El tocilizumab es un tratamiento eficaz

en la artritis reumatoide (AR) de los pacientes

tras el fracaso de modificador de la enfermedad antidrogas reumticas (DMARD) y / o
tratamiento anti-TNF (1-4). Tocilizumab
se puede dar ya sea como monoterapia (5,
6) o en combinacin con metotrexato
u otros FARME (1-4).
La dosificacin ptima de tocilizumab con
respecto a la eficacia y la seguridad es algo
objeto de debate. Registro en Europa
indica una dosis inicial de 8 mg /
kg, en comparacin con 4 mg / kg con la escalada
a 8 mg / kg en base a la respuesta clnica en
los Estados Unidos (7, 8). Aunque anterior
las investigaciones han demostrado superiores
la eficacia de la dosis ms alta con respecto
a los resultados clnicos (9), la mayora
de los pacientes responde as a 4 mg /
kg (1-4). Adems, radiogrfica
cambio es similar entre ambos a partir
dosis (1). El riesgo de eventos adversos
se analiz en un meta-anlisis (10),
revelando diferencias estadsticas con
respecto a los acontecimientos adversos (AA), seria
eventos adversos (AAG) y las infecciones
entre los pacientes tratados con 8mg/kg
y 4 mg / kg. Sin embargo, un significativamente
mayor riesgo de infecciones graves fue
encontrado en el grupo de 8 mg / kg, pero despus de

exclusin de un estudio de esta diferencia

desaparecido. Por otro lado, un menor
posiblemente est asociado dosis de tocilizumab
con mayor inmunogenicidad (1, 4).
En conclusin, 8 mg / kg es seguro y ms
efectiva, pero una gran proporcin de los pacientes
vaya a ser tratada adecuadamente con
4 mg / kg tambin. Una estrategia personalizada
- A partir de 8 mg / kg, y se estrecha
en caso de baja actividad de la enfermedad - podra
posiblemente conducir a una ms rentable
dosificacin de tocilizumab.
El nmero de estudios sobre la reduccin de la dosis
y la interrupcin de otros productos biolgicos
- En su mayora los inhibidores de TNF - cuando
actividad de la enfermedad es baja es cada vez mayor.
Estos estudios muestran que un sustancial
proporcin de pacientes que son capaces de mantener
baja actividad de la enfermedad despus de la reduccin de la dosis
(11-14). Aunque tales estudios
no han sido hechas en tocilizumab
a nuestro entender, un estudio detener
mostr que 35% y 13% de los pacientes con AR
mantenido un DAS28 <3,2 y 24
52 semanas, respectivamente, despus de la interrupcin
de la monoterapia con tocilizumab (Recientemente, un consenso internacional
declaracin sobre la IL-6 agentes de bloqueo fue
publicado, (16) el asesoramiento para iniciar tocilizumab
tratamiento con 8 mg / kg. dosis
reduccin a 4 mg / kg es defendido en

caso de eventos adversos. Adems, un nmero

Se propone la futura pregunta de investigacin
en esta declaracin de consenso, con una de
Siendo estos si tocilizumab puede ser
retirada o la dosis reducida en pacientes
que han alcanzado la baja actividad de la enfermedad.
Por lo tanto, en esta prueba de principio
estudio, se analiza la proporcin de RA
pacientes con reduccin de la dosis de xito
de tocilizumab a 4 mg / kg despus de lograr
baja actividad de la enfermedad en unos 8 mg / kg
dosis. Los objetivos secundarios son evaluar el tiempo
a estallar y la incidencia de la secundaria
ineficacia despus de la escalada de dosis.
Materiales y mtodos
diseo
De acuerdo con el protocolo de tratamiento de
el Sint Maartenskliniek Nijmegen, RA
los pacientes comienzan con tocilizumab 8 mg / kg
cada 4 semanas. Despus de 6 meses,
dosis se reduce a 4 mg / kg si los pacientes
tienen baja actividad de la enfermedad (DAS28 <3,2
y / o de la resolucin de reumatlogo). en
caso de prdida de control de la enfermedad despus de dosereduction
(DAS28> 3,2 y / o juicio
de la reumatlogo), la dosis es
aument de nuevo a 8 mg / kg. En esta retrospectiva
estudio observacional, la lnea de base en el paciente,
enfermedad-y las caractersticas del tratamiento
se recogieron, as como datos sobre la enfermedad

actividad antes y 3 y 6 meses

despus de la reduccin de la dosis y en su caso
3 y 6 meses despus de la escalada de la dosis.
pacientes
Los pacientes con AR (de acuerdo con el 2010
ACR RA y / o 1987 criterios ACR RA
y / o diagnstico clnico de la tratar
reumatlogo) tratados de acuerdo con la
protocolo anteriormente mencionado entre septiembre
2010 y abril de 2013, fueron incluidos.
Los pacientes que redujeron la dosis a 4
mg / kg debido a eventos adversos slo fueron excluidos;
los pacientes con una combinacin de baja
Se incluyeron actividad de la enfermedad y AES.
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito
para la recogida de datos retrospectiva.
Los anlisis estadsticos
Se proporcionaron estadsticas descriptivas
con media ( desviacin estndar (SD)) y la mediana (rangos intercuartil) en
funcin
en la distribucin. La proporcin
y el intervalo de confianza del 95% (IC)
de pacientes con reduccin de la dosis de xito
despus se le dio 3 y 6 meses. la
Se utiliz la curva de supervivencia de Kaplan-Meier
para trazar proporcin de pacientes despus de la dosis
reduccin todava en una 4 mg / kg de tocilizumab
dosis durante 6 meses de seguimiento. base
caractersticas se compararon
entre los pacientes con dosis xito

reduccin y pacientes que no dosis

reduccin a los 6 meses con Fisher
prueba exacta, de la t de Student o la U de MannWhitney U-test cuando sea apropiado.
Resultados
pacientes
Dosis se redujo a 4 mg / kg en 22
los pacientes debido a la baja actividad de la enfermedad
(Fig. 1). En 14 pacientes con tocilizumab
reduccin de la dosis no se intent,
debido principalmente a la falta de adherencia a lo local
protocolo. La Tabla I muestra las caractersticas
de los 22 pacientes en la lnea base
(tocilizumab empezar a 8 mg / kg). haba
ninguna diferencia estadsticamente significativa
en las caractersticas basales entre
pacientes con reduccin de la dosis de xito
y los pacientes que no la reduccin de dosis
a los 6 meses de seguimiento.
La duracin media de un / dosis de 8 mg kg
antes de reduccin de la dosis de 4 mg / kg fue
11 meses (DE 6,2). En 5 pacientes tocilizumab
dosis se redujo a 4 mg /
kg antes que el protocolo local prescrito
(<6 meses despus de tocilizumab
empezar), a causa de acontecimientos adversos, as como bajo
actividad de la enfermedad. No hay reacciones a la infusin
ocurrido durante el estudio.
Proporcin en 4 mg / kg de tocilizumab
Tres meses despus de la reduccin de la dosis a 4

mg / kg, con 17 de 22 pacientes, el 77% (IC

54-91) utilizaron 4 mg / kg de tocilizumab. despus
6 meses esta fue de 11 de cada 20 pacientes,
55% (IC 32-76%) (Fig. 2). Dos pacientes
fueron censurados antes de los 6 meses
seguimiento. Dejaron de tocilizumab
tras reducir la dosis debido a eventos adversos.
Siete de 9 llamaradas despus reducir la dosis
(78%), ocurrido dentro de los primeros 16
semana.
Puntuacin de actividad de la enfermedad
La Figura 3 muestra el DAS28 en diferentes
puntos de tiempo. DAS28 promedio al momento delreduccin de la dosis a 4
mg / kg de tocilizumab
fue de 2,3 (DE 0,9). Tres meses despus de
reduccin de la dosis, DAS28 fue de 2,7 (SD
1.2) y despus de 6 meses 2,5 (SD 1,0) en
pacientes todava utilizando 4 mg / kg. Nueve pacientes
experimentado un empeoramiento de la enfermedad
actividad en los 6 seis meses despus
reduccin de la dosis de 4 mg / kg. En 7 pacientes
tocilizumab se escal a 8 mg / kg,
en 2 pacientes la dosis se aument a 6 mg /
kg (debido a eventos adversos en 8mg/kg). despus
aumento de la dosis de tocilizumab, 8 pacientes
actividad de la enfermedad bajo recuperado en base a
juicio clnico, aunque en un paciente
tiempo para recuperar la baja actividad de la enfermedad
era ms de 6 meses. Un paciente
tocilizumab detenido, debido a la persistencia

EA, pero con baja actividad de la enfermedad.

DAS28 media 3 meses despus de la escaladaa 6 o 8 mg / kg fue de 2,8 (SD
1,0), despus de
6 meses 2,8 (SD1.1).
Co-medicamentos
Cambio DMARD tras reducir la dosis
ocurri en 4 pacientes (1 detenido, 2 dosis
reduccin, 1 dosis escalada). Los cuatro
de estos pacientes todava usado 4 mg / kg de tocilizumab
despus de 6 meses. Los glucocorticoides orales
fueron aumentado en 2 pacientes
tras reducir la dosis de tocilizumab; ambos
pacientes tambin necesitan escalada tocilizumab.
En 4 pacientes glucocorticoides orales
se reducir o suspender despus de tocilizumab
reduccin de la dosis, 3 de estos pacientes
necesaria progresividad tocilizumab. siete
los pacientes recibieron una intra-articular
o la inyeccin intramuscular, en 4 de estos
pacientes tocilizumab se intensific. discusin
En este estudio hemos demostrado la viabilidad
y seguridad de la reduccin de la dosis de
4 mg / kg de tocilizumab en pacientes con AR
con 8 mg / kg durante unos seis meses
con actividad de la enfermedad baja. Tres y
seis meses despus de la reduccin de dosis de una sustancial
proporcin de pacientes todava tena
baja actividad de la enfermedad durante el uso de 4 mg /
kg de tocilizumab. Adems, se produjeron bengalassobre todo en los primeros
cuatro meses,
y respondieron bien a la escalada tocilizumab

en todos los pacientes.

Aunque esta es una pequea retrospectiva
estudiar sin un grupo de control, nos sentimos
los resultados son prometedores, ya que son el
primeros datos presentados sobre este tema. la
proporcin de pacientes que hacerlo bien en un 4
dosis mg / kg de ms del 50% que encontramos
encaja muy bien dentro del rango esperadosobre la base de estudios previos.
La gama de
Respuesta ACR50 en 8 mg / kg de tocilizumab
en esos ensayos es 29-53% y para 4
mg / kg de tocilizumab 17-37%; aunque
despus de un seguimiento distinto (1-4). Comparando
estos rangos muestra una diferencia relativa
entre 4 mg / kg y 8 mg / kg de tocilizumab
de aproximadamente 40%, congruente con
los ms de 50% de los pacientes que mantienen
respuesta a 4 mg / kg en este estudio.
No hemos encontrado predictores de xito
los de reduccin despus de 6 meses, este
No fue sorprendente debido a la pequea
nmero de pacientes en este estudio.
La media DAS28 tres y seis meses
tras reducir la dosis fue algo
ms alto que antes de la reduccin de la dosis. este
aumento podra deberse a un aumento
en la actividad de la enfermedad causada por la reduccin de la dosis
en algunos pacientes. Otro contribuyente
factor podra ser una regresin
al fenmeno media, que tiene

ha descrito previamente en los pacientes con AR

(17). Sin embargo, debido a la falta de
un grupo de control de estos efectos no pueden ser
distinguido.
Cambio en la co-medicacin despus de tocilizumab
reduccin de la dosis podra haber influido
los resultados. Sin embargo, el cambio
en DMARD fue poco frecuentes y en su mayora
consistido en reduccin de la dosis. Cambio en
glucocorticoides fue ms frecuente, pero
producido principalmente temporalmente en pacientes
con empeoramiento de la actividad de la enfermedad despus de
reduccin de la dosis que tambin necesitaba tocilizumab
escalada. Por lo tanto, la sobreestimacin
de la tasa de xito de la dosis
reduccin debido al aumento de co-medicacin
es poco probable.
Un hallazgo interesante de este estudio fue
el momento de estallar tras reducir la dosis a
4 mg / kg. La gran mayora de las erupciones
producido durante las primeras 16 semanas despus
reduccin de la dosis; en lo sucesivo, la quema
era poco frecuente. Este hallazgo tiene tambin
ha descrito en otra reduccin de la dosis
estudiar en infliximab (11). Para clnico
la prctica, esto significa que es rpidamente
obvio si la reduccin de la dosis de xito
es factible o no.
En conclusin, se encontr que la reduccin de dosis
de tocilizumab de 8 a 4 mg /

kg en responder los pacientes con AR es factible

en la mayora de los pacientes. importante
Las preguntas que no y debe
orientarse en estudios ms amplios con ms tiempo
seguimiento son, por ejemplo, seguridad, costo-eficacia y posible riesgo de
progresiva
dao articular radiogrfico debido
reduccin de la dosis. Adems, la identificacin
de predictores de xito
reduccin de la dosis podra provocar an ms
tratamiento ptimo personalizado de la AR
pacientes que utilizan tocilizumab mediante la prevencin
bengalas innecesarios.
Agradecimientos
Los autores desean agradecer a Michiel
Minten por su ayuda con la gestin de datos