Hemocromatosis hereditaria o primaria

Se debe a una alteracin gentica que origina la mutacin en un gen, lo que provoca una
absorcin del hierro en el tubo digestivo mayor de la que se producira en condiciones
normales.
Las causas de la enfermedad hereditaria son mutaciones en el gen HFE, localizado en el
brazo corto del cromosoma 6.8 El HFE codifica para una protena (perteneciente a la
familia de molculas del sistema mayor de histocompatibilidad HLA-A) que participa en la
regulacin de la absorcin del hierro y se expresa, en niveles altos, en rganos como el
hgado y el intestino delgado.7 9 Se trata de mutaciones puntuales, donde dos pares
de bases complementarias del ADN se intercambian:

Mutacin C282Y: la sustitucin de guanina por adenina,7 da lugar al cambio

del aminocido cistena por tirosina, ocasionando una alteracin en la protena
codificada por el gen HFE. Del 85 al 100% de los pacientes padecen esta mutacin. 10

Mutacin H63D: la citosina es sustituida por una guanina,7 dando lugar al

intercambio de histidina por cido asprtico (con su consecuente repercusin en la
protena final). Es mucho menos frecuente.

La herencia de la enfermedad es autosmica recesiva,8 lo que significa que para padecer

este tipo de hemocromatosis es necesario que se herede el gen mutado de ambos
progenitores, es decir, el paciente ser homocigoto para la mutacin, presentando
el genotipo: C282Y/C282Y. Si slo presenta una copia, se dice que ese sujeto es portador
de la enfermedad (la puede transmitir a la descendenciapero l no la sufre). Sin embargo,
que un paciente sea homocigoto para esta enfermedad, no significa que vaya a padecer la
enfermedad, sino que tienen un mayor riesgo de acumular niveles letales de hierro en el
hgado (normalmente a partir de los 40 aos), dado que su penetrancia;10 no es del 100%
(aunque no existe ninguna prueba diagnstica que permita conocer si los pacientes
desarrollarn o no la enfermedad, en un estudio cientfico se afirma que la penetrancia de
la enfermedad es del 2%). Este es el caso de las mujeres, debido a las prdidas de hierro
mensuales que sufren por la menstruacin. No obstante, pacientes con esta mutacin en
homocigosis siempre presentarn un exceso en los niveles de hierro a partir de los 40
aos, aunque en la mayora de los casos no alcanzan niveles letales (y, por lo tanto, no
padecen la enfermedad); se dice entonces que la penetrancia bioqumica del exceso de
hierro es del 100%. Existen tambin otros factores que pueden modificar la expresin de la
enfermedad: el aporte de hierro en la dieta, el consumo de alcohol, ciertas
infecciones vricas y anemias crnicas.11
Hay que tener en cuenta que esta homocigosis, como condicionante de la enfermedad, no
se cumple con la mutacin H63D: el genotipo H63D/H63D no causa hemocromatosis; es

necesario que coexistan ambas (C282Y/H63D) para que se desarrolle el problema. A esta
variante se la llama heterocigoto compuesto.12
El paciente con mutacin experimenta un aumento gradual de la saturacin de
la transferrina y modificaciones en los niveles de la ferritina plasmtica.
Las mutaciones en el gen HFE protagonizan la mayor parte de las hemocromatosis, pero
existen otras formas de enfermedad en las que estn implicados otros genes. En la
siguiente tabla,13 se recogen los cuatro tipos de hemocromatosis primaria:

Tipo

OMIM

Gen mutado

Descripcin

23520
014

HFE: gen que codifica

para la protena que
lleva su nombre,
reguladora de la
absorcin de hierro

Aumentan los niveles

de hierro libre y su
posterior absorcin
intestinal

Hemocromatosis
tipo 2A o
hemocromatosis
juvenil15

60239
016

HJV: codifica para la

hemojuvelina, protena
moduladora de la
hepcidina

Depsito de hierro en
los tejidos antes de
los 30 aos en ambos
sexos

Hemocromatosis
tipo 2B o
hemocromatosis
juvenil15

60646
417

HAMP: gen que codifica

para la protena
hepcidina

El dficit de HAMP
provoca sobrecarga
de hierro

Hemocromatosis
tipo 3

60472
018

TfR2: codifica para el

receptor 2 de la
transferrina

Clnica indistinguible
de la
hemocromatosis tipo
1

60465
319

SLC40A1: gen que

codifica para la
ferroportina

Herencia autosmica
dominante. Clnica
similar a
hemocromatosis tipo
1

Hemocromatosis
tipo 1 o
hemocromatosis
hereditaria (HH)

Hemocromatosis
tipo 4

Hemocromatosis tipo 3[editar]

El receptor de la transferrina 2 (TfR2) es una glicoprotena transmembrana cuya porcin
extracelular se une a la transferrina que transporta el hierro.20 Esta es la principal va de
entrada de hierro en las clulas y se localiza, sobre todo, en el hgado y en las clulas de
las criptas del duodeno. La clnica de estos pacientes es muy similar a la manifestada en la
hemocromatosis tipo 1, pero suele aparecer en edades ms jvenes.20

Hemocromatosis adquirida o secundaria

En este caso la acumulacin de hierro en los rganos se debe a diferentes causas:

Transfusiones de sangre repetidas: algunas personas necesitan transfusiones

sanguneas mltiples para el tratamiento de las afecciones que padecen, y estas
transfusiones aumentan los depsitos de hierro.

Anemia hemoltica: los glbulos rojos de los pacientes que sufren este tipo
de anemia son destruidos, dejando en libertad el hierro, que tiende a depositarse en los
tejidos.

Enfermedades hepticas: como la hepatitis C o la hepatopata alcohlica).

Alcoholismo crnico: algunas bebidas (por ejemplo el vino) aportan grandes

cantidades de hierro cuando se consumen en abundancia.

Dficit congnito de transferrina: la transferrina es la protena encargada de

trasportar el hierro y, cuando su nivel en el organismo es bajo o inexistente, el hierro se
acumula en los tejidos en vez de viajar por la sangre. Esta deficiencia mejora cuando se
realiza una transfusin de esta protena.

Aceruloplasminemia: la mutacin en el gen de la ceruloplasmina provoca que el

hierro se acumule en el hgado, el sistema nervioso central y los ojos.

Ingesta excesiva de hierro: el consumo masivo de alimentos con fuerte carga

frrica puede aumentar la absorcin intestinal de este metal.

Porfiria cutnea tarda: las personas con esta enfermedad presentan el gen de la
hemocromatosis mutado.

Complicacin de la intervecin quirrgica de la desviacin porto-cava.

Hemocromatosis neonatal: causada por una grave insuficiencia heptica que

afecta al feto cuando an est en el tero.
Causas de sobrecarga de hierro
Hemocromatosis Hereditaria Relacionadas al gen HFE

 Tipo 1: Hemocromatosis hereditaria C282y homocigota C282y/H63D heterocigotas

Otras mutaciones del HFE
No relacionadas al gen HFE
Tipo 2: Hemocromatosis Juvenil
Tipo 3: Mutaciones del receptor de transferrina 2
Tipo 4: Mutaciones de la ferroportina Sobrecarga de hierro secundaria Hematolgicas
Beta-Talasemias Anemia sideroblstica Anemia Hemoltica Crnica Sobrecarga de
hierro de la dieta Enfermedad heptica crnica Hepatitis viral crnicas (virus B y C)
Hepatopatas secundarias al alcohol Esteatohepatitis no alcoholica Porfiria Cutnea
Tarda Sndrome metabolico con sobrecarga de hierro Sobrecarga de hierro
transfusional o parenteral Miscelaneas Sobrecarga de hierro africana (Sub-Sahara)
Sobrecarga de hierro neonatal Aceruloplasminemia Congetinal atransferrinemia
. Se han identificado tres mutaciones en este gen en pacientes con HH:

Mutacin C282Y: la sustitucin de guanina por adenina,7 da lugar al cambio

del aminocido cistena por tirosina en el aminocido 282, ocasionando una
alteracin en la protena codificada por el gen HFE. Del 85 al 100% de los
pacientes padecen esta mutacin.
Mutacin H63D: la citosina es sustituida por una guanina,7 dando lugar al
intercambio de histidina por cido asprtico (con su consecuente repercusin en la
protena final) en el aminocido 63. Es mucho menos frecuente.
Mutacion S65C: cambio de serina por cistena en el aminocido 65.
La hemocromatosis de tipo 2 (tambin llamada hemocromatosis juvenil) es la forma
ms temprana y grave de la hemocromatosis hereditaria (HH) rara (ver este
trmino), un grupo de enfermedades de origen gentico caracterizadas por la
acumulacin excesiva de hierro en los tejidos. Es una enfermedad rara (menos de
100 casos descritos en la literatura), con una amplia distribucin geogrfica. La
enfermedad afecta por igual a hombres y mujeres, y la edad de aparicin suele ser
inferior a los 30 aos. La forma juvenil de la hemocromatosis presenta las
manifestaciones clsicas de la HH, pero se caracteriza tambin por una grave
miocardiopata e hipogonadismo. Son frecuentes la artropata, la fibrosis heptica,
la intolerancia a la glucosa y la melanodermia. Las anomalas bioqumicas incluyen
una elevacin del ndice de saturacin de la transferrina y del nivel de hierro y
ferritina sricas. Se han descrito dos tipos de la forma juvenil, ambos transmitidos
de manera autosmica recesiva. El tipo 2A, la forma ms frecuente, est causado
por mutaciones en el gen que codifica para la hemojuvelina (HFE2), localizado en
el cromosoma 1; y el tipo 2B est causado por mutaciones en el gen que codifica
para la hepcidina (HAMP), localizado en el cromosoma 19. Estas mutaciones
resultan en un dficit de hepcidina grande o total, que aumenta drsticamente la
absorcin intestinal de hierro y la liberacin de hierro por parte del bazo. El

diagnstico se basa en tests bioqumicos que miden el ndice de saturacin de la

transferrina (>90%) y la concentracin de la ferritina srica (frecuentemente >2000
microg/L); y en la resonancia magntica (RM), que permite visualizar la sobrecarga
visceral de hierro (especialmente heptica y cardaca). El test gentico molecular
en sangre permite, en la mayora de los casos, establecer el diagnstico mediante
un mtodo no invasivo, sin tener que recurrir a una biopsia heptica. El diagnstico
diferencial incluye la hemocromatosis de tipo 3 y la sobrecarga de hierro posttransfusional, en el caso de enfermedades hematolgicas tales como la talasemia
mayor, la drepanocitosis y las anemias raras (ver estos trminos). Debe proponerse
un consejo gentico a las familias afectadas, informndoles del riesgo de heredar
la mutacin responsable de la enfermedad de manera autosmica recesiva. La
base del tratamiento son las flebotomas intensivas, en ocasiones combinadas con
una terapia de quelacin del hierro. Las complicaciones, tales como la insuficiencia
cardaca, son frecuentemente fatales. Un tratamiento depletivo de hierro, temprano
e intensivo, puede mejorar significativamente el pronstico de esta enfermedad
que, de otra manera, es devastadora.

La hemocromatosis tipo 3 es una forma rara de hemocromatosis hereditaria (HH)

(consulte este trmino), grupo de enfermedades de origen gentico caracterizadas
por una acumulacin excesiva de hierro en los tejidos. Se han descrito menos de
50 casos en la literatura. La hemocromatosis tipo 3 aparece principalmente en
poblaciones caucsicas, pero tambin se ha informado de su aparicin en Asia.
Afecta a adultos de mediana edad, pero tambin a adolescentes y adultos jvenes
(<30 aos). La hemocromatosis tipo 3 se asemeja a la hemocromatosis tipo 1
(ligada al HFE) y se caracteriza por: enfermedad heptica, hipogonadismo, artritis,
diabetes y pigmentacin de la piel. Se debe a mutaciones en el gen del receptor 2
de la transferrina (TFR2), en el cromosoma 7. Estas mutaciones provocan un
exceso de hierro debido a una mayor absorcin intestinal de hierro y una liberacin
de hierro desde el bazo. El diagnstico se basa en pruebas bioqumicas que miden
el ndice de saturacin de la transferrina y la tasa de ferritina srica, y en pruebas
de imagen que permiten diagnosticar la sobrecarga visceral de hierro (RM). Las
pruebas moleculares genticas de la sangre permiten establecer el diagnstico de
forma no invasiva (sin una biopsia del hgado). El diagnstico diferencial incluye: i)
para hiperferritinemia: alcoholismo, sndrome polimetablico, enfermedades
inflamatorias, ii) para la sobrecarga visceral de hierro: a) en los pacientes ms
jvenes: hemocromatosis tipo 2 (consulte este trmino) y la sobrecarga de hierro
post-transfusional en el caso de las enfermedades hematolgicas como betatalasemia, anemia falciforme y otras anemias (consulte estos trminos) b) en
pacientes de edad avanzada: hemocromatosis tipo 1 y sobrecarga de hierro posttransfusional (especialmente sndromes mielodisplsicos). La transmisin es
autosmica recesiva. Se debe proponer asesoramiento gentico a las familias

afectadas para informarles del riesgo de heredar la mutacin causante de la

enfermedad. Los pacientes son tratados con flebotomas repetidas, que se realizan
semanalmente hasta que el nivel de ferritina llegue a 50 g/l, tras lo cual se
realizan cada 1-3 meses. El pronstico puede ser considerado bueno, siempre que
los pacientes inicien el tratamiento antes de que se desarrollen graves
complicaciones viscerales (especialmente cirrosis).

La hemocromatosis de tipo 4 (tambin llamada enfermedad de la ferroportina) es

una forma de hemocromatosis hereditaria (HH) rara (ver este trmino), un grupo de
enfermedades de origen gentico caracterizadas por una acumulacin excesiva de
hierro en los tejidos. Esta forma es menos rara que las otras formas de HH,
hemocromatosis tipo 2 y tipo 3 (ver estos trminos). Aparecen descritos en la
literatura menos de 200 casos. Su distribucin es mundial. La enfermedad presenta
heterogeneidad fenotpica, con dos subtipos observados. La enfermedad de la
ferroportina forma A es el tipo habitual y generalmente es asintomtica, sin
afectacin tisular y sin otras complicaciones. Con la edad, puede observarse una
afectacin tisular del hgado, que en algunos casos puede conducir a una fibrosis.
La enfermedad de la ferroportina forma B es ms rara y se parece a la
hemocromatosis de tipo 1, pero puede afectar a nios. La enfermedad de la
ferroportina est provocada por mutaciones en el gen SLC40A1, localizado en el
cromosoma 2, y que codifica para la ferroportina (FPN), una protena de transporte
de hierro, regulada negativamente por la hormona hepcidina. En la forma A, los
mutantes ferroportina no pueden exportar el hierro presente en las clulas. Esto
provoca una acumulacin de hierro en las clulas (particularmente en los
macrfagos) y una disponibilidad de hierro reducida para la transferrina circulante,
que se refleja en un ndice de saturacin de la transferrina bajo. En la forma B, las
mutaciones son responsables de una ganancia de funcin, la ferroportina no pierde
su capacidad para exportar el hierro, pero se vuelve insensible a la regulacin
negativa de la hepcidina (resistencia a la hepcidina). Por este motivo, la forma B
presenta un fenotipo similar al de las hemocromatosis relacionadas con un dficit
de hepcidina (tipos 1, 2 y 3). La transmisin es autosmica dominante. La forma A
de la enfermedad presenta niveles elevados de ferritina srica, asociados a un
ndice de saturacin de la transferrina normal o bajo y una acumulacin de hierro
en los macrfagos del bazo o del hgado (clulas de Kupffer). La RM muestra un
exceso frrico principalmente en el bazo y, en menor grado, en el hgado. La forma
B de la enfermedad de la ferroportina presenta un ndice de saturacin de la
transferrina elevado, asociado con la acumulacin de hierro en los tejidos,
principalmente en los hepatocitos. El hallazgo frecuente de casos similares de
hiperferritinemia entre los miembros de la familia, debido al patrn de herencia
dominante, facilita el diagnstico. El test gentico molecular en sangre permite, en
la mayora de los casos, establecer el diagnstico mediante un mtodo no invasivo,
sin tener que recurrir a una biopsia heptica. Para la forma A, el diagnstico debe

excluir otros casos de hiperferritinemia con un bajo ndice de saturacin de

transferrina, como: inflamacin, sndrome polimetablico, aceruloplasminemia (ver
este trmino) y mutaciones de la L-ferritina. Para la forma B, el diagnstico debe
excluir la hemocromatosis de tipo 1 y 3, pero tambin la de tipo 2, ya que la forma
B puede presentarse tambin en nios. Debe proponerse un consejo gentico a las
familias afectadas, informndoles del riesgo (50%) de heredar la mutacin
responsable de la enfermedad. Contrariamente a los pacientes afectados de la
forma B, los pacientes con la forma A pueden no tolerar bien las flebotomas, con
riesgo de anemia. La forma A presenta una evolucin benigna. La forma B tiene un
buen pronstico cuando los pacientes reciben un tratamiento temprano, antes del
desarrollo de las complicaciones viscerales.