Por otro lado, la
enfermedad presenta algunas caractersticas particulares, como por ejemplo la situacin que la mitad de los enfermos
que la padecen desconocen el diagnstico por un perodo prolongado de tiempo. La complejidad para determinar los
fenotipos se debe a que la diabetes es una enfermedad polignica con un fenotipo heterogneo, en la cual es difcil
establecer la alteracin biolgica precisa y existe una amplia diversidad de mutaciones en las diferentes poblaciones.
No obstante, en la medida que se aclare la fisiopatologa de la enfermedad a travs de los componentes genticos, se
abrir una nueva alternativa para la utilizacin de drogas que actuarn sobre la alteracin biolgica determinante de la
diabetes tipo 2, ya que actualmente el tratamiento de la diabetes tipo 2 est enfocado a tratar las consecuencias de la
enfermedad como es la hiperglucemia, originada por una compleja y an mal determinada fisiopatologa.
Por otra parte, el continuo avance del proyecto genoma humano aportar en los prximos aos una importante cantidad
de informacin que acrecentar los conocimientos relativos a la gentica molecular de la diabetes tipo 2. Un inters
creciente ha despertado la forma de interaccin de los diferentes genes con los factores ambientales desencadenantes.
Esta diferencia en la prevalencia de la enfermedad ante factores ambientales similares, est demostrando la diferente
penetrancia de los genes en los distintos grupos tnicos.(16)
Hay establecidos ejemplos donde los genes interaccionan con los factores ambientales para producir diabetes tipo 2,
como es el caso de las poblaciones originarias de Asia y que migran a Europa, en las cules se produce un marcado
incremento en la incidencia de diabetes tipo 2 cuando estos individuos son expuestos al estilo de vida de los pases
occidentales.
Con la contribucin de la tecnologa y metodologa con que cuenta la Biologa Molecular se han podido estudiar los
aspectos estructurales y funcionales de los genes, lo cual aplicado al estudio de la gentica de la Diabetes Mellitus
contribuir a develar los defectos bsicos de esta enfermedad metablica.
De esta manera, queda bien establecido que los factores genticos estn indudablemente involucrados en la etiologa de
la diabetes tipo 2, aunque actualmente es escaso el conocimiento de los genes relacionados a la enfermedad. A esto
ltimo contribuye la compleja fisiopatologa de la enfermedad , y por lo tanto la dificultad en establecer adecuadamente un
fenotipo determinado de manera concluyente, haciendo laboriosos, de esta manera, los estudios a nivel gentico, con
una inadecuada relacin fenotipo-genotipo.
Est hoy aceptado que la identificacin de los genes asociados con la susceptibilidad a desarrollar diabetes tipo 2, no
slo permitir un mejor entendimiento de la fisiopatologa, si no que permitir un mayor avance en la prevencin y un
tratamiento ms racional de esta compleja patologa.
Indudablemente el mapeo de los genes involucrados determinar una redefinicin de la clasificacin, aunque estos
estudios sobre genes relacionados son sumamente laboriosos, su desarrollo representa la mejor ruta para mejorar el
conocimiento de la enfermedad.

Historia Natural de la Diabetes tipo 2

Actualmente se puede describir la historia natural de la diabetes tipo 2 a travs de diferentes etapas.
En primera instancia, y teniendo en cuenta la susceptibilidad gentica, se presenta un estado de insulino-resistencia, con
hiperinsulinemia. Estos pacientes tienen generalmente sobrepeso o son obesos y este estadio puede ser denominado

como de prediabetes.
En esta primera etapa es reconocida la asociacin de la insulino-resistencia con alteraciones en el metabolismo de los
lpidos, fundamentalmente aumento de los triglicridos de VLDL, disminucin en el colesterol de HDL y cambios en la
composicin y la estructura de la LDL. Este disturbio en el metabolismo de los lpidos se correlaciona con un incremento
en la liplisis y por lo tanto un aumento de Acidos Grasos No Esterificados (AGNE) circulantes que favorecen por un lado
el aumento en la sntesis de triglicridos de VLDL y por otro lado inhiben la entrada de glucosa al tejido muscular, con lo
cual contribuyen indudablemente al desarrollo de insulino-resistencia.
La presencia de hiperlipemia favorece la instalacin de ateroesclerosis y la posterior enfermedad cardiovascular
consecuencia de la misma. Es ms discutida la relacin de la insulino-resistencia con hipertensin arterial y sta
asociacin sera diferente segn los distintos grupos poblacionales estudiados.
Se ha determinado a travs de mltiples trabajos que estos individuos tienen una alta relacin de proinsulina/insulina y
esto ltimo puede servir como marcador precoz de la disfuncin de la clula del pncreas, y de alguna manera predecir
el comienzo de la etapa siguiente que corresponde al de intolerancia oral a la glucosa (IOG), lo cual representara un
paso ineludible para llegar al desarrollo de diabetes tipo 2. En esta etapa de IOG la insulinemia contina siendo elevada,
y empeora la sensibilidad perifrica a la insulina, demostrado esto ltimo por la alteracin de la tolerancia oral a la
glucosa. Por ltimo, se produce el comienzo de la diabetes tipo 2 cuando la insulina circulante es incapaz de vencer la
resistencia a la insulina, se deteriora la funcin de la clula b y las cifras de glucemia estn elevadas en ayunas.

Gentica Molecular de la Diabetes tipo 1

La diabetes insulinodependiente es una enfermedad heterognea causada por la interaccin de factores genticos y
ambientales, en la cual se ha demostrado una forma de herencia de tipo polignica.
Se debe tener en cuenta la presencia de factores ambientales desencadenantes y la consecuente relacin gen-ambiente,
ya que su interaccin es clave para el desarrollo de la enfermedad, pudindose establecer en la medida que se avance
en el conocimiento, el papel de cada uno de ellos en la etiopatogenia de la enfermedad.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad compleja desde un punto de vista clnico y etiopatognico, est establecido que se
trata de una enfermedad crnica la cual tiene una predisposicin gentica y un componente autoinmune que determina
una destruccin selectiva de la clula B del pncreas.
De todas maneras, la caracterstica etiopatognica de la enfermedad tiene un claro componente autoinmune, y por lo
tanto desde el punto de vista hereditario una reconocida asociacin con genes del Sistema Mayor de Histocompatibilidad
(HLA), el cual constituye el ms importante determinante gentico, a pesar de lo cual se ha establecido la presencia de
polimorfismos fuera de la regin HLA que tambin constituyen un importante componente gentico en la predisposicin a
la diabetes tipo 1.(1)
En gemelos univitelinos la tasa de concordancia es del 50 %, lo cual indica la asociacin de factores genticos
predisponentes con factores ambientales desencadenantes, estos ltimos no estn completamente esclarecidos, a pesar
de lo cual se ha determinado a las infecciones virales como el factor desencadenante ms importante.
La prevalencia de la enfermedad es menor al 1 %, y tanto sta como la incidencia difiere en diferentes poblaciones y
grupos tnicos, lo que sugiere que adems de los factores genticos se hallan involucrados factores ambientales en el
desarrollo de la enfermedad.(2)

Incidencia de la Diabetes tipo 1

La enfermedad se presenta con una alta incidencia en los pases del norte de Europa, entre los cuales Finlandia muestra
la ms alta tasa de incidencia con 45/ 100.000 nuevos casos por ao, por el contrario es sumamente baja en pases
como Japn, China en Asia, Per, Chile o Mxico en Amrica Latina, es por otro lado remarcable el aumento en la
incidencia que se presenta en algunos pases de Europa como Escocia, Holanda, Israel, etc, adems de los ya
mencionados pases del Norte de Europa.
La incidencia general de diabetes tipo 1 en Espaa es de 10.8/ 100.000 casos por ao, con una alta incidencia en

Badajoz de 13.05/100.000 casos por ao.

En la Argentina, se presenta una incidencia de 6,66/100.000/ao y en Chile , una de las incidencias mas bajas en
Amrica Latina, de 2,39/100.000/ao, y dentro de la poblacin chilena , los indios Mapuches presentan una de las
incidencias mas bajas conocidas de 0,42/100.000/ao.
Indudablemente, el estudio de genes relacionados a diabetes tipo 1 aportar importante informacin sobre los diferentes
polimorfismos de susceptibilidad y proteccin a la enfermedad y permitir aclarar las diferencias en la incidencia que se
presentan en los diferentes pases y regiones, en lo que se deber tener en cuenta los distintos factores ambientales.(3)

Sistema Mayor de Histocompatibilidad

El sistema HLA constituye un locus mayor para diabetes tipo 1, ya que est presenta en el 40 % de los casos.
Los genes del Sistema Mayor de Histocompatibilidad se encuentran en el brazo corto del cromosoma 6, son clasificados
en tres familias: clase I, II y III, los genes de clase III codifican para los componentes del Complemento.
Especficamente los genes de clase II del sistema HLA son los que presentan ms fuerte asociacin con la enfermedad.
Los antgenos de clase II son altamente polimrficos, la mayora de los residuos polimrficos se encuentran en el dominio
amino-terminal
Hay tres LOCI que expresan los antgenos de clase II: DP, DQ, DR; los productos de la expresin de genes de clase II
son glicoprotenas heterodimricas constituidas por dos cadenas a y dos cadenas b, presentes en la superficie celular de
macrfagos y linfocitos B, codificadas respectivamente por los genes LOCI DRA y DRB, y por DQA y DQB.
El gen DRA es monomrfico, el DRB es polimrfico y es el responsable, por lo tanto del polimorfismo presente en las
molculas DR.
Por el contrario, tanto el gen DQA como el DQB son polimrficos y de esta manera, ambos determinan el polimorfismo
existente en las molculas DQ.(4)
Se ha comprobado que tanto los alelos polimrficos de genes de la regin DR como de la regin DQ predisponen o
protegen para el desarrollo de diabetes tipo 1, desde hace aos atrs se haba comprobado la relacin a nivel serolgico
de los antgenos DR3-DR4 con la enfermedad.
El 95 % de los pacientes con diabetes tipo 1 poseen DR3-DR4, comparado con el 50 % de la poblacin no diabtica.
En las diferentes poblaciones estudiadas, los tipos serolgicos HLA DR3 y DR4 determinan susceptibilidad a padecer la
enfermedad, mientras que el DR2 confiere resistencia al desarrollo de la enfermedad. (5)
Las secuencias polimrficas halladas en pacientes fueron tambin encontradas en controles sanos. Los alelos DR3-DR4
se hallan en desequilibrio de ligamiento con los antgenos de clase II del gen DQ que confieren susceptibilidad a
diabetes tipo 1. De la misma forma, el DR2 se halla en desequilibrio de ligamiento con las secuencias allicas que
confieren resistencia a desarrollar diabetes tipo 1 en esa misma regin.
Actualmente, se ha postulado que los genes de ambas regiones DQ y DR se encuentran en desequilibrio de ligamiento,
siendo el haplotipo DR3 (DRB 03 -DQB 0201 - DQA 0501) y el haplotipo DR4 (DRB 04 - DQB 0302 - DQA 0301) los que
determinan la mayor susceptibilidad gentica a la enfermedad. (6)
Alrededor del 80 % de los individuos caucasianos con diabetes tipo 1 son portadores de alguno de estos dos haplotipos,
que de todas maneras presentan una importante variacin cuando se estudian diferentes grupos tnicos. (7)
La Biologa Molecular ha focalizado sus esfuerzos en relacionar a nivel gentico alguno de los tres LOCI de la regin D
(DP, DQ, DR) con diabetes tipo 1.
Por anlisis de RFLP sobre ADN genmico, se ha determinado que la subregin DQ est ms fuertemente ligada a la
susceptibilidad gentica para desarrollar diabetes tipo 1.

El desarrollo de nuevas tcnicas de Biologa Molecular ha permitido determinar la importancia de los genes del Sistema
Mayor de Histocompatibilidad en la predisposicin o resistencia a diabetes tipo 1.
Con el advenimiento de la tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), se han podido determinar los alelos
que confieren susceptibilidad o resistencia a padecer diabetes tipo 1.
La hiptesis de una contribucin mayoritaria del locus DQ al desarrollo de la diabetes tipo 1 surge en base a los trabajos
de John Todd , a partir de los cuales se establece claramente que la regin genmica alrededor del codn 57 del gen
de la regin DQ del Sistema Mayor de Histocompatibilidad, est indudablemente involucrada en el reconocimiento
inmune.
Se ha establecido que las secuencias aminoacdicas de las cadenas codificadas por el gen DQ, que son comnmente
halladas en diabetes tipo 1 y que por tanto, confieren susceptibilidad a la enfermedad tienen alanina, valina o serina en la
posicin 57 (denominado Asprtico negativo). (8)
En contraste, las cadenas aminoacdicas halladas ms frecuentemente en la poblacin no diabtica, y que confieren
proteccin para el desarrollo de la enfermedad, tienen el aminocido asprtico en esa posicin (denominadas Asprtico
positivo).
Se ha demostrado ampliamente, en diferentes poblaciones estudiadas que el haplotipo DQ Asprtico negativo
homocigota es el que tiene una correlacin especfica con diabetes tipo 1. (9)
Las diferentes variables allicas polimrficas del gen DQ se encuentran circunscriptas al segundo exn del gen.
La asociacin de la forma homocigota ASP-/ASP- en las diferentes poblaciones estudiadas mostr un alto grado de
significacin estadstica a diabetes tipo 1, llegando a un porcentaje superior del 75% en los pacientes, comparado con un
20% en los individuos controles. Con estos porcentajes se determina que esta regin del sistema HLA es el que
predispone a la enfermedad y otorga un mayor riesgo de contraer la enfermedad en la poblacin genticamente
predispuesta como los familiares de primer grado de pacientes con diabetes tipo 1.
Adems, se establece que la tipificacin del gen de la regin DQ es un marcador asociado a diabetes tipo 1, ya que
muestra una diferencia estadsticamente significativa cuando se compara el grupo de pacientes y el control, de esta
manera se confirma la predisposicin gentica asociada a esta regin del sistema HLA.
Una fuerte asociacin entre diabetes tipo 1 y diferentes genotipos de esta regin fueron observados en distintos grupos
tnicos. (10)
Las frecuencias allicas destaca la alta proporcin de alelos de susceptibilidad circunscriptos a dos de estos, el 0201 y
0302 que resultaron ser los ms frecuentes entre los pacientes con diabetes tipo 1, que en forma conjunta llegan a
constituir alrededor del 65% de los alelos de predisposicin hallados en este gen.
La alta frecuencia de estos alelos, indudablemente permitir genotipificar a futuros pacientes y sobre todo familiares de
primer grado con la enfermedad, con un conocimiento acabado de los alelos que predisponen a la enfermedad .
Por el contrario, la distribucin allica en el grupo control no est polarizada como en el caso anterior, siendo de todas
maneras el alelo protector 0301 el ms frecuentemente hallado en esta poblacin, su frecuencia llega al 45% con
respecto al 4% presente en los pacientes con diabetes tipo 1.
El gen DQA del Sistema HLA tambin ha sido relacionado a la predisposicin gentica para diabetes tipo 1 en cuanto a
genes HLA. En este gen la regin del codn 52 cuando codifica para Arginina determina susceptibilidad y la ausencia de
este aminocido reemplazado por otro, otorga proteccin para el desarrollo de la enfermedad.
Estos resultados son de fundamental importancia para el conocimiento de la etiopatogenia de la diabetes tipo 1 y adems
poder detectar en forma precoz las poblaciones con alto riesgo de desarrollar la enfermedad.
Estos diferentes alelos polimorficos se relacionan con determinados auto-anticuerpos que de acuerdo a la diferente edad
de aparicin darn origen a una forma de diabetes autoinmune en individuos jvenes (diabetes tipo 1 tpica) o a una
forma de diabetes autoinmune de presentacin en individuos mayores de 25 aos, conocida como diabetes autoinmune
del adulto o Sndrome de LADA.

Debemos ser cautos en cuanto al consejo gentico que se brinda a la poblacin en riesgo de padecer la enfermedad, por
que la presencia de alelos de predisposicin en la forma homocigota no asegura el desarrollo de la enfermedad ya que
estamos ante marcadores que implican un determinado riesgo relativo para padecer la enfermedad y ante la presencia de
una enfermedad polignica y compleja en la cual no slo estn implicados otros genes muy posiblemente fuera del
sistema HLA, sino que debemos siempre tener presente el factor ambiental desencadenante que interacta con el factor
gentico de predisposicin.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad que se halla comprendida dentro del grupo de enfermedades autoinmunes, que
tienen asociacin con alelos especficos del Sistema HLA, de hecho hay familias que son afectadas por otras
enfermedades autoinmunes, adems de la diabetes tipo 1, como el Lupus, Artritis Reumatoidea, Enfermedad celaca,
Hashimoto, etc. En general, todas las enfermedades autoinmunes tienen un rgano blanco especfico contra el cual se
dirige la reaccin autoinmune.
El conocimiento de las bases que determinan una respuesta especfica para un rgano blanco en particular (clula del
pncreas), es claramente lo que determinar el entendimiento de las bases fisiopatolgicas, la prevencin y por ltimo la
curacin de esta enfermedad.
Es muy probable que genes que se encuentran fuera del sistema HLA (genes no HLA), determinen las bases para la
autoinmunidad rgano especfico.
Al tratarse la diabetes tipo 1 de una enfermedad polignica, se han llevado a cabo mltiples estudios de ligamiento en
diferentes regiones cromosmicas en familias con dos o ms familiares de primer grado afectados, los que han mostrado
asociacin de la enfermedad con otras regiones polimrficas fuera del sistema HLA.
En una de estas regiones se encuentra el VNTR del extremo 5' del gen de la insulina en el cromosoma 11, ubicada muy
cerca de la regin reguladora del gen y que parece influir en la expresin de este gen