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Veterinariaa
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UniversidadC

CTEDRADEFARMACOLOGA

Cuaderno de Prcticas de
Farmacologa, Farmacia y
Teraputica



A 2
 



Barahona Gomariz, M.V. 

De Lucas Burneo, J.J. 
Encinas Cerezo, M.T. 
Gilabert Santos, J.A. 
Gonzlez Gmez, F. 
Gutirrez Martn, M.Y. 
Olivos Or, L.A. 
Rodrguez Artalejo, A. 
Rodrguez Fernndez, C. 
Ros Rodrguez, J.M. 
San Andrs Larrea, M.D. 
San Andrs Larrea, M.I. 

PRESENTACIN
El presente libro recoge el programa de clases prcticas de la asignatura de
Farmacologa, Farmacia y Teraputica que actualmente se imparte en la Facultad de
Veterinaria de la Universidad Complutense de Madrid. Es el resultado del esfuerzo y
experiencia acumulados por los profesores de la Unidad de Farmacologa desde que hace
ms de dos dcadas comenzaron a impartirlo bajo la direccin del Profesor D. Emilio
Ballesteros Moreno. Desde sus orgenes se ha tratado de un programa abierto, sujeto a
revisiones continuas como consecuencia de la evolucin de la Farmacologa, de los
recursos disponibles y de las tendencias pedaggicas. En esta segunda edicin hemos
incorporado las principales modificaciones introducidas durante los ltimos cinco aos. No
son, por tanto, fruto de la improvisacin sino de la comprobacin de su pertinencia al
menos durante dos cursos acadmicos. Es de destacar el cambio de la ordenacin de las
prcticas y la actualizacin de muchos de sus contenidos, con especial referencia a la
"virtualizacin" de un nmero sustancial de los ejercicios. En la mayora de los casos, los
recursos informticos que se incorporan software elaborado en la Unidad de
Farmacologa y pginas Web no se plantean como alternativa al modo tradicional de
llevar a cabo las demostraciones sino como un complemento de las mismas. Conviene
finalmente destacar la profunda revisin de la iconografa facilitada por las nuevas
tecnologas informticas.
El curso prctico no cubre la totalidad del programa de la asignatura, por lo que
aspira a incidir fundamentalmente en los aspectos cualitativos del aprendizaje. Nuestros
propsitos son diversos ya que no slo pretendemos ayudar a los estudiantes a sentirse
parte activa en la adquisicin de los conocimientos farmacolgicos, estimulando su
curiosidad y cultivando el hbito de pensar con rigor e independencia, sino que tambin
buscamos mostrar el modo en que la Farmacologa ha alcanzado su actual estado de
desarrollo as como facilitar la adquisicin de algunas habilidades bsicas en el terreno de
la prescripcin de medicamentos que sern de utilidad en el ejercicio profesional de los
futuros veterinarios.
Nuestros objetivos son ambiciosos y nuestras capacidades limitadas. Por ello, nos
gustara recibir cuantas sugerencias puedan perfeccionar este programa y, en particular,
aquellas provenientes de nuestros estudiantes, principales destinatarios de nuestros
esfuerzos.

Madrid, 1 de marzo de 2010

NDICE


1.FORMASFARMACUTICAS

2.SISTEMASYTCNICASDEADMINISTRACIN.DOSIFICACINDEFRMACOS

3.FARMACOCINTICA(I):Pasodefrmacosatravsdemembranas

4.FARMACOCINTICA(II):Conceptos,parmetrosyanlisisfarmacocintico

5.FARMACOCINTICA(III):Simulacinfarmacocintica

6.FARMACODINAMIA(I):Caracterizacinfuncionaldereceptorescolinrgicos
ydecanalesdecalcio

7.FARMACODINAMIA (II): Estudio de frmacos que actan sobre la unin
neuromuscular

8.FARMACODINAMIA(III):Protocolosdetrabajoycuantificacindelarespuesta

9.VALORACINDELEFECTODELOSFRMACOS:Frmacosanalgsicos

10.FLUIDOTERAPIA

11.MTODOSDEDETECCINDEFRMACOS

12.MTODOSDECUANTIFICACINDEFRMACOS

13.PRESCRIPCIN,RECETAVETERINARIAYUTILIZACINDELVADEMCUM



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17
35
43
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67

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PRCTICA 1
FORMAS FARMACETICAS
OBJETIVOS
Reconocimiento del medicamento veterinario en las formas farmacuticas en que se
encuentran disponibles en el mercado.
Identificacin de las formas farmacuticas de uso habitual.
Relacin entre las formas farmacuticas y las posibles vas de administracin.
Anlisis de las ventajas e inconvenientes del uso de las distintas formas
farmacuticas.

DESARROLLO
El alumno podr identificar y manipular las diferentes formas farmacuticas que se
presentan en el desarrollo de la prctica. De forma estructurada ir apreciando las
caractersticas fsico-qumicas, las peculiaridades y su aplicacin en Veterinaria.

INTRODUCCIN
La Farmacia Galnica es la ciencia que se dedica al diseo de las formas
farmacuticas a partir de los principios activos y excipientes, abarcando la preparacin,
conservacin y presentacin de los mismos. El trmino galnico/a hace referencia a
Claudius Galenicus de Prgamo (s. II, Asia Menor), farmacutico y mdico que formul
numerosos medicamentos describiendo sus propiedades y formas de preparacin.
Forma Galnica o forma farmacutica es la disposicin a que se adaptan los
principios activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la
combinacin de la forma en la que el producto farmacutico es presentado por el
fabricante y la forma en la que es administrada. En la elaboracin de medicamentos se
siguen los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricacin (Directivas
2003/94/CE y 91/412/CEE de medicamentos de uso humano y veterinario,
respectivamente), que aseguran la calidad de los mismos. Legalmente, est prohibido que
un mdico o un veterinario expenda un medicamento. Pueden prescribir un medicamento
pero no dispensarlo, que es funcin del farmacutico.

1

A continuacin vamos a presentar las diferentes definiciones recogidas en la Ley

29/2006, de Garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios y su
reglamento especfico, RD 1246/2008:

Medicamentos legalmente reconocidos.

1. Slo sern medicamentos los que se enumeran a continuacin:
a) Los medicamentos de uso humano y de uso veterinario elaborados industrialmente
o en cuya fabricacin intervenga un proceso industrial.
b) Las frmulas magistrales.
c) Los preparados oficinales.
d) Los medicamentos especiales previstos en esta Ley.
2. Las sustancias o combinaciones de sustancias autorizadas para su empleo en ensayos
clnicos o para investigacin en animales.
Medicamento de uso humano: toda sustancia o combinacin de sustancias que se
presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevencin de
enfermedades en seres humanos o que pueda usarse en seres humanos o administrarse a
seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas
ejerciendo una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica, o de establecer un
diagnstico mdico.
Medicamento de uso veterinario: toda sustancia o combinacin de sustancias que
se presente como poseedora de propiedades curativas o preventivas con respecto a las
enfermedades animales o que pueda administrarse al animal con el fin de restablecer,
corregir o modificar sus funciones fisiolgicas ejerciendo una accin farmacolgica,
inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico veterinario. Tambin se
considerarn medicamentos veterinarios las premezclas para piensos medicamentosos
elaboradas para ser incorporadas a un pienso.
Principio activo: toda materia, cualquiera que sea su origen humano, animal,
vegetal, qumico o de otro tipo a la que se atribuye una actividad apropiada para
constituir un medicamento.
Excipiente: aquella materia que, incluida en las formas galnicas, se aade a los
principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehculo, posibilitar su
preparacin y estabilidad, modificar sus propiedades organolpticas o determinar las
propiedades fsico-qumicas del medicamento y su biodisponibilidad.
Los excipientes (del latn excipere = recibir: recibe el principio activo), segn su
funcin pueden ser clasificados en:

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Los que favorecen la aceptacin por parte del paciente debido a que mejoran las
caractersticas organolpticas (olor o sabor), o la forma de administracin (agua o
alimento).
Los que mejoran la absorcin o regulan la liberacin del principio activo (Ej. liberacin
retardada, excipientes oleosos).
Los que mantienen la preparacin en perfecto estado; stos pueden actuar como los
conservantes (antispticos, antifngicos, antioxidantes), los reguladores del pH (cidos,
bases, tampones), aglutinantes (goma guar, goma tragacanto, goma arbiga, etc).

Materia prima: toda sustancia activa o inactiva empleada en la fabricacin de un

medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del
proceso.
Medicamento genrico: todo medicamento que tenga la misma composicin
cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacutica, y cuya
bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios
adecuados de biodisponibilidad.
Frmula magistral: medicamentos preparados en farmacia de acuerdo con una
prescripcin veterinaria destinada a un animal determinado o a un grupo reducido de
animales.
Preparado oficinal: medicamentos preparados en farmacia de acuerdo con las
indicaciones de una farmacopea y destinados a ser entregados directamente al usuario
final.
Medicamento en investigacin: forma farmacutica de un principio activo o
placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clnico, o cuando se
utilicen para tratar una indicacin no autorizada, o para obtener ms informacin sobre
un uso autorizado.
Otras definiciones que podemos destacar son:
Placebo: (del latn placere = gustar) cualquier compuesto qumico que carece de actividad
(biolgica o farmacolgica) especfica frente a la entidad tratada. Su administracin puede
provocar el denominado efecto placebo, en el que actan fenmenos de carcter
psicolgico que pueden beneficiar al paciente, sin que esa sustancia posea acciones
farmacodinmicas. Un placebo puede ser biolgicamente inerte (lactosa) o puede contener
principios activos (minerales, vitaminas, ... ).

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Trmino estndar: ha sido establecido por la Comisin de la Farmacopea Europea para

describir la forma farmacutica de un medicamento, la va de administracin y el envase
utilizado.
Vehculo: soporte, compuesto por uno o ms excipientes, de la sustancia o sustancias
activas en una preparacin lquida.
Base: soporte, compuesto por uno o ms excipientes, de la sustancia o sustancias activas
en preparaciones semi-slidas y slidas.
Formas farmacuticas de liberacin convencional o inmediata: son preparaciones
en las que la liberacin de la sustancia o sustancias activas no est deliberadamente
modificada por un diseo de formulacin particular ni por un mtodo de fabricacin
especial.
Formas farmacuticas de liberacin modificada: elaboradas utilizando excipientes
y/o procedimientos especiales con el fin de modificar la velocidad y el lugar de liberacin
de la(s) sustancia(s) activa(s), diferencindose de la forma farmacutica de liberacin
convencional administrada por la misma va. Incluyen las formas farmacuticas
siguientes:
De liberacin prolongada o ampliada: garantizan una liberacin ms lenta de
la(s) sustancia(s) activa(s).
De liberacin retardada: retrasan la liberacin de la(s) sustancia(s) activa(s).
Estas formas incluyen preparaciones gastrorresistentes que poseen una cubierta entrica
(formas farmacuticas recubiertas) la cual no se disuelve en el medio cido del estmago
y liberan el principio(s) activo(s) en el lquido intestinal. Se usan en el caso de:
Frmacos que necesitan una biotransformacin heptica y al absorberse a nivel
gstrico, no pasan va porta por el hgado.
Frmacos que se inactivan con el pH del estmago.
Frmacos irritantes para las mucosas esofgica y gstrica.
Frmacos que interesa que se absorban a nivel de colon, son los llamados de
absorcin retardada.
De liberacin pulstil: garantizan una liberacin secuencial de la(s) sustancia(s)
activa(s).
Las formas farmacuticas pueden ser clasificadas segn diferentes criterios; en
funcin de la va de administracin (oral, intramamaria, rectal, vaginal, etc), el estado
fsico (slidas, lquidas, semislidas, etc), el mtodo de preparacin (granulacin hmeda,
granulacin en seco, etc), etc.
A continuacin se presenta algunas de las principales formas farmacuticas
clasificadas atendiendo a su estado fsico:

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1. FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS

1.1.Polvos
Son preparaciones constituidas por partculas slidas, libres, secas y ms o menos
finas que estn desprovistos de aglomerados palpables. Contienen uno o ms principios
activos, con adicin o no de excipientes y, si es necesario, colorantes autorizados. Se usan
mucho en preparaciones extemporneas que son aquellas que se disuelven o dispersan en
el momento de la aplicacin, porque el medicamento en solucin es inestable. Se presentan
en:
Polvos de dosis nica, cada dosis de polvo se presenta en un envase individual como
un sobre, un envoltorio de papel o un vial;
Polvos de dosis mltiple, en frascos de metal o plstico, en su caso, provistos de un
dispositivo capaz de dosificar la cantidad prescrita.
Segn la va de administracin se pueden distinguir varios tipos de polvos:
Polvos para aplicacin cutnea: si estn destinados especficamente a su aplicacin
en heridas abiertas importantes, o en la piel gravemente daada, son estriles. Si son
antiparasitarios externos se aplican mediante espolvoreo directo o deber ser disueltos en
agua para baar animales.
Polvos para uso oral: la cantidad prescrita debe ser disuelta en agua potable para
ser bebida.
Polvos para inyectables: que se disolvern en agua apirgena (el lquido de una
ampolla se introduce en un vial que lleva el polvo, se agita y se inyecta)
Premezclas medicamentosas para piensos: se preparan para facilitar la
administracin de los principios activos a animales a travs de su alimentacin. Tambin
pueden presentarse como granulados.
1.2. Granulados
Los granulados son preparaciones destinadas a la administracin oral que estn
constituidas por agregados slidos (entre 0,05 y 0,08 g) y secos de partculas de polvo,
suficientemente resistentes para permitir su manipulacin. Contienen uno o ms principios
activos, acompaados o no de excipientes que faciliten la formacin de agregados
(gomas, gelatina) o que recubran a los mismos. El recubrimiento sirve principalmente
para: proteger el principio activo del medio externo (humedad, oxidacin), enmascarar el
sabor o modificar la liberacin del principio(s) activo(s).
Algunos tipos de granulados que se pueden destacar son:
Granulados efervescentes: no son recubiertos y contienen generalmente
sustancias cidas y carbonatos, los cuales reaccionan rpidamente en presencia de agua
con liberacin de dixido de carbono. Estn destinados a disolverse o dispersarse en agua
antes de su administracin.
Granulados de liberacin modificada: pueden estar recubiertos, entre los que
podemos menciona a:

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Los granulados de liberacin prolongada: formados por varias capas de

principio(s) activo(s) que van desintegrndose progresivamente en contacto con
los fluidos orgnicos
Los granulados de liberacin retardada: generalmente recubiertos con un
material gastrorresistente (granulados entricos).

5 mm

Formas farmacuticas en polvo y granulado. A. Preparacin extempornea inyectable en la que se

muestra en una ampolla el polvo y en la otra el agua para su disolucin. B. Granulado
gastrorresistente.

1.3. Comprimidos (lat. comprimere = comprimir)

Estn destinados a la administracin oral y vaginal. Se obtienen aglomerando por
compresin un volumen constante de partculas (polvo o granulados) constituidas por
el(los) principio(s) activo(s), y en su caso, acompaado de excipientes (aglutinantes,
disgregantes, lubrificantes o colorantes). El producto debe poseer una resistencia
mecnica suficiente para permitir las diversas manipulaciones a las que se les somete, sin
desmenuzarse ni romperse. Pueden llevar recubrimiento, pudindose clasificar en funcin
de ello en:
Comprimidos no recubiertos: cuando se examina con lupa la seccin obtenida por
rotura, se observa una textura relativamente uniforme (una capa), o bien una textura
estratificada (varias capas). Algunos estn destinados a disolverse o dispersarse en agua
antes de su administracin. La disolucin obtenida puede ser ligeramente opalescente
debido a los excipientes aadidos durante la fabricacin.
Comprimidos recubiertos: tienen su superficie recubierta con una o varias capas
de mezclas de sustancias diversas, como resinas naturales o sintticas, gomas, gelatinas,
azcares, plastificantes, polioles, ceras o colorantes. Presentan una superficie lisa, a
menudo coloreada, que puede estar pulida. Habitualmente el recubrimiento se utiliza para

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obtener comprimidos de liberacin modificada (ver granulados) entre los que destacan los
comprimidos gastrorresistentes, preparados generalmente a partir de granulados
recubiertos.

recubrimiento
ncleo

Comprimidos. A. Diferentes preparaciones de comprimidos no recubiertos. Presentan diferentes

formas y son compactos, de extremos planos o convexos y cuyos bordes puedes ser biselados.
Pueden llevar hendiduras para su divisin, un smbolo u otras marcas. B. La seccin obtenida por
la rotura de un comprimido recubierto, examinada con lupa, presenta una parte central
denominada ncleo rodeada de una o varias capas de recubrimiento.

1.4.Pastillas
Para su elaboracin se hace una pasta compuesta
por el principio(s) activo(s) y excipientes para dar
volumen
(sacarosa,
lactosa,
almidn),
como
conglutinantes para que no se deshagan, (goma
arbiga) y un diluyente que suele ser el agua. Se deja
secar en una cmara a temperatura moderada y se
introduce en moldes. Generalmente se ingieren
directamente, otras se disuelven en agua.

1.5.Cpsulas (gr. capsa = caja)

Son preparaciones en las que el principio(s) activo(s), acompaado o no de
excipientes, est contenido en un recipiente denominado cubierta que se puede ingerir. El
contenido de las cpsulas puede ser de consistencia slida, lquida o pastosa.
Las cubiertas, que pueden ser duras o blandas, con forma y capacidad variable, estn
elaboradas con gelatina u otras sustancias acompaadas o no de excipientes
(antimicrobianos, edulcorantes, colorantes) y adems pueden contener principios activos.
No deben deteriorarse por el contenido, pero s por accin de los fluidos orgnicos,
liberando de esta forma su contenido. Algunas funciones de la cubierta pueden ser:

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proteger al principio activo (de la luz o humedad), enmascarar sabores u olores y evitar
irritaciones en otras zonas distintas a la liberacin.
Las cpsulas pueden estar destinadas a la administracin oral (en veterinaria no
resulta muy prctico porque se quedan pegadas a la lengua o al paladar, asimismo los
animales pueden romper la cubierta con los dientes), rectal o vaginal.
Segn el tipo de cubierta, existen dos tipos de cpsulas:
Cpsulas duras: tienen cubiertas formadas por dos partes cilndricas prefabricadas.
Tienen la ventaja de que se pueden abrir para modificar la dosis de medicamento, pero se
deben administrar con la cubierta. El contenido es generalmente slido.
Cpsulas blandas: tienen cubiertas que constan de una sola pieza y son de formas
variadas. En su fabricacin, el llenado y el cierre se realizan normalmente en una sola
operacin. Los lquidos pueden encapsularse directamente; los slidos generalmente se
disuelven o se dispersan en un excipiente adecuado, para dar una disolucin o suspensin
de consistencia ms o menos pastosa.
Atendiendo a la forma de liberacin del principio activo podemos destacar las cpsulas
de liberacin prolongada y las de liberacin retardada (cpsulas gastrorresistentes) se
preparan bien llenando las cpsulas con granulados gastrorresistentes o bien recubriendo
las cpsulas duras o blandas con una cubierta gastrorresistente (cpsulas entricas).
Por la va de administracin, adems de las cpsulas orales podemos mencionar a:
Cpsulas rectales: (supositorios encapsulados) son similares a las cpsulas blandas
excepto que pueden llevar un recubrimiento lubrificante. Las cpsulas rectales son
alargadas, lisas y su aspecto exterior es uniforme.
Cpsulas vaginales: (vulos encapsulados) similares a las cpsulas blandas, de las
que difieren solamente en su forma y tamao.

Cpsulas. A. Cpsulas duras. Se observa las dos partes de la cubierta, cada una posee un extremo
redondeado (cerrado) y el otro est abierto. El principio(s) activo(s), que generalmente est en
forma de polvo (imagen superior) o en granulado (imagen inferior) se introduce en una de las
partes de la cubierta que se cierra, por deslizamiento de la otra parte sobre ella. B. Cpsulas
blandas. Tienen cubiertas ms gruesas que constan de una sola pieza y son de formas variadas
(ovoides, redondas).

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1.6. Lpices (lat. lapis lapidis = piedra)

Son preparaciones con forma alargada, acabadas en cono como un lpiz, o romos a
manera de barra, que sirven para aplicaciones locales en la piel u otros tejidos. Su(s)
principio(s) activo(s) estn solos o bien disueltos o dispersados en una base adecuada,
que puede disolverse o fundir a la temperatura corporal.
Segn su uso, pueden ser:
Lpices vaginales
Lpices para el descornado
Lpices de antispticos
1 cm

1.7. Supositorios
Son preparaciones unidosis cuya forma, volumen y consistencia estn adaptadas a la
administracin por va rectal. Contienen uno o varios principios activos, dispersos o
disueltos en una base elaborada con excipientes como diluyentes, lubrificantes,
antimicrobianos y/o colorantes. Los supositorios se preparan por compresin o por
moldeado (ver Figura).
Usos:
Para favorecer la evacuacin de las heces (glicerina).
Para facilitar la absorcin de un medicamento a nivel de la mucosa rectal.

Preparacin de supositorios por moldeado. La masa

medicamentosa, suficientemente fluida por accin
del calor, se vierte en moldes apropiados. El
supositorio solidifica por enfriamiento. Se usan
diversos excipientes adecuados a este modo de
fabricacin, tales como grasas slidas, manteca de
cacao, gelatina, glicerol y agua.

1.8. vulos (lat. ovum = huevo)

Son preparaciones unidosis, de formas variables, pero
generalmente ovoides, con un volumen y consistencia
adaptados a la administracin por va vaginal donde la
absorcin del frmaco es baja e irregular, de ah su uso local.
Contienen uno o ms principios activos dispersados o
disueltos en una base apropiada. Los vulos se preparan
normalmente por moldeado (similar a supositorios).

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2. FORMAS FARMACUTICAS SEMISLIDAS

Las preparaciones semislidas son de aspecto homogneo y pueden utilizarse para
aplicacin cutnea, nasal, rectal, vaginal, oftlmica u tica. Se formulan para conseguir
una liberacin local o transdrmica de los principios activos, o para una accin emoliente
o protectora. Las preparaciones semislidas para aplicacin cutnea estn constituidas
por una base, en la cual habitualmente estn disueltos o dispersos uno o ms principios
activos. Las bases utilizadas pueden ser sustancias de origen natural o sinttico y estar
constituidas por un sistema de una o varias fases (acuosa, oleosa) conseguida con
excipientes adecuados (emulgentes, espesantes, grasas, agua, etc.), acompaados de
antimicrobianos, antioxidantes, estabilizantes y/o agentes de penetracin. De acuerdo con
la naturaleza de la base, la preparacin tendr propiedades hidrfilas o hidrfobas.
Segn el grado de penetracin pueden ser:
Epidrmicas: accin de tipo superficial y generalmente protectora. Tambin pueden ser
custicas (revulsivas), queratolticas (facilitan la desintegracin de estratos corneos y de
costras) o queratoplsticas (endurecen zonas como las almohadillas plantares de perros de
caza).
Hipodrmicas: penetran en la piel (dermis e hipodermis).
Diadrmicas: tienen un elevado poder de penetracin, pudiendo alcanzar la circulacin
general.
Se pueden distinguir varios tipos de preparaciones semislidas:
2.1.Pomadas.
Preparaciones que constan de una base en una sola fase en la que se pueden
dispersar sustancias slidas o lquidas. Permanecen en el lugar de aplicacin durante un
tiempo prolongado y tienen accin protectora e hidratante. No se deben usar en procesos
exudativos o edematosos porque la piel se macera y se ablanda. Suele utilizarse el
trmino ungento para formulaciones con abundante vehculo graso que pertenecen,
generalmente, al grupo de las pomadas por la forma fsica de sus componentes. Si la
pomada lleva gran cantidad de cera en su composicin, se suele utilizar el trmino
cerato.
2.2.Cremas
Son preparaciones multifsicas constituidas por una fase lipfila y una fase acuosa.
La mezcla proporciona un aspecto cremoso homogneo que generalmente se obtiene por
la utilizacin de agentes emulgentes.
2.3.Geles
Estn formados por lquidos gelificados con la ayuda de agentes gelificantes (silicio
coloidal, gomas, almidn, etc) que se coagulan o se hinchan en contacto con el agua.

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2.4.Pastas
Son preparaciones que contienen elevadas proporciones de slidos (polvos)
finamente dispersos en la base. Se pueden aplicar: a) De forma local, penetran menos que
los otros tipos de pomadas, pero al presentar una buena adherencia permanecen ms
tiempo en la zona. b) Por va oral: con aplicadores (antiparasitarios).

Pomada

Crema

Gel

Pasta

3. FORMAS FARMACUTICAS LQUIDAS

Las preparaciones lquidas son normalmente disoluciones, emulsiones, suspensiones
o jarabes que contienen uno o ms principios activos en un vehculo apropiado. Pueden
ser utilizadas por va oral, rectal, parenteral, intramamaria, oftlmica, etc. Las
preparaciones para uso oral pueden contener antimicrobianos, antioxidantes, espesantes,
emulsionantes, aromatizantes, edulcorantes y colorantes. Algunas preparaciones son
extemporneas y se preparan a partir de polvos o granulados, usando un vehculo
apropiado. El vehculo empleado se elige teniendo en cuenta la naturaleza del principio o
principios activos y para proporcionar caractersticas organolpticas apropiadas para el
uso al que se destina la preparacin. Cada dosis de un envase multidosis se administra
por medio de un dispositivo apropiado que permita medir el volumen prescrito.
Dentro de los tipos de formas farmacuticas lquidas podemos destacar:
3.1. Soluciones
Estn formadas por un soluto, que es el principio activo, disuelto en un solvente
lquido. Uno de los solventes ms utilizado es el agua, que puede ser: a) Sin purificar,
utilizada principalmente en soluciones extemporneas orales, b) Destilada, para soluciones
externas, c) Apirgena, para soluciones inyectables.
Un tipo de solucin es la tintura (lat. tinctura = tinte, teir), que se caracteriza
porque el solvente es un alcohol. Su uso es externo. El alcohol facilita la penetracin del
principio activo a travs de la capa lipdica de la epidermis y generalmente tien la piel
(tintura de yodo, tintura de mertiolato).

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3.2. Suspensiones
Formadas por un principio activo insoluble en el vehculo y cuyas partculas se
encuentran suspendidas en el mismo.
3.3. Emulsiones
Formadas por dos lquidos que no son miscibles entre s. Frecuentemente, uno de sus
componentes es aceitoso. Para que su aplicacin sea efectiva deben presentar un aspecto
uniforme para lo cual se les suele aadir sustancias emulsionantes que evitan que las
fases se separen; en caso contrario, se deben agitar antes de aplicarlas. Hay factores
ambientales, como el calor o el cambio de pH, que pueden romper la emulsin, contenga
o no emulsionantes.

Formas farmacuticas lquidas. A. Emulsin.

Pueden presentar un aspecto lechoso y tienen una
apariencia fsica menos transparente que una
solucin. B. Suspensin. En estado de reposo
pueden presentar dos fases, por lo que antes de
administrarlo hay que agitarlo para restablecer la
homogeneidad (agitar antes de usar).

3.4.Jarabes
Son preparaciones acuosas caracterizadas por un sabor dulce y una consistencia
viscosa debido a que contienen agentes edulcorantes, aromatizantes o saporferos.
Pueden contener sacarosa o miel (melitos, como las preparaciones para abejas) a una
concentracin de al menos 45 % m/m. El uso de azcar en alta proporcin ofrece
diversas ventajas: a) prolongar la conservacin, ya que a altas concentraciones de
glucosa muchos microorganismos son incapaces de desarrollarse, b) facilitar la ingestin
de sustancias de sabor desagradable, c) obtener un efecto suavizante de mucosas
irritadas (Ej. jarabes para la tos).
Adicionalmente podemos hacer mencin a una serie de preparaciones lquidas de uso
veterinario que pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones y contienen uno o ms
principios activos, acompaados de excipientes en un vehculo apropiado:
Preparaciones intramamarias: estriles y destinadas a ser introducidas en la
glndula mamaria por el canal del pezn.

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Preparaciones para irrigaciones: son preparaciones acuosas (isotnicas con la

sangre) que se emplean para irrigar cavidades corporales, heridas y superficies
(intervenciones quirrgicas).
Preparaciones lquidas de aplicacin cutnea: destinadas a ser aplicadas sobre
la piel para obtener un efecto local y/o general. Pueden distinguirse diversas categoras
de estas preparaciones:
o Espumas: se componen de un gran volumen de gas disperso en un lquido.
o Preparaciones concentradas para bao: se aplican por inmersin completa del
animal.
o Preparaciones para uncin dorsal: utilizados para la prevencin y tratamiento de
las infestaciones ectoparsitas y/o endoparsitas de animales.
o Champs: para aplicacin sobre el cuero cabelludo seguida de aclarado con
agua. Forman espuma por frotamiento con agua debido a que contienen agentes
tensioactivos.
o Preparaciones para baos/pulverizacin de pezones: en las que se sumergen los
pezones del animal antes y, cuando proceda, despus del ordeo para reducir la
poblacin de microorganismos patgenos sobre sus superficies.

LIBERACIN MODIFICADA DE LOS FRMACOS

La Farmacia Galnica ha desarrollado una serie de dispositivos o sistemas que
posibilitan la liberacin de uno o varios principios activos en su lugar de accin de forma
controlada a lo largo del tiempo. Presentan algunas ventajas como a) mejor control de
concentraciones plasmticas, b) menor estrs (por el menor manejo del animal) c)
reduccin de efectos secundarios d) mejorar el cumplimiento (menor nmero de tomas) e)
reducen la irritacin en el lugar de la absorcin.
Algunas formas o sistemas de administracin en funcin de la tcnica que utilizan para
la liberacin del principio(s) activo(s), pueden ser:
Sistemas osmticos: consisten en una preparacin slida formada por una membrana
exterior rgida permeable al agua, que contiene en su interior el principio(s) activo(s) y una
sustancia osmticamente activa que se expande con el agua, esta sustancia tambin puede
estar en otra cmara adyacente que presione a la que contiene el frmaco.
Dispositivos intrarruminales (bolos): destinados a su administracin por va oral a los
rumiantes. Estn diseados para que sean retenidos en el rumen y liberen (en das o
semanas) el o los principios activos, de forma pulstil o continua. Dependiendo de su
densidad, flotan en la superficie del fluido ruminal o permanecen en la base del rumen o
redecilla. La liberacin continua puede lograrse por erosin, corrosin, difusin, presin
osmtica o por cualquier otro mtodo adecuado de naturaleza fsica, qumica o
fsicoqumica del diseo de la forma.

13

Poro de
liberacin

Principio(s)
activo(s)
+
excipientes

B
CMARA
OSMOTICA

CAMARA
OSMOTICA

H2O

Membrana
semipermeable

Dispositivos intrarruminales. A. Comprimido (bolo) multicapa para liberacin del principio activo por
corrosin. B. Dispositivo para ovinos. C. Esquema de dispositivo con sistema osmtico de doble
cmara de liberacin de frmacos. Cuando se encuentra en un medio lquido, la membrana
semipermeable deja pasar agua al interior sin deformarse, lo que incrementa la presin hidrosttica
interior e impulsa la salida del frmaco por el poro del sistema.

Dispositivos matriciales: son preparaciones slidas, donde el frmaco est mezclado o

inmerso en una sustancia hidrfila o hidrfoba, llamada matriz. Segn el espesor de la
matriz y su disposicin, la liberacin puede ser continua, retardada o intermitente (sistema
de varias capas concntricas).



Matriz hidrfila. Cuando la preparacin
se pone en contacto con el lquido
orgnico, la matriz se transforma en gel
y se va disolviendo

14

Implantes subcutneos: se usan en procesos donde es necesario mantener durante

largo tiempo un frmaco en el organismo (desde das hasta meses). Se implantan
mediante un sistema semejante al de los microchips de los perros en zonas como las
tablas del cuello o en la parte posterior de la oreja, sin tocar el cartlago.
Parches Transdrmicos: son preparaciones flexibles de tamao variable, que contienen
uno o varios principios activos. Estn destinados a ser aplicados sobre la piel intacta y sin
pelo para liberar y difundir el principio(s) activo(s) en la circulacin general despus de
atravesar la barrera cutnea.

Los parches transdrmicos

se componen normalmente
Promotor
de una cubierta externa que
sirve de soporte a una
Membrana
preparacin que contiene el
Adhesivo
principio o principios activos.
PIEL
Los parches transdrmicos
estn recubiertos en la cara
que
corresponde
a
la
superficie de liberacin del principio(s) activo(s) con una pelcula protectora, que se retira antes de
aplicar el parche a la piel. La cubierta externa es una lmina de soporte impermeable al principio o
principios activos, y normalmente al agua, destinada a soportar y proteger la preparacin.
Principio activo

BIBLIOGRAFA
x LEY 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios.
x REAL DECRETO 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de
autorizacin, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados
industrialmente.
x European Pharmacopoeia online, 6th Edition (2010). http://www.edqm.eu
x Conebeiro Nine, A. (2003). Formas farmacuticas. Particularidades en Medicina
Veterinaria. En: Medicamentos de uso animal. Modulo I. Consejo General de Colegios
Oficiales de Farmacuticos. Accin Mdica, S.A. Madrid. Espaa. pp 91-128.

15

PRCTICA 2
SISTEMAS Y TCNICAS DE ADMINISTRACIN.
DOSIFICACIN DE FRMACOS
INTRODUCCIN
Las diferencias anatmicas, fisiolgicas y etolgicas entre especies, razas e incluso
individuos animales, as como la multiplicidad de vas de administracin de frmacos ha
llevado al desarrollo de una gran variedad de instrumentos y sistemas para la aplicacin
de medicamentos veterinarios, tanto con fines teraputicos, diagnsticos, productivos, de
manejo, etc.
SISTEMAS DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS

SISTEMAS PASIVOS
El animal recibe la medicacin aprovechando un comportamiento usual del mismo
(comer, beber o moverse).
Agua de bebida
Se puede realizar aadiendo al tanque de agua de bebida la cantidad necesaria del
medicamento, para alcanzar la concentracin deseada, en funcin del consumo estimado
de agua por animal o bien mediante aparatos que disponen de un reservorio para el
frmaco y una bomba que regula la entrada del frmaco en el agua (tambin se utilizan
los sustitutivos lcteos para vehicular el medicamento).

17

Estos sistemas presentan varios inconvenientes:

La inexactitud de la dosis administrada, ya que la concentracin de frmaco en el
agua se calcula en funcin de la estimacin de la cantidad de agua que consume el
animal, y sta es muy variable (depende de cada animal, de la edad, del clima y del
estado de salud).
El grado de dureza del agua (concentracin de sales presentes en la misma), ya que
segn sea sta, puede condicionar la solubilidad del frmaco/medicamento y grado de
quelacin con los iones disueltos.
El frmaco puede alterar las caractersticas organolpticas del agua.
Precisa controlar al animal, para que no beba agua de otras fuentes.
Algunos medicamentos pueden depositarse en las tuberas o sistemas de conduccin
y provocar a medio plazo obstrucciones.
Una vez finalizado el tratamiento se debe limpiar el sistema para evitar
contaminaciones posteriores, que pueda dar lugar a residuos no esperados.
Los frmacos que se usan de esta forma suelen ser polvos o soluciones, y deben tener un
margen de seguridad amplio (ver frmulas debajo).

Alimento
Es una de las formas ms tiles sobre todo para tratar colectividades. Los frmacos que
se administran por este sistema estn comercializados en forma de piensos
medicamentosos, o premezcla medicamentosa, que se aade al pienso directamente en
una proporcin determinada segn el RD 1246/2008 un pienso medicamentoso es toda
mezcla de premezcla medicamentosa y de piensos preparada previamente a su
comercializacin como tal pienso medicamentoso
y destinada a ser administrada a los animales sin
transformacin, en razn de las propiedades
curativas, preventivas o de otras propiedades del
medicamento, o dicho de otra forma, todo
pienso que lleva incorporado alguna premezcla
medicamentosa.
Una premezcla para piensos medicamentosos (premezcla medicamentosa) es todo
medicamento veterinario preparado de antemano con vistas a la fabricacin posterior de
piensos medicamentosos.
Como en el caso del agua de bebida, se debe conocer el consumo por animal y da y
preparar la concentracin del pienso medicamentoso, en funcin de la dosis que se quiere
administrar y la cantidad de pienso consumido por animal, segn etapa del desarrollo,
mtodo de explotacin etc. El principal inconveniente es que los animales enfermos y
especialmente los ms afectados, dejan de comer o consumen muy poca cantidad, por lo
que se requiere a veces hacer unas primeras administraciones parenterales y
posteriormente seguir con el tratamiento a travs del pienso.

18

Otra precaucin que se debe tomar es retirar y limpiar a diario los restos de pienso
medicado no consumido.
Frmulas para incorporar el medicamento al agua de bebida o sustitutivo lcteo




Movimiento
Estos sistemas se suelen utilizar para administrar frmacos con actividad
antiparasitaria y antisptica:
Bolsas: Contienen generalmente frmaco en forma de polvo; se cuelgan en los lugares
por los que pasa habitualmente el animal y liberan el frmaco por el roce.
Frotadores o esponjas: Son sistemas consistentes en esponjas embebidas en solucin
de frmaco, envueltas en malla de polister o arpillera. Se colocan en los lugares por los
que pasa habitualmente el animal y liberan el frmaco por frotacin. Tienen diversas
formas:
Portera de ftbol: los
animales
se
frotan
los
costados y el dorso.
o
back Rascadero
rulos
de
rubbers:
gomaespuma colgados del
techo por sogas o cadenas que
se van embebiendo en el
frmaco por una mecha.
Rascadores en forma de peine: estn conectados con un bidn.

19

Alfombras o camas: donde los animales se echan. tiles para administrar frmacos
antiparasitarios, pero se corre el peligro de que el animal pueda chupar o ingerir el
producto.
Pediluvios: excavaciones poco profundas llenas de antispticos (para tratar afecciones
podales) o queratoplsticos. Otra
modalidad son las arpilleras o
colchonetas embebidas en estos
frmacos.



SISTEMAS ACTIVOS
Sistemas para administracin oral

Jeringas: se trata de jeringas normales a las que se les adapta una sonda rgida o una
flexible, que terminan en forma roma o de oliva para evitar daos en la mucosa
orofarngea del animal. Tambin se dispone de jeringas precargadas con antiparasitarios
de aplicacin directa y de jeringas con boquillas especiales.
Sondas: rgidas (metlicas) o flexibles (silicona o PVC) de longitud y dimetro variable.
Las sondas estomacales y/o nasogstricas deben emplazarse en el estmago para evitar
la liberacin del fluido en zonas superiores y que sea
regurgitado o aspirado. Antes de introducirlas conviene
lubrificarlas. Si se sopla el tubo para vaciarlo y se tapa el
extremo externo durante la retirada, se evita el efecto
sifn.

Pistolas para dosificacin oral: presentan un reservorio para el frmaco, y un mbolo

que puede ser ajustado para determinar la dosis a administrar. Se emplean para
administrar soluciones y suspensiones.

20

Segn como se produzca el rellenado del reservorio, pueden ser:

no automticas, con rellenado manual.
automticas, cuando el reservorio se rellena automticamente despus de
administrar cada dosis, ya que la pistola est comunicada por un tubo flexible a un
recipiente (botella, mochila) que contiene el frmaco.
Lanzabolos (balling guns): Constan de un receptculo en forma de barril en el que
se coloca el bolo, bastando presionar en un extremo para que el mbolo empuje al bolo y
ste salga del aparato en direccin al esfago.
Este tipo de bolos se
emplean en el tratamiento de los
parsitos intestinales del ganado
vacuno. A las ovejas y cabras se les
suministran los bolos con ayuda de
una pistola de bolos. Los cerdos no
se tratan con bolos debido a que
poseen una especie de hueco o
bolsa en la garganta en la que
pueden quedar atrapados.


Sistemas para administracin tpica

El tratamiento tpico puede tener dos fines:
Directo, ante un problema en la zona de aplicacin (tratamiento local).
Indirecto, ante una alteracin en otro lugar del organismo. El frmaco se aplica
localmente en una zona desde la que se absorbe y pasa a la circulacin general (Ej.
administracin cutnea de antiparasitarios).

Cutneos
Baos corporales: es uno de los mtodos ms antiguos para tratar animales, sobre
todo a las vacas y a las ovejas (Ej., tratamientos antiparasitarios o con fines higinicos).
Los principios activos no slo entran por la piel sino que tambin pueden ser inhalados en
el caso de que sean en caliente.

21

El frmaco debe ser:

estable en un amplio rango de temperaturas y concentraciones.
fotoestable.
no debe ser inactivado por detritus dejados por los animales.
Baos de mama: esenciales en la
prevencin y control de mastitis, son
particularmente importantes cuando se
usan mquinas de ordeo. Se sumerge el
pezn en una copa con antisptico, o se
realiza de forma manual.

Rociado:
Rociado manual.
Mochilas rociadoras.
Mangas rociadoras:
orificios por donde
animales.
Mquina rociadora:
animal con la cabeza

pasillo con tuberas laterales con

sale el producto al paso de los
habitculo donde se encierra al
fuera.

Sprays: recipientes hermticos con propelentes. Partculas ms pequeas que en el

rociado. Para extensiones cortas. Suelen contener altas concentraciones de frmaco
porque es difcil cubrir toda la piel del animal.

22

Sistemas pour-on (Uncin dorsal continua), spot-on (Uncin dorsal puntual) y rollon: facilitan el tratamiento de animales difciles.
Pour-on: consiste en depositar sobre el animal una cantidad limitada de producto a lo
largo de la lnea dorso lumbar con brocha, o con paleta. Es tpica en el control de
parasitosis. En ella, la concentracin de frmaco es mayor que en los sprays o en los
baos.

Spot-on: una variedad del anterior sistema, que consiste en la aplicacin puntual
(spot) del frmaco en la zona de la cruz o en cualquier otra a la que no pueda llegar el
animal con la lengua. En ganado suele hacerse una
segunda aplicacin en el anca. Incluyen agentes
especficos que aumentan la absorcin.
Roll-on: Similar a los anteriores, consiste en una
bola o rodillo que a medida que gira se impregna y
deposita el frmaco en el lugar de aplicacin.
Fomentos: se basan en la aplicacin de calor
hmedo en una zona de la piel para facilitar la
absorcin del frmaco. Consisten en la colocacin de un pao seco sobre la piel; sobre l
se deposita una compresa impregnada de la formulacin medicamentosa, que a su vez se
cubre con otro pao hmedo y caliente; finalmente, se tapa el triple dispositivo con una
toalla o manta de lana para evitar las prdidas de calor.
Cataplasmas: consisten en la aplicacin tpica en caliente de una pasta a la que se
aade una sustancia teraputica y que se recubre
posteriormente con un pao. Hoy en da las pastas vienen ya
formuladas para aplicarlas por este mtodo. De uso habitual en
la medicina china tradicional y en la medicina naturista.

23

Intramamarios
Aplicadores intramamarios: Se trata de jeringas unidas a cnulas diseadas
especialmente para depositar los frmacos en el
canal galactforo; cada jeringa contiene la
cantidad de frmaco necesaria para tratar un
cuartern. Las formas insolubles de los frmacos
se usan preferentemente en la terapia de
secado, mientras que las formas solubles se
emplean en la terapia en fase de lactacin porque se eliminan
antes y contaminan menos la leche.

Intravaginales
Esponjas.
Aplicadores de vulos.
Irrigadores de soluciones

Rectales
Enemas: Los artefactos para su aplicacin constan de un recipiente
con una cnula con la que se introduce la solucin, emulsin o
pomada. Normalmente se administran soluciones laxantes aunque
tambin se pueden vehicular otro tipo de frmacos.

Intranasales
Diseados para la administracin de soluciones. Existen diferentes modelos:
Sondas y jeringas con una boquilla cnica de plstico.
Cuentagotas.
Son sistemas automatizados (sprays).



Inhalatorios
Inhalaciones, nebulizaciones y vahos: penetran ms profundamente que las
intranasales. Se pueden realizar de distintas formas:
Impregnar una toalla con unas gotas de aceites esenciales y realizar inhalaciones
profundas, esperar unos segundos y repetir la operacin.

24

 Inhalar el vapor que se desprende de una mezcla de agua con aceites esenciales; se
coloca la cabeza sobre el recipiente y se cubre con una toalla.
Tipo sauna, en recintos cerrados, valindose se humidificadores, nebulizadores o
aerosoles.
Cmaras de inhalacin, se utilizan preferentemente en medicina humana pero se
pueden adaptar a veterinaria. Consisten en una cmara o
espaciador al que se acopla en inhalador presurizado y
por el lado contrario se pone en contacto con la boca y la
faringe aumentando el nmero de partculas que llegan a
los bronquios. Tambin disminuyen la incidencia de
candidiasis orofarngea.

Oculares
Colirios: sirven para cualquier medicamento que se aplique sobre la conjuntiva del ojo;
aunque se refiere sobre todo a preparados lquidos, tambin se aplican pomadas o pasta.

Sistemas para administracin parenteral con efraccin de tejidos.

La introduccin en el organismo de una sustancia mediante inyeccin, gracias a
una jeringa y una aguja hipodrmica, es una de las formas ms comunes de
administracin de frmacos. La eleccin de la jeringa y la aguja va a depender del
frmaco a administrar, la zona del cuerpo donde se inyecte y la especie.
Las caractersticas fundamentales de una aguja son la longitud, el dimetro y el filo,
mientras que la de la jeringa es el volumen. Existe un cdigo de colores que ayuda a
identificar las agujas por su tamao, sin necesidad de leer sus medidas.
Agujas: hay dos tipos de conexin aguja/jeringa:
Cono Luer: se unen directamente la aguja y la jeringa.
Cono estrecho: prcticamente ya no se usan (las antiguas de cristal).
Tipo flotante: presenta un tubo largo y flexible para realizar la conexin.
Cuando hay que mantener una va intravenosa abierta permanentemente, se dispone de
distintos utensilios:
Palomillas.
Catteres.

25

Jeringas: constan de un reservorio graduado mediante

una serie de marcas, que van a servir para dosificar.
Dependiendo de si se reciclan o no, las jeringas pueden
ser:
No desechables (deben ser esterilizadas antes de
cada uso).
De un solo uso o desechables (son las de uso
habitual).
Existen algunas jeringas para usos especiales:
Jeringas de doble cmara: En una de las cmaras se aloja el frmaco, como polvo
seco, y en la otra, el excipiente de naturaleza lquida. Antes de proceder a la
administracin del frmaco, se presiona suavemente el mbolo sin retirar el tapn que
obstruye la aguja, con lo que se rompe el tabique que separa las dos cmaras
mezclndose los contenidos de ambas. Se emplean para administrar sustancias
qumicamente inestables.
Jeringas precargadas: Contienen vacunas (dosis nica) o frmacos, generalmente
de tipo antiparasitario (mltiples dosis).
Jeringas monodosis: Cada vez que se va a administrar una dosis se debe llenar la
jeringa. Suelen disponer de una tuerca que sirve para seleccionar la dosis requerida. Se
utilizan cuando resulta necesario administrar a muchos individuos un mismo volumen de
solucin o suspensin.
Jeringas multidosis: No se requiere cargar la jeringa despus de cada dosis. El
modelo ms simple lleva un dispositivo para seleccionar el volumen a administrar; el cual
est en relacin con el desplazamiento
del mbolo en el interior de la jeringa;
los modelos ms complejos poseen un
sistema de gatillo para realizar la
administracin y permiten regular la
velocidad de salida del frmaco. Algunas
disponen de un sistema de rellenado
automtico desde un reservorio que
puede estar colocado sobre la jeringa o conectado a ella por un tubo flexible y largo.
Jeringas para administracin de implantes subcutneos: Presentan una aguja
de mayor calibre que permite el paso del implante para depositarlo subcutneamente. Se
trata del mismo sistema empleado para la implantacin de micro-chips.

Sistemas desarrollados para situaciones especiales

Inyector para administracin con palmada: Este sistema se utiliza cuando el animal
no est inmovilizado o se necesita libre una mano para realizar simultneamente otra
operacin. Con una sola mano se inyecta el producto. El propio movimiento de la

26

palmada, realizado con decisin, hace que penetre la aguja y empuje al mbolo para
depositar la medicacin.
Jeringas de presin sin aguja.
Se utilizan para anestesia local, vacunas (tuberculina, mixomatosis en conejos ) u otro
tipo de medicamentos que requieran bajo volumen (0.1 mL) y
administracin a travs de la piel. La pistola se pone contra la
piel y mediante un pistn inyecta
a presin (100 kg/cm2) el lquido
a 4-6 mm en la piel a travs de
una ppula que ha provocado. La
profundidad depende de la distancia y del ngulo con la piel
(epidermis o dermis o tejidos adyacentes se pueden alcanzar
con exactitud)
Rifles y cerbatanas: Para administrar dardos (generalmente para inmovilizacin) a gran
distancia. Se suelen utilizar en zoolgicos, reservas naturales o para inmovilizar animales
silvestres.

Inyector en forma de palo o vara o garrocha: Este sistema permite administrar el

frmaco mantenindose a cierta distancia del animal. Se utiliza para administrar frmacos
a animales peligrosos a los que, por motivos de seguridad, no es conveniente
aproximarse.

Partes de una garrocha: Mangos de 90 cm y de 3 m. Contenedor de producto. Aguja.

27

Inyector intrarruminal: Este sistema constituye una alternativa a la sonda oral en

animales rumiantes. Con l podemos cerciorarnos de que el frmaco se deposita en el
rumen y no en el abomaso.

VAS DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS

Los frmacos pueden ingresar en el organismo por diferentes rutas. La eleccin de la
va de administracin depender del tipo de accin buscada (local o general), las
caractersticas del paciente (especie animal, edad, estado fisiopatolgico, etc.) y del
frmaco (caractersticas qumicas y acciones farmacolgicas), la rapidez con la que se
desea obtener el efecto esperado y cualquier otra particularidad que suponga un
condicionamiento especial.
La accin local y regional se obtiene en el sitio de aplicacin del medicamento, no
obstante, puede absorberse algo del frmaco depositado originando una accin de tipo
sistmico (Ej. Instilacin de unas gotas de apomorfina en el saco conjuntival de un perro
y aparicin de vmitos a los pocos minutos). La accin regional es producida tpicamente
por los anestsicos locales administrados, por va epidural o en la proximidad de nervios
motores, para la ciruga de extremidades o el diagnstico de cojeras en caballos.
Las principales vas tpicas son:
Drmica, en los puntos donde se presente la lesin (no confundir con transdrmica o
transcutnea).
tero-vaginal.
Mamaria.
Conjuntival y ocular.
tica
Durante la administracin general o sistmica, el efecto no se en el lugar de
aplicacin o absorcin del frmaco. Para conseguir este efecto se pueden utilizar
diferentes vas, cada una de ellas con caractersticas distintivas, que se debern conocer
para poder escoger la ms ventajosa en cada caso. Hay dos grandes grupos de
administraciones sistmicas, que son las enterales y las parenterales.

ADMINISTRACIN ENTERAL
Es una forma ms adecuada para administrar un medicamento aunque no siempre la
ms til en veterinaria. Los animales pueden recibir medicamentos slidos, semislidos y
lquidos (comprimidos, cpsulas, bolos, jarabes, polvo, soluciones). Incluye las vas oral,
sublingual y rectal.
Va oral
Absorcin en el estmago (alcohol, morfina), intestino delgado (principalmente) o
grueso segn los casos (hay formulaciones protegidas que permiten la absorcin del
medicamento en puntos concretos del digestivo por cubiertas entricas, mltiples capas

28

etc). Tambin se puede absorber en los proventrculos (en el caso de rumiantes). En la

actualidad se dispone de liofilizados orales de rpida disolucin en la boca (3
segundos) que permiten en pequeos animales emplear esta va sin las complicaciones
que presentan otras formas galnicas. Permite tratar a un elevado nmero de animales
mediante la administracin de frmacos en el pienso o agua de bebida (precauciones
especiales en el caso de los rumiantes).
Va sublingual
La absorcin se realiza por la mucosa bucal. Elevada velocidad de absorcin
proporcionando niveles plasmticos rpidamente (velocidad de absorcin similar a la de la
va intravenosa). Con esta va se evitan los fenmenos de metabolizacin de primer paso
dado que el frmaco accede a la circulacin sistmica sin pasar por la ruta porta-hgado.
Va rectal
La absorcin puede variar significativamente en funcin del contenido de la ampolla
rectal. Con esta va se evitan los fenmenos de metabolizacin de primer paso dado que
el frmaco accede a la circulacin sistmica sin pasar por la ruta porta-hgado.
ADMINISTRACIN PARENTERAL
Se considera parenteral a toda administracin distinta de la enteral y de la local. Las
principales vas de administracin parenteral son:
Va transcutnea o percutnea
A diferencia de las aplicaciones locales, en esta va el frmaco se absorbe en su
totalidad, difundiendo a travs de la dermis y submucosa hasta los capilares sanguneos
que la distribuyen por todo el organismo.
Va subcutnea
El medicamento se inyecta debajo de la piel, a nivel subcutneo (hay inyecciones
intradrmicas, que se aplican en el grosor de la piel). Para esta va se dispone
prcticamente de toda la superficie del animal aunque segn las especies se eligen
determinados lugares donde normalmente se pueden formar pliegues. Los medicamentos
que se inyecten por esta va no deben ser muy irritantes para evitar la produccin de
necrosis, no deben originar dolor excesivo en el punto de aplicacin que puede hacer que
el animal se autolesione y no han de tener consistencia oleosa por su dificultad de
absorcin. La velocidad de absorcin es semejante a la de la va intramuscular, variando
segn la irrigacin de la zona y el tipo de excipiente.

29

Piel Va de administracin
intradrmica (ID):
ngulo de inyeccin de la
aguja, 15.

Piel
Tejido subcutneo
Msculo cutneo

Va intramuscular
Puede ser intramuscular profunda o superficial, segn la masa muscular y la longitud
de la aguja. Como en el caso anterior, cada especie posee unos puntos tpicos de
aplicacin, pudindose administrar medicamentos con excipiente oleoso o irritante sin
llegar a provocar necrosis.
Va intraperitoneal
Se caracteriza por tener una velocidad de absorcin similar a la de la va intravenosa,
reuniendo prcticamente los mismos requisitos que ella. La administracin del frmaco
suele realizarse en la parte inferior del abdomen, fuera de la lnea blanca, incidiendo
primero en la piel y luego en las capas musculares y el peritoneo en trayectos distintos
para evitar que al retirar la aguja tras la administracin coincidan los orificios o puntos de
entrada. En los animales que no poseen diafragma, se denomina intracelmica.
Va intravascular
Se deposita el frmaco directamente en el torrente circulatorio. Comprende las vas
intraarterial e intravenosa.
Intravenosa. Requiere una tcnica depurada y asptica para evitar complicaciones
(extravasaciones). No se deben utilizar con medicamentos de excipiente oleoso para
evitar la produccin de embolias grasas. Los frmacos muy irritantes deben administrarse
diluidos y lentamente, para evitar flebitis.
Intraarterial. No es frecuente su empleo, reservndose para la administracin de
algunos frmacos antitumorales o la realizacin de marcajes de tejidos as como para
efectuar determinados estudios diagnsticos (arteriografas) en los que se pretende que el
frmaco alcance concentraciones elevadas en un rgano especfico. Puede ser utilizada
errneamente al intentar realizar una administracin intravenosa.
Va pulmonar o inhalatoria
Se caracteriza por su rapidez pues la absorcin se produce a travs del epitelio
alveolar que posee una enorme superficie. Los medicamentos que se empleen requieren
un tamao determinado de partcula (dispersiones muy finas de lquido o slido, menores

30

de 5 m) y de caractersticas qumicas adecuadas (gases o lquidos voltiles). Se utiliza en

anestesia, vacunaciones (especialmente en aves) y frente a ciertos procesos que asientan
en bronquios como el asma y algunas parasitosis.

DOSIFICACIN DE FRMACOS
Se denomina dosis a la cantidad total de frmaco que debe recibir un paciente en
cada administracin. Para conseguir una expresin universal de las dosis a administrar en
un tratamiento, las cantidades se normalizan en funcin de algn parmetro corporal
fcilmente mensurable, generalmente del peso corporal. En casos especiales, como es el
de la administracin de frmacos antineoplsicos, se considera ms adecuado relacionar
la dosis con la superficie corporal que con el peso del animal. Para facilitar los clculos de
las dosis existen tablas para cada especie animal que relacionan ambos parmetros
(peso corporal y superficie).
En el momento de administrar un tratamiento a un animal, debemos realizar unos
clculos sencillos que nos permitan, conociendo la dosis en funcin del peso y el peso del
animal, calcular la dosis individual. Una vez calculada la dosis hay que determinar la
cantidad de medicamento que debemos administrar; para ello hay que conocer la
concentracin de frmaco o principio activo que contienen las presentaciones comerciales
disponibles, y elegir entre ellas la que mejor se adecue a nuestro caso clnico.

OBJETIVOS
Conocer los distintos sistemas y las vas de administracin de frmacos disponibles en
Medicina Veterinaria.
Aprender los clculos necesarios para realizar una correcta dosificacin de frmacos.

DESARROLLO
EJERCICIOS:
1.- Se administra un tratamiento de lincomicina HCl a un verraco de 225 Kg de peso, con
el siguiente rgimen teraputico: 5 mg/kg/da IM durante 5 das. Se dispone de un
preparado comercial consistente en viales de 50 ml, con una concentracin de 100 mg de
lincomicina/ml.
a) Qu dosis diaria de lincomicina hay que administrar al animal?
b) Qu volumen de la especialidad farmacutica de que disponemos habra que
administrar diariamente?

31

En esa granja se diagnostica el mismo problema infeccioso en cerditos en periodo de

crecimiento . Se decide tratar va oral a dosis 8,5 mg /kg pv/da. El peso medio de los
cerdos es de 45 kg y el consumo de pienso en esta etapa es de 4% y el consumo de agua
el 7,5%
Se dispone de dos presentaciones:
- polvo oral para mezclar con el pienso lincomicina 4,4 %.
- sobre para aadir al agua de bebida (cada sobre de 40 g contiene 16 g de lincomicina
base)
c) De la premezcla de polvo oral, cuanto se debe aadir por Tm de pienso?
d) Con el sobre de 40 g Cuntos litros se pueden preparar?

2.- La dosis de vincristina para el tratamiento de linfosarcoma canino es 0,8 mg/m2.

a) Calcula la dosis que habra que administrar a un perro de 10 kg de peso, con ayuda de
la tabla.
b) Calcula, para este animal, la dosis en funcin del peso (mg/kg).
c) Calcula la cantidad de frmaco a administrar a un perro de 15 Kg de peso, a partir de
la dosis calculada en el apartado anterior y de la dosis original (0,8 mg/m2). Compara y
comenta los resultados.
PESO (kg)
0,5
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15

SUPERFICIE
CORPORAL (m2)
0,06
0,10
0,16
0,22
0,26
0,30
0,34
0,38
0,42
0,45
0,48
0,52
0,55
0,58
0,61
0,63

32

3.- Tenemos que administrar dopamina a un perro de 10 kg de peso a una dosis

constante de 10 g/kg/min mediante infusin endovenosa. Disponemos de una solucin
de 0,2 mg de dopamina/ml y de un sistema microdip que administra 60 gotas/ml. Qu
ritmo de administracin en ml/min y en gotas/min tenemos que establecer?

BIBLIOGRAFA
x Cook, D.W. (1998). Administration devices and techniques. En: Development and
formulation of veterinary dosage forms. Hardee, G.E. & Baggot, J.D. Eds. 2 Ed. Marcel
Dekker, Inc. New York. USA. pp 305-356.

33

PRCTICA 3
FARMACOCINTICA (I):
Paso de frmacos a travs de membranas
INTRODUCCIN
Los frmacos pueden administrarse por distintas vas y generalmente, para acceder al
sitio en el que deben realizar su efecto, han de atravesar una serie de barreras, as como
para su posterior eliminacin. La barrera principal la representan las membranas
celulares. En general, las membranas biolgicas estn compuestas por una matriz de
fosfolpidos en la que se encuentran inmersas protenas. Los fosfolpidos presentan
una"cabeza" polar (hidroflica) y dos "colas" no polares (hidrofbicas), son por tanto
simultneamente hidroflicos e hidrofbicos, es decir anfipticos.

Colas apolares

Cabezas polares

TRANSPORTE DE MOLCULAS DE BAJO PESO MOLECULAR

El proceso de paso a travs de las membranas celulares recibe el nombre genrico de
permeacin y puede estar o no mediado por el uso de energa, a travs de la ruptura
hidroltica del ATP. En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras
que, en el segundo los procesos se denominan de transporte pasivo.

protenas

(ATP) energa

 Transporte pasivo:
Difusin simple a travs de la matriz
lipdica (1).
Difusin simple a travs de canales (2).
Difusin facilitada (3).
 Transporte activo (4).

Molculas transportadas

35

 Transporte pasivo
Llamado as porque el paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de
energa, a favor de gradiente de concentracin, es decir, desde donde hay ms hacia
donde hay menos. Puede realizarse por:
Difusin simple a travs de la matriz lipdica. Este sistema es empleado por
sustancias apolares y algunos compuestos polares de muy pequeo tamao. El proceso
implica la disolucin de la sustancia en la capa formada por los fosfolpidos de la
membrana, y depende del coeficiente de particin lpido:agua (N). Este coeficiente es un
ndice de la solubilidad relativa de cada sustancia en un medio oleoso con relacin a la
que presenta en un medio acuoso. Cuanto mayor es el coeficiente, mayor es la solubilidad
en el medio oleoso y, por tanto, mayor la capacidad para difundir a travs de membranas
lipdicas.
La mayora de los frmacos son cidos y bases dbiles que se encuentran
parcialmente ionizados al pH de los lquidos orgnicos, siendo las formas no ionizadas las
que tienen mayor facilidad para atravesar las membranas por difusin pasiva. El grado de
ionizacin y, por tanto, la proporcin existente entre la forma ionizada y la no ionizada de
los frmacos depender del pKa de la sustancia y del pH del medio, de acuerdo a lo
establecido por la ecuacin de Henderson-Hasselbach:

pH

pH

>base no ionizada@

pKa  log

pKa  log

>base ionizada @
>cido ionizado@
>cido no ionizado @

Difusin simple a travs de canales. Se realiza mediante protenas de canal que

presentan un poro acuoso en su interior, cuya apertura est regulada por muy diversos
factores. Este sistema es utilizado por molculas pequeas cargadas elctricamente
(iones).
Difusin facilitada. Permite el transporte de pequeas molculas polares, como los
aminocidos, monosacridos, etc que, al no poder atravesar la bicapa lipdica por
difusin pasiva, requieren que protenas transmembrana faciliten su paso. Estas protenas
reciben el nombre de protenas transportadoras o permeasas y se unen a la molcula a
transportar sufriendo un cambio conformacional que permite transferir dicha molcula al
otro lado de la membrana.

36

 Transporte activo
gradiente
concentracin
Na+

3 Na+

gradiente
concentracin
K+

ATP
ADP + P

Conlleva un gasto energtico dependiente

de la hidrlisis de molculas de ATP. Est
mediado por protenas capaces de transportar
molculas en contra de su gradiente de
concentracin. Se produce cuando el transporte
se
realiza
en
contra
del
gradiente
electroqumico. Al igual que la difusin facilitada,
es saturable y puede sufrir inhibicin por
competicin.

2 K+

TRANSPORTE DE MOLCULAS DE ELEVADO PESO MOLECULAR

Para el transporte de este tipo de molculas existen tres mecanismos principales:
endocitosis, exocitosis y transcitosis. En cualquiera de ellos es fundamental el papel que
desempean las llamadas vesculas revestidas. Estas vesculas se encuentran rodeadas de
filamentos proteicos de clatrina.
Endocitosis
Es el proceso por el que la clula capta partculas del medio externo mediante una
invaginacin de la membrana en la que se engloba la partcula. Se produce la
estrangulacin de la invaginacin originndose una vescula que encierra el material.
Segn la naturaleza de las partculas englobadas, se distinguen diversos tipos de
endocitosis:
LQUIDO
Pinocitosis. Se forman pequeas vesculas que
contienen lquidos y partculas en solucin.
CLATRINA

VESCULA
PINOCTICA
REVESTIDA

Fagocitosis. Se forman grandes vesculas o

fagosomas que contienen microorganismos y restos
celulares.

CLATRINA
FAGOSOMA
REVESTIDO
CLATRINA

Endocitosis mediada por un receptor. Es un

mecanismo por el que slo entra la sustancia para la cual
existe el correspondiente receptor en la membrana.

LIGANDO
RECEPTOR MEMBR,
PLASMTICA

CLATRINA
RECEPTORLIGANDO
VESCULA
ENDOCTICA
REVESTIDA

37

Exocitosis
Es el mecanismo por el cual las macromolculas contenidas en vesculas
citoplasmticas son transportadas desde el interior celular hasta la membrana plasmtica
para ser vertidas al medio extracelular.
Requiere que la membrana de la vescula y la
membrana plasmtica se fusionen para que
CITOSOL
pueda ser liberado el contenido de la vescula
al medio.
FUSIN LIBERACIN
VESCULA DE
EXOCITOSIS

CONTENIDO

Transcitosis
Es el conjunto de fenmenos que permiten a una sustancia atravesar todo el
MEDIO
citoplasma celular desde un polo al otro de la
ENDOCITOSIS
SANGUNEO
clula. Implica un doble proceso de
endocitosis-exocitosis. Es propio de las
clulas endoteliales que constituyen los
VESCULA TRANCITOSIS
capilares sanguneos, transportndose as las
EXOCITOSIS
sustancias desde el medio sanguneo hasta
MEDIO
TISULAR
los tejidos que rodean los capilares.

OBJETIVOS
Observar de forma directa y mediante una tcnica sencilla, un proceso local de
transporte pasivo por difusin simple a travs de bicapas lipdicas; para ello, en esta prctica
vamos a realizar la tcnica "in vitro" del intestino evertido de conejo.
DESARROLLO
MATERIAL

Material biolgico: Intestino de conejo o cobayo

Material no biolgico:
 Copa de bao de rganos

 Ganchillos

 Calefactor con termostato

 Jeringas

 Bombona de carbgeno
(95% O2, 5% CO2)
 Material quirrgico de diseccin

 Hilo inelstico
 Cnulas para lavado
 Espectrofotmetro

38

Reactivos:
Krebs- Henseleit
(mM)
NaCl

11,9

KCl
CaCl2
KH2PO4
MgSO4 (7H2O)

4,6
1,5
1,4
1,2

NaHCO3
Glucosa

24,9
11

Solucin de azul de metileno

(en Krebs-Henseleit)
0,1%
0,01%
0,005%
0,00075%
0,0005%

MTODO
Tras la extraccin de la totalidad del intestino del animal, mediante diseccin roma
del mesenterio y posterior aislamiento del intestino delgado (1), en un matadero
autorizado, se proceder al traslado del material biolgico, en condiciones
parafisiolgicas, hasta el laboratorio. Lavaremos el interior de la luz intestinal con solucin
Krebs-Henseleit, utilizando para ello una jeringa de 20 ml de 50 ml (2) y lo
seccionaremos en porciones de 4-5 cm, dejando los extremos en bisel. Cada una de las
secciones se coloca en una placa de Petri que contenga Krebs-Henseleit.
Para evertir el intestino realizaremos una ligadura en uno de los extremos del bisel,
dejando libre la luz de la preparacin e introduciremos cuidadosamente el ganchillo a
travs de ella para no lesionar la mucosa (3). Posteriormente, anudaremos la ligadura a la
punta del ganchillo y traccionamos lentamente para evertir el intestino (4); de manera
que las microvellosidades intestinales queden situadas en la superficie externa de la
preparacin (en este momento retiraremos los hilos correspondientes a la primera
ligadura para facilitar el manejo).

39

El paso siguiente consiste en realizar una ligadura completa de uno de los extremos de
la preparacin, mientras que en el extremo opuesto realizaremos una ligadura parcial, a
travs de la que introduciremos una cnula roma unida a una jeringa para rellenar la
preparacin con Krebs-Henseleit (5); una vez depositado el lquido nutricio, ocluiremos
totalmente este extremo completando la ligadura parcial que, previamente, habamos
realizado (6).

A continuacin, estas preparaciones sern introducidas en copas de bao de rganos,

que contienen soluciones con distintas
concentraciones de azul de metileno a una
temperatura de 38 1 oC, aireadas con
carbgeno (95% O2 + 5% CO2). Transcurridos
20 min, extraeremos las preparaciones de las
copas, las secaremos ligeramente con un
papel de filtro y seccionaremos uno de los
COPADEBAODE
RGANOS
extremos de manera que su contenido se
deposite en el interior de una cubeta de
espectrofotmetro.

40

Finalmente, procederemos a la medida de la absorbancia de la solucin, que debera

estar en relacin directa con las distintas concentraciones de azul de metileno presentes en
cada copa, demostrando un proceso de paso a travs de membranas mediante difusin
pasiva.
Absorbancia
%deluz
transmitida

SelectorO
Sistemafotomtrico

Fuentede
luz
Cubeta

A pesar de que la respuesta de un espectrofotmetro es casi siempre proporcional a

la concentracin de la sustancia en la muestra, sera imposible conocer con exactitud esta
relacin si, previamente, no hemos realizado una curva de calibracin. Para ello, se mide
la respuesta del espectrofotmetro (absorbancia) frente a una serie de soluciones patrn
de azul de metileno a diferentes concentraciones y se determina el rango de
concentraciones en las cuales el compuesto en estudio tiene un comportamiento lineal.
Posteriormente, se calcula la ecuacin de la recta que mejor se ajusta a los datos
obtenidos.

Las absorbancias obtenidas a partir de las soluciones presentes en el interior de las

preparaciones, se sustituirn en la ecuacin de la recta y podremos conocer la concentracin
de azul de metileno que ha llegado al interior del intestino evertido por difusin pasiva.

41

BIBLIOGRAFA
x Aleixandre, A. y Puerro, M. (2004). Absorcin y distribucin de los frmacos. En:
Velzquez: Farmacologa Bsica y Clnica. Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoan, I. y
Moro, M.A. 17 Ed. Editorial Mdica Panamericana. Madrid. Espaa. pp 15-38.
x Rigalli, A. y Di Loreto, V. (2005). Manual de Ciruga en animales de experimentacin y
otras tcnicas en medicina experimental. Editorial de la Universidad Nacional de Rosario.
Rosario. Argentina.
x http://www.arrakis.es/~lluengo/transporte.html

42

PRCTICA 4
FARMACOCINTICA (II):
Conceptos,
parmetros
farmacocintico

anlisis

INTRODUCCIN
Es difcil realizar una definicin exacta de la farmacocintica, dado que es un trmino
amplio y complejo. Gibaldi y Perrier la definen de la siguiente manera:
La farmacocintica es el estudio de las variaciones en las concentraciones de los

frmacos y sus metabolitos en funcin del tiempo en los diferentes fluidos, tejidos y
excretas del organismo, y de las relaciones matemticas necesarias para desarrollar
modelos que permitan interpretar tales datos.
Los logros de la farmacocintica son tan diversos como las disciplinas que han llegado
a beneficiarse aplicando sus principios. Para algunos, la gran ventaja de esta ciencia es el
descubrimiento de las relaciones entre la respuesta farmacolgica y los niveles de un
frmaco y/o sus metabolitos en los diferentes fluidos corporales. Para otros, en cambio, el
estudio de las cinticas de absorcin, distribucin, metabolismo y/o excrecin son los
pilares indiscutibles en los que hay que basarse para mejorar la comprensin de los
mecanismos bsicos involucrados en dichos procesos. Otros autores sostienen que la
farmacocintica ofrece una herramienta indiscutible y eficaz para lograr mejorar y
optimizar el manejo teraputico de los pacientes en forma individual, adems de ser
necesaria para velar por la seguridad de un frmaco frente al consumidor y al medio
ambiente.
De forma general, podramos decir que la farmacocintica intenta describir la relacin
entre la dosis y la concentracin del frmaco libre en el lugar de accin, as como la
evolucin de la concentracin del frmaco en el organismo. En esta evolucin temporal se
van a ver involucrados una serie de procesos que marcan el destino de un medicamento
en el organismo, al igual que l de cualquier sustancia qumica extraa. Estos procesos
son la ABSORCIN (en la cual se incluye tambin la liberacin del frmaco), la
DISTRIBUCIN, el METABOLISMO y la EXCRECIN; por lo que a menudo se abrevian con
las siglas ADME. Los dos ltimos procesos, metabolismo y excrecin, recogen la
ELIMINACIN del frmaco. De manera que el comportamiento farmacocintico de un
medicamento no puede ser comprendido a menos que estos procesos sean cuantificados.
En otras palabras, es necesario conocer la velocidad y la magnitud de cada uno de ellos, y
por lo tanto todas las metodologas matemticas utilizadas para la realizacin de un
anlisis farmacocintico se basan en la estimacin de las velocidades con que se llevan a
cabo estos procesos.

43

Objetivos de la farmacocintica son:

Estudiar el trnsito de los medicamentos en el organismo en funcin del tiempo
(velocidad de los procesos).
Estudiar las cantidades presentes en el organismo y en la excreta (concentraciones
en los distintos compartimentos).
Elaborar modelos cinticos aplicables a la interpretacin de los datos obtenidos
(modelos farmacocinticos).
Por tanto, se trata de una ciencia matemtico-biolgica que utiliza la primera de las
disciplinas para interpretar los datos obtenidos con la segunda.
Fuentes de datos
Concentraciones plasmticas (o cantidades totales).
Concentraciones urinarias (o cantidades totales).
Concentraciones en otros emuntorios (saliva, bilis, sudor, lgrimas) o tejidos
(pulmonar, renal, mamario, etc.).
Respuesta farmacolgica (cuando sea fcil de determinar de forma objetiva y
exacta):
Intensidad de la respuesta.
Duracin de la respuesta.
Si bien, los tres primeros tipos de datos son los ms usados y los ms adecuados
para realizar estudios cinticos, stos carecen de valor si previamente no se ha
establecido la relacin entre la concentracin del frmaco y la respuesta farmacolgica; ya
que fin ltimo que se persigue es el de obtener una respuesta ptima (Estudios PK/PD:
Farmacocinticos/Farmacodinmicos). Se parte de dicha relacin para seleccionar las
dosis iniciales que se emplearn para realizar los estudios. Por ello, siempre hay que tener
presentes cules son las concentraciones efectivas mnimas y las concentraciones txicas
del frmaco en los distintos lquidos biolgicos.
Representaciones grficas
Son representaciones en ejes de coordenadas en las que se suelen relacionar los
datos obtenidos experimentalmente en funcin del tiempo:

Curvas de niveles plasmticos: En abscisas, se

representa el tiempo y, en ordenadas, la concentracin
de frmaco en plasma.

44

Estas curvas se pueden transformar en

representaciones semilogartmicas, representando
en ordenadas el logaritmo neperiano o decimal de
la concentracin. Son tiles para ciertos clculos,
como veremos ms adelante.

Curvas de excrecin urinaria: En abscisas, se representa el tiempo y, en ordenadas,

la concentracin de frmaco en orina.

Porcentaje acumulativo de excrecin

urinaria de un frmaco (U) y su metabolito
(M).

Otro tipo de representacin es la que

relaciona los niveles de frmaco en los
distintos compartimentos (abscisas) y la
respuesta farmacolgica (ordenadas).
Tambin se pueden realizar grficas con
la dosis (o el logaritmo de la misma) en
abscisas.


45

PASO DE FRMACOS A TRAVS DE MEMBRANAS

Como se mencion en la prctica 3, el paso de frmacos a travs de barreras
biolgicas se puede llevar cabo de diversas formas, centrndonos en esta prctica en la
difusin simple de un frmaco ionizable:
Difusin simple de un frmaco ionizable: Hiptesis de reparto en funcin del
pH
En esta hiptesis se examina el
equilibrio de distribucin, mediante
difusin simple de un frmaco ionizable,
en fluidos acuosos situados a ambos
lados de una membrana lipoidea.
Cuando un compuesto no
ionizable alcanza el equilibrio a un lado y
otro de la membrana, su concentracin
es la misma en los dos lados si el
frmaco no se une a ninguna protena
presente en el fluido. En contraste, un
principio activo ionizable puede distribuirse de forma desigual debido a las diferencias de
pH existentes entre ambos lados de la membrana.
La hiptesis de reparto en funcin del pH supone que slo atraviesan la membrana
las formas no ionizadas libres (no unidas a protenas). La mayora de los frmacos son
cidos y bases orgnicas dbiles y existen en solucin tanto en forma ionizada como no
ionizada. Las molculas no ionizadas suelen atravesar
fcilmente la membrana
alcanzando concentraciones semejantes a ambos lados de la misma. En cambio, las
molculas ionizadas tienen virtualmente impedida su difusin a travs de la membrana. El
grado de ionizacin va a depender del pH del medio y de la constante de disociacin del
frmaco (pKa) (vase guin de la prctica 3).
La determinacin de la concentracin del frmaco a cada lado de la membrana se
establece a partir de la ecuacin de Henderson-Hasselbalch, la cual establece una
proporcin de concentraciones cido-base relacionadas con el pKa del frmaco y el pH de
cada compartimento.

46

Es til para calcular la cantidad de frmaco que nos podemos encontrar en los
compartimentos que estn a ambos lados de la membrana dependiendo de la variacin
de pH, para un compuesto con un pKa determinado.
- Difusin de una forma no
ionizada
de un cido dbil a
travs de una membrana lipdica.
pH=pKa + Lg [A-]
[AH]

- Difusin de una forma no

ionizada de una base dbil
a
travs
de
una
membrana lipdica.
pH=pKa + Lg [B]
[BH+]

El cociente de concentracin terico (Rx/y) de un frmaco a ambos lados de una

membrana biolgica (tambin llamado Coeficiente de Reparto), puede calcularse sobre la
base del grado de ionizacin del electrolito segn las ecuaciones de Jacobs, basadas en
las ecuaciones anteriores:
Para un cido:
1+10(pHxpKa)
Rx/y=
1+10(pHypKa)
Para una base:
1+10(pKapHx)
Rx/y=
1+10(pKapHy)
Tanto para los cidos como para las bases dbiles, la concentracin total de los
mismos ser superior en el lado de la membrana donde se encuentren ms intensamente
ionizados. Debe tenerse en cuenta que la hiptesis de reparto en funcin del pH
proporciona una buena aproximacin que nos sirve para realizar predicciones, pero que

47

en muchas ocasiones no se cumple totalmente porque hay otros factores que influyen en
este proceso: unin a protenas plasmticas o tisulares, procesos de difusin
unidireccional, ...
Para conocer el valor real de este coeficiente (R experimental=Rexp) se debe
determinar la cantidad de frmaco en ambos fluidos. El valor de Rexp se calcula
relacionado el rea bajo la curva (AUC) plasmtica y el AUC del fluido en estudio,
mediante la siguiente frmula:
Rexp= Rfluido/plasma = AUCfluido /AUCplasma

ADME Y ANLISIS COMPARTIMENTAL

A diferencia de cmo han sido presentados en las clases tericas, los procesos ADME
no suelen individualizarse al llevar a cabo un anlisis farmacocintico sino que aparecen
agrupados en fases:
Fase de absorcin, incorporacin o aparicin del frmaco en el organismo, en la que
se combinan los procesos de liberacin y absorcin del frmaco.
Fase de distribucin.
Fase de eliminacin o desaparicin del frmaco del organismo, en la que se combinan
los procesos de metabolismo y excrecin del frmaco.
Orden de los procesos de ADME
Los distintos procesos que tienen lugar tras la administracin de frmacos, o mejor,
las fases en las que se agrupan estos procesos (absorcin y eliminacin) estn definidos,
como hemos visto, por la concentracin y por la velocidad (reflejada como constante de
velocidad). La relacin entre estos dos parmetros puede ser de varios tipos, dando lugar
a distintos ordenes de los procesos:
Procesos de orden cero. La velocidad de desaparicin del frmaco es constante. Se
definen por la siguiente ecuacin:

C = k0 t

Procesos de orden uno. La velocidad de salida del frmaco de un compartimento se

modifica proporcionalmente a la concentracin del frmaco en dicho compartimento. Se
define con la siguiente ecuacin:

48

C = k e-t

Procesos de orden dos. La velocidad de salida del frmaco desde el compartimento

es proporcional al cuadrado de la concentracin en dicho compartimento en cada
momento. Son poco comunes en cintica y se relacionan con formas medicamentosas
especiales. Se define con la siguiente ecuacin:
C = k e-22t
La mayora de los medicamentos son eliminados mediante sistemas de transporte
activo y/o son eliminados mediante procesos enzimticos activos. Por definicin, estos
sistemas presentan capacidad limitada y cuando el nmero de molculas de un frmaco
excede la capacidad de los mismos, se produce la saturacin. Como resultado, la
velocidad de los procesos pasa a estar determinada precisamente por su mxima
capacidad. En el caso de un proceso de transporte enzimtico saturado, la cantidad de
molculas transferidas o eliminadas por unidad de tiempo pasa a ser constante e
independiente de la cantidad de molculas disponible en el sitio de transferencia o
eliminacin, dando lugar a un proceso de orden cero. Sin embargo, la farmacocintica de
la mayora de los medicamentos puede ser explicada mediante procesos de orden uno, y
ello se debe a que a las dosis teraputicas stos no llegan a alcanzar concentraciones
capaces de saturar los sistemas involucrados en su disposicin. Algunos frmacos pueden
sufrir procesos mixtos en los que parte de su cintica siga un orden 0 y parte un orden 1;
el componente cintico de orden 0 generalmente se debe a que en la velocidad de salida
de desaparicin del frmaco intervienen procesos enzimticos que pueden ser saturados,
como hemos mencionado anteriormente.
No obstante, los procesos de orden cero se dan con relativa frecuencia en los
procesos de absorcin por la trasferencia de una cantidad constante de medicamento
desde el sitio en l que se ha depositado en el organismo. Este fenmeno es determinado
ya sea por el uso de formas farmacuticas de liberacin prolongada de administracin
enteral o parenteral, que han sido diseadas para producir la liberacin sostenida del
frmaco desde su sitio de administracin.
Anlisis compartimental Con el objeto de poder predecir el comportamiento cintico
de un compuesto en el organismo, se han diseado modelos que simplifican los complejos

49

procesos farmacocinticos. Se intenta hacer una explicacin matemtica de un sistema

biolgico. La necesidad de cuantificar estos procesos nos lleva a establecer unos
parmetros matemticos que nos permiten explicar la forma en la que se producen
farmacocinticos y predecir los cambios en la concentracin de los frmacos en el
organismo. Para abordar los procesos ADME en su totalidad, se suele considerar al
organismo como un conjunto de zonas anatomo-fisiolgicas en las que existen distintas
concentraciones del frmaco, que se denominan compartimentos farmacocinticos. El
nmero de compartimentos al que se ajusta la disposicin de un frmaco depende de las
propiedades fsico-qumicas del frmaco y de su capacidad para atravesar las barreras
fisiolgicas. A su vez, el comportamiento del frmaco en cada compartimento viene
definido fundamentalmente por dos parmetros: la concentracin de frmaco y la
velocidad de salida y entrada en el mismo.

Dependiendo del nmero de compartimentos, los modelos se dividen en

monocompartimentales (central), bicompartimentales (central y perifrico) o
tricompartimentales (central, perifrico profundo y perifrico superficial).
Existen otros tipos de modelos no compartimentales, como los fisiolgicos que
atienden ms a parmetros fisiolgicos (velocidad de trnsito gastrointestinal, flujo
sanguneo en cada rgano, filtracin glomerular, ...) y los mixtos, tanto fisiolgicos como
compartimentales. En Veterinaria, se intenta recurrir a estos modelos alternativos, con el
fin de describir correctamente la farmacocintica de algunos compuestos, dadas las
peculiares caractersticas de algunas especies (rumiantes y aves, principalmente).
Parmetros farmacocinticos ms relevantes
Los parmetros farmacocinticos informan sobre el comportamiento cintico de un
frmaco y su clculo depende del tipo de modelo al que se ajusta. Slo vamos a describir
el concepto de los que poseen una mayor importancia, dos parmetros independientes
como son el volumen de distribucin y el aclaramiento, y la semivida de eliminacin, que
depende de ellos.

50

 El volumen de distribucin: El volumen de distribucin es una estimacin

hipottica del lquido del organismo en l que un frmaco se puede diseminar. Aun
cuando el volumen de distribucin no tiene una base fisiolgica ni fsica, en ocasiones se
ha comparado su distribucin con los volmenes de agua en los diferentes
compartimentos corporales. Es difcil que un frmaco slo se disemine en uno de los
compartimentos acuosos corporales. Por el contrario, la mayor parte de ellos se distribuye
en varios compartimentos y con frecuencia se une de forma marcada a componentes
celulares como lpidos (abundantes en adipocitos y membranas celulares), protenas
(plasma e interior celular) o cidos nucleicos.
Existen diferentes tipos de volumen de distribucin, el ms sencillo se calcula
dividiendo la cantidad de frmaco administrada por la concentracin plasmtica
alcanzada, tericamente esto nos dara el volumen de distribucin real si el organismo
fuera verdaderamente un compartimento nico, en el que el agua se distribuyera de
forma uniforme. Ya que solo as, el valor que nosotros obtenemos con ese cociente
coincidira con lo que realmente se produce. Lo que sucede es que el frmaco no se
encuentra nicamente disuelto en agua, sino que va a estar unido a distintos
componentes orgnicos.
Debemos precisar que inicialmente este parmetro no sirve para evaluar el grado de
distribucin de un frmaco en los diferentes espacios fisiolgicos y que podemos obtener
un valor mucho ms elevado que el volumen de agua corporal total. No se trata de un
volumen real y la forma ms correcta de denominarlo es volumen aparente de
distribucin (se define como el volumen en l que tendra que haberse disuelto la dosis
administrada de un frmaco para alcanzar la concentracin plasmtica observada). Uno
de los volmenes de distribucin se usa para calcular la dosis de ataque.
El aclaramiento es otro parmetro tpico de eliminacin que mide la cantidad de
frmaco administrado que se elimina por una va concreta (ejemplo: aclaramiento renal) o
por todas las vas (aclaramiento plasmtico). Estos dos parmetros pueden coincidir o no,
dependiendo de las vas implicadas en su eliminacin. El aclaramiento describe la
eficiencia de la eliminacin irreversible de un frmaco de la circulacin sistmica. El
aclaramiento se define como el volumen de sangre que se depura de frmaco por unidad
de tiempo, por tanto, sus unidades son volumen/tiempo, pudiendo ir o no corregido por el
peso del animal. Es muy til para calcular la dosis de mantenimiento en un rgimen
posolgico.
La semivida de eliminacin, mal llamada vida media, es un parmetro que mide la
velocidad con que un frmaco se elimina del organismo; es el tiempo necesario para que
la concentracin plasmtica del mismo se reduzca a la mitad en la fase de eliminacin.
ste es un parmetro dependiente tanto de la distribucin (cuanto ms se une un
frmaco a las diferentes tejidos orgnicos, mayor es su semivida) como del aclaramiento
(a mayor excrecin/metabolismo menor permanencia). La semivida de eliminacin tiene
especial relevancia en las administraciones mltiples, ya que controla el grado de
acumulacin del frmaco.

51

Tipos de Modelos Compartimentales

El modelo ms sencillo es el monocompartimental, pues considera que el cuerpo y
todos sus tejidos y fluidos corporales forman parte de un solo compartimento en el cual el
frmaco se distribuye de manera instantnea y homognea.
El modelo bicompartimental es el que refleja con mayor frecuencia los procesos
cinticos de los frmacos. Contemplan el organismo como un conjunto de dos
compartimentos comunicados entre s. As, el frmaco que es administrado por va
intravenosa, se distribuye en el compartimento central, en el que se deposita y desde el
cual se distribuye y elimina, y un compartimento perifrico, en el que se distribuye el
frmaco desde el compartimento central. Se produce un intercambio entre ambos. El
central se identifica con los fluidos y rganos ms perfundidos en los que se consigue
que las concentraciones del frmaco se equilibren con rapidez, y el perifrico estara
representado por otros tejidos corporales, menos perfundidos, en los cuales el equilibrio
se alcanza con lentitud. Cuando el modelo, que mejor define el comportamiento de un
compuesto tras administracin intravenosa, es el bicompartimental se pueden obtener los
siguientes parmetros:
- Microconstantes: k12, k21 y k10.
- Constantes hbridas:  y .
- Semividas de distribucin y eliminacin: t y t.
- Volmenes de distribucin: Vdc, Vdarea y Vdss; Vdp
- Aclaramiento: Cl
En las administraciones extravasales habra que aadir:
- Constante de absorcin: k01
- Semivida de absorcin: tab
- Biodisponibilidad: F
Biodisponibilidad
La biodisponibilidad o disponibilidad fisiolgica de un frmaco es la fraccin o
porcentaje del mismo que accede a nivel sistmico. Se considera que cuando un frmaco
se administra por va intravenosa, la biodisponibilidad es del 100%. Por ello, cuando se
quiere calcular la biodisponibilidad absoluta (F) de un frmaco se compara la cantidad de
ste en el organismo, tras una administracin extravasal, con la cantidad del mismo tras
la administracin intravenosa. Como las cantidades de frmaco en el organismo son
proporcionales a las reas bajo las curvas de concentracin plasmtica, podemos decir
que:
F = (AUCextravasal /AUCendovenosa)*100
Si se han utilizado distintas dosis en las dos administraciones hay que corregir el clculo:
F = (AUCextravasal x DOSISendovenosa) / (AUCendovenosa x DOSISextravasal)*100
Se puede calcular tambin la biodisponibilidad relativa (FR) de un frmaco
administrado en una forma medicamentosa concreta por una va, frente a otra forma
medicamentosa que se considere patrn, de ese mismo frmaco por la misma va,
mediante relacin de sus ABC:

52

FR = (AUCproblema x DOSISpatrn) / (AUCpatrn x DOSISproblema)*100

As como la biodisponibilidad absoluta no suele superar el 100%, la relativa s puede
hacerlo. Este concepto de biodisponibilidad no debe considerarse aisladamente a la hora
de valorar la absorcin de un frmaco, sino en relacin a otros parmetros como la como
tmax, la Cmax, el tiempo en que los niveles plasmticos se mantienen dentro de los
mrgenes teraputicos, ...

INFUSIN INTRAVENOSA
Se denomina infusin intravenosa a la administracin continuada de una solucin de
un frmaco directamente en una vena. La representacin grfica de los niveles
plasmticos respecto al tiempo presenta un tramo ascendente convexo, en el que
coexisten una entrada constante de frmaco y la eliminacin (orden uno). Se llama
estado de equilibrio al perodo de tiempo en el que la concentracin plasmtica se
mantiene constante porque se equilibra la eliminacin del frmaco con la velocidad
constante de infusin. Cuando cesa la infusin se observa una fase descendente y
cncava que se corresponde con la fase de eliminacin del compuesto.
Los parmetros que hay que considerar en el caso de la infusin intravenosa son:
Cantidad de frmaco administrado por unidad de tiempo (Q).
Concentracin plasmtica en el estado estacionario (CEE).
Ambos parmetros estn relacionados con el aclaramiento del frmaco, ya que los
niveles en plasma en estado estacionario (CEE) slo dependen de la cantidad de frmaco
que se administra y de la velocidad a la que se elimina:
CEE = Q/Cl
CINTICA DE DOSIS MLTIPLES
En la prctica diaria de la Teraputica, generalmente no se instauran tratamientos
consistentes en la administracin de dosis nicas sino que se establecen regmenes de
dosificacin que se mantienen hasta que el proceso morboso se encuentra controlado.
Estos regmenes han de planificarse de tal manera que, durante el tiempo que se
mantenga el tratamiento se consigan niveles plasmticos eficaces del frmaco. Por tanto,
estos niveles intentan situarse entre la concentracin mnima eficaz y la concentracin
txica del mismo.
Para establecer un rgimen de dosis mltiples es preciso conocer el comportamiento
cintico de una dosis nica del frmaco administrada por la va elegida a individuos de la
misma especie animal. Los parmetros que definen un rgimen teraputico de dosis
mltiples, son los siguientes:
Dosis de choque o ataque: Primera dosis (D*).
Dosis de mantenimiento: Dosis que se repiten, a tiempo fijo, durante todo el
tratamiento (D).
Intervalo de dosificacin: Tiempo () que transcurre entre una y otra dosis de
mantenimiento.

53

 Concentracin mnima asinttica: Concentracin plasmtica mnima alcanzada en el

estado estacionario (CEEmin).
Concentracin mxima asinttica: Concentracin plasmtica mxima alcanzada en el
estado estacionario (CEEmax).
Durante un tratamiento con dosis mltiples se consiguen niveles plasmticos en
estado estacionario slo tras la tercera o cuarta dosis administrada; por ello, se dice que
el comportamiento de las concentraciones mnima y mxima es asinttico. Para conseguir
la asntota de forma rpida, se suele administrar una dosis de choque mayor que las dosis
de mantenimiento. As mismo, en ciertos casos se puede igualar el valor de los periodos
interdosis () a la semivida de eliminacin del frmaco, calculada tras administrar una
dosis nica. Hay algunos frmacos que no ofrecen una buena cintica tras administracin
de dosis mltiples con estos parmetros y con ellos hay que recurrir a clculos complejos.
Siempre hay que tener en cuenta que el estado patolgico del animal tratado
(alteraciones hepticas, renales, cardiovasculares, ...), ciertos estados fisiolgicos
(gestacin, envejecimiento, neonatos, ), as como la interaccin con otros frmacos,
pueden modificar el comportamiento de un frmaco al establecer un rgimen teraputico
completo en una especie concreta. Una vez instaurado el rgimen de dosificacin, las
concentraciones asintticas mximas y mnimas para un frmaco que se adapte a un
modelo bicompartimental, administrado por va intravenosa, seran:
CEEmin = A [e-t/(1-e-t)] + B [e-t/(1-et)]
CEEmax = A /(1-et) + B/(1-et)

Dosis intravenosas mltiples, SIN

dosis de ataque.

54

Dosis extravasales mltiples,

SIN dosis de ataque.

Dosis extravasales mltiples,

CON dosis de ataque.

OBJETIVOS

sus

Identificacin de representaciones grficas farmacocinticas bsicas.

Interpretacin de los parmetros farmacocinticas de mayor relevancia.
Anlisis de las implicaciones clnicas de los diferentes parmetros farmacocinticos y
posibles modificaciones ante cambios fisiolgicos o patolgicos.

55

DESARROLLO
Ejercicios
1.- Identificar a partir de la representacin grfica a qu tipo de proceso (orden 0, orden
1 u orden mixto) se ajustan los siguientes compuestos.

56

2.- Identificar las siguientes grficas y sealar en ellas los parmetros cinticos que se
puedan observar grficamente.

57

58

3. Calcular las biodisponibilidades absolutas y relativas respecto al preparado B de un

compuesto imaginario administrado por va oral en diferentes formas farmacuticas,
teniendo en cuenta que por va intravenosa con una dosis de 2,2 mg/Kg se obtiene un
AUC=868,00 g min/ml.
PREPARADO A: dosis=20 mg/Kg; AUC=3078,26 g min/ml.
PREPARADO B: dosis=20 mg/Kg; AUC=4683,70 g min/ml.
PREPARADO C: dosis=20 mg/Kg; AUC=5136,86 g min/ml.

Con estos datos y a la vista de la representacin grfica, evaluar y justificar cul de los
tres preparados administrados por va oral presenta mejores cualidades farmacocinticas
para su uso teraputico.

59

4.- Indicar las repercusiones teraputicas que se pueden deducir a partir de los valores de
los parmetros cinticos de los antimicrobianos recogidos en la siguiente tabla.
Fraccin de
absorcin
oral (%)

Semivida de
eliminacin
(h)

Vdss
(l/Kg)

Ac. Nalidixico

80

1,55

Norfloxacina

35-45

Ciprofloxacina

60-85

Ofloxacina

85-95

Pefloxacina

Quinolona

Enoxacina
Fleroxacina

Eliminacin
Orina (%)

Heces (%)

0,3-0,4

80

1,7-2,0

30-50

30

3,5-4,5

2-3

40-60

15-20

1,3-1,8

70-90

95

12

1,2-1,9

50-70

8-20

75-80

1,7-1,2

65-72

18

>90

10

>1

85

5.- Si realizamos una infusin continua de un frmaco administrando 1 g/min y sabemos

que:
CME = 60 g/ml
Cl = 0,03 ml/min
CEE = Q/Cl.
a) Lograremos alcanzar la CME con esta pauta de infusin?
b) En caso negativo, qu cantidad de frmaco (Q) deberamos administrar?
c) Influiran una insuficiencia cardiaca y/o una insuficiencia renal en la consecucin del
nivel estable?

60

6.- Calcular el cociente de reparto leche/plasma terico y prctico de dos frmacos,

sabiendo que el pH sanguneo es 7,4 y el de la leche 6,8.
Bencilpenicilina G: Frmaco cido con un pKa =2,7
AUC leche = 596 750
AUC plasma = 2 312 984
Espectinomicina: Frmaco bsico en un pKa = 8,75
AUC leche = 325 400
AUC plasma = 542 333
En el caso de que exista una mastitis que aumenta 0,7 unidades el pH de la leche Cmo
se modificar el R terico?

BIBLIOGRAFA
x Gibaldi, M. y Penier, D. (1982). Pharmacokinetics. Marcel Dekker, Inc. New York. USA.
x Rowland, M. y Toser, T.N. (1995). Clinical pharmacokinetics: Concepts and applications.
Lippincott, Williams and Wilkins. Baltimore. USA.
x Toutain PL, Bousquet-Mlou A (2004) Volumes of distribution.J Vet Pharmacol Ther
27:441-53. Review
x Toutain PL, Bousquet-Mlou A (2004) Plasma clearance. J Vet Pharmacol Ther. 27:41525. Review.

61

PRCTICA 5
FARMACOCINTICA (III):
Simulacin farmacocintica
INTRODUCCIN
La simulacin farmacocintica consiste en la utilizacin de los parmetros
farmacocinticos obtenidos en un ajuste farmacocintico para diferentes fines. Se parte
de los parmetros farmacocinticos obtenidos tras la administracin del frmaco en dosis
nica, por medio de tcnicas modelo independientes o de modelos compartimentales o
fisiolgicos, y se generan grficas que representan la concentracin de frmaco en
diferentes fluidos y tejidos en funcin del tiempo.
Simplificando, la simulacin farmacocintica es la operacin inversa del anlisis
farmacocintico estudiado en la prctica anterior.

DATOS DE ENTRADA
ANLISIS
FARMACOCINTICO

Concentraciones
frmaco en plasma

SIMULACIN
FARMACOCINTICA

Parmetros
farmacocinticos

DATOS DE SALIDA

de Parmetros
farmacocinticos
Concentraciones
de
frmaco en tejidos

La simulacin farmacocintica puede tener mltiples aplicaciones, entre las que

encontramos:
Predecir las concentraciones plasmticas, tisulares y urinarias del frmaco que se
obtendran con cualquier rgimen de dosificacin, ya sea en dosis nicas o mltiples.
Calcular el rgimen de dosificacin ptimo del frmaco para la especie o paciente en
particular.
Estimar la posible acumulacin del frmaco o sus metabolitos al variar la dosificacin.
Correlacionar las concentraciones de frmaco en los tejidos con el efecto
farmacolgico o toxicolgico.
Predecir el efecto de los cambios fisiolgicos o patolgicos en el comportamiento
cintico de los frmacos.
Explicar posibles interacciones entre frmacos.
Se han desarrollado diferentes programas informticos de simulacin farmacocintica
que realizan la prediccin de las concentraciones de un frmaco en el plasma y en los
diferentes tejidos o compartimentos orgnicos, incluido el lugar de efecto farmacolgico.

63

El usuario simula la administracin de un frmaco utilizando una base de datos con sus
parmetros cinticos.
Estos programas permiten simular la administracin de frmacos en diferentes
formas (diferentes dosis, nicas o mltiples, infusiones a velocidad constante, diferentes
intervalos de dosificacin.). El programa predice la concentracin en plasma y en los
diferentes tejidos o compartimentos de un paciente determinado, mostrndola en tiempo
real en forma numrica y grfica.

OBJETIVOS
Aprender a realizar una simulacin farmacocintica con ayuda de programas
informticos.
Comprender el significado de los distintos parmetros farmacocinticos obtenidos
mediante un modelo compartimental.
Estimar las repercusiones que tienen los valores de estos parmetros
farmacocinticos y sus modificaciones en el desarrollo de regmenes ptimos de
dosificacin.

DESARROLLO
MATERIAL
Ordenadores compatibles.
Programa informtico de simulacin MAXSIM (Biopharmacon, Suecia).

64

Ejercicios
1.- Fichero "ejercicio 1". Contiene datos farmacocinticos, obtenidos tras el ajuste a un
modelo bicompartimental, de la administracin en dosis nica de un frmaco por va
intravenosa:
Explicacin del modelo y de los parmetros que lo definen.
Estudio crtico de las variaciones en los niveles de frmaco en los distintos
compartimentos ocasionados por las modificaciones de los valores de los parmetros
cinticos:
 Microconstantes (K12, K21, K10).
 Volumen de distribucin del compartimento central (Vc).
2.- Fichero "ejercicio 2". Contiene datos farmacocinticos, obtenidos tras el ajuste a un
modelo monocompartimental, obtenidos tras la administracin nica de un frmaco por
va oral:
Explicacin del modelo y de los parmetros que lo definen.
Estudio crtico de las variaciones en los niveles de frmaco en los distintos
compartimentos ocasionados por las modificaciones de los valores de los parmetros
cinticos:
 Constante de absorcin (Ka).
 Biodisponibilidad (F).

3.- Fichero "ejercicio 3". Contiene los datos farmacocinticos correspondientes a un

rgimen de dosis mltiples basado en los datos del ejercicio 2:
Modificacin del rgimen de dosificacin mltiple.
Estudio crtico de las variaciones en los niveles de frmaco obtenidos con los distintos
regmenes de dosificacin:
 Intervalos entre dosis (W).
 Nmero de dosis (n).


BIBLIOGRAFA
x Avery, G.S. (1997). Drug treatment. 4 Ed. Sidney. Australia.
x Rowland, M. y Toser, T.N. (1995). Clinical pharmacokinetics: Concepts and applications.
Lippincott, Williams and Wilkins. Baltimore. USA.

65

PRCTICA 6
FARMACODINAMIA (I):
Caracterizacin funcional de receptores
colinrgicos y de canales de calcio
INTRODUCCIN
El bao de rganos aislados es una tcnica experimental in vitro utilizada para la
caracterizacin de receptores funcionales y para el estudio del mecanismo de accin y efecto
de los frmacos sobre un tejido.
Estos experimentos se llevan a cabo sobre preparaciones de rganos o tejidos
aislados, msculo liso, visceral y vascular, en condiciones de temperatura, pH, oxigenacin y
nutrientes controladas
 Caracterizacin de receptores colinrgicos
La activacin de los receptores colinrgicos presentes en el tracto gastrointestinal
provoca el incremento de la motilidad por la despolarizacin que se produce en las
membranas de las clulas del msculo liso.
 Bloqueo de canales de calcio dependientes de voltaje
El incremento de Ca2+ intracelular es el responsable del desencadenamiento de la
contraccin muscular. Dicho aumento de Ca2+ obedece a distintos mecanismos entre los que
se encuentra la activacin de los canales de Ca2+ dependientes de voltaje de la membrana
celular.
OBJETIVOS
 Iniciacin en el manejo de preparaciones de rganos aislados (intestino delgado y tero).
que se pueden utilizar para estudiar in vitro el mecanismo de accin y el efecto de los
frmacos:
Estudio del efecto sobre el msculo liso del carbacol (Car), agonista colinrgico no
selectivo, y de la atropina (At), antagonista colinrgico no selectivo
Estudio del efecto del cloruro de cadmio (Cd2Cl) (bloqueante de los canales de Ca2+
dependientes de voltaje) sobre la contraccin inducida por una concentracin alta de K+
extracelular en el msculo liso del intestino delgado

67

DESARROLLO
Materiales
Material Biolgico:
- Intestino delgado de rata
Material No Biolgico:
 SISTEMA DE BAO DE RGANOS:
- Copas de cristal con doble pared
- Tapn con lmina porosa
- Calefactor
- Bala de carbgeno
- Tornillos macro y micromtricos

NaCl
KCl
MgCl2
NaHCO3
CaCl2
KH2PO4
Glucosa

SSF

KSSF

(mM)

(mM)

119
4,6
1,2
25
1,5
1,2
11

 SOLUCIONES Y REACTIVOS:
- Solucin Salina Fisiolgica (SSF)
- Solucin Salina Fisiolgica rica en K+ (KSSF)
- Carbacol (Car, 1M)
- Atropina At, (1M)
- Cloruro de cadmio (CdCl2, 1M)

0
123,6
1,2
25
1,5
1,2
11

REGISTRADOR
REGISTRADOR

CALEFACTOR

Representacin de un sistema de bao de rganos.

68

MTODOS:

Condiciones experimentales: Comenzamos estableciendo la temperatura, nutricin,

oxigenacin y tensin basal de la preparacin. Variaciones mnimas de temperatura pueden
modificar la actividad y sensibilidad del tejido frente a los frmacos. El control de la
aireacin, asegura el aporte de oxgeno necesario para los requerimientos metablicos del
msculo. Se recomienda el uso de carbgeno (95% O2 y 5% de CO2) en los medios con
bicarbonato sdico, porque el oxgeno puro hara perder CO2 y se elevara el pH del medio.
La solucin salina fisiolgica (SSF) utilizada vara de acuerdo a las caractersticas del rgano
aislado que se vaya a utilizar, pero en general, la composicin de la SSF es una aproximacin
al fluido intersticial en condiciones fisiolgicas que va a permitir mantener la viabilidad del
rgano aislado.

Sistema de registro: Consta de transductor, amplificador y registrador polgrafo. Los

cambios de tensin, es decir la contraccin o relajacin del msculo liso de la preparacin
utilizada, deben ser adecuadamente amplificados a fin de obtener un registro que se pueda
medir. Se realizar el registro de las modificaciones en la tensin muscular. El transductor
isomtrico permite la traduccin de los cambios en la tensin mecnica originados por la
contraccin del msculo liso, en cambios de corriente elctrica, que posteriormente sern
aumentados por un amplificador al que va conectado. Este a su vez enva su seal a un
registrador polgrafo. Antes de comenzar el experimento se debe comprobar la sensibilidad
y la calibracin del polgrafo, al objeto de poder registrar adecuadamente la fuerza (g)
desarrollada por nuestra preparacin al contraerse y relacionarla con el desplazamiento
(mm) de la plumilla en el registro grfico.

Preparacin de las muestra. Se procede a la diseccin cuidadosa y rpida de las

preparaciones de intestino delgado y/o tero, a fin de conservar la viabilidad
del tejido. Las presiones y distensiones dan lugar a lesiones que podran
afectar a la capacidad contrctil del rgano. A continuacin, colocaremos
cada segmento de intestino en una placa de Petri con solucin salina
fisiolgica a 4o C, se elimina el tejido conectivo y la grasa antes de proceder a
realizar una ligadura en los dos extremos del mismo.

69

Posteriormente, se introduce la preparacin en el

Salidadeaguaa37 C
interior de la copa del bao de rganos, conteniendo
20 ml de solucin salina fisiolgica a 37-38oC y
oxigenada con carbgeno. Ataremos las ligaduras,
Lminaporosa
respectivamente, a un soporte de fondo de la copa y
a
un
transductor
isomtrico.
Finalmente,
conectaremos los transductores, el amplificador y el
fisigrafo para iniciar el registro de la actividad
Entradadeaguaa37 C
Vaciado
contrctil. Mediante el desplazamiento de los tornillos
macro y micromtrico, se somete la preparacin a
una tensin basal inicial de 2 g, al objeto de poder valorar tanto la presencia de actividad
contrctil espontnea como los efectos de los distintos frmacos en estudio. Transcurrido un
perodo de estabilizacin (aproximadamente 1 hora) se empiezan a realizar los siguientes
protocolos:


Caracterizacin de receptores colinrgicos:

Tipificacin de la motilidad espontnea (amplitud, tono y frecuencia): Control

Valoracin del efecto de carbacol, agonista no selectivo de receptores muscarnicos:
x Adicin de Car (1M) y registro de la respuesta inducida
x Lavado (Lv) con SSF
Valoracin del efecto de la atropina, antagonista no selectivo de los receptores
muscarnicos:
x Adicin e incubacin de At (1M) durante 30 min
x Adicin de Car (1M) y registro de la respuesta inducida por Car (1M) en
presencia de At (1M)

c
Car(1PM)

c
Lv

c
c
At(1PM) Car(1PM)

Representacin del registro de la actividad contrctil e inducida por carbacol (Car) en una
preparacin de intestino de rata antes y despus de la incubacin con atropina (At).

70

 Bloqueo

de los canales de calcio dependientes de voltaje

Tipificacin de la motilidad espontnea (amplitud, tono y frecuencia): Control

Valoracin del efecto inducido por una solucin salina fisiolgica rica en K+ (KSSF,
124mM)
x Sustitucin de SSF por KSFF (124mM) y registro de la despolarizacin inducida por
KSFF
x Lavado (Lv) con SSF
Valoracin del efecto del cloruro de cadmio (Cd2Cl, 1M), bloqueante de los canales de
calcio dependientes de voltaje
x Incubacin con Cd2Cl (1M) durante 30 minutos
x Sustitucin de SSF por KSSF + Cd2Cl (1M)

c
KPSS

Lv

CdCl2

(124mM)(1M)

c
CdCl2 +KPSS
(1M)(124mM)

Efecto del cloruro de cadmio (Cd2Cl) sobre la contraccin inducida por una concentracin
elevada de K+ extracelular en el msculo liso del intestino delgado de la rata.

BIBLIOGRAFA
x Chakrabarty, M.L. (1949). Double action of adrenalin on the small intestine. Am. J.
Physiol., 159, (3): 457-460.
x Kurjak, M.; Sattler, D.; Schusdziarra, V. y Allescher, H.D. (1999). Characterization of
prejunctional and postjunctional muscarinic receptors of the ascending reflex contraction
in rat ileum. J. Pharmacol. Exp. Ther., 290, (2): 893-900.
x Unno, T.; Matsuyama, H.; Sakamoto, T.; Uchiyama, M.; Izumi, Y.; Okamoto, H.;
Yamada, M.; Wess, J. y Komori, S. (2005). M(2) and M(3) muscarinic receptor-mediated
contractions in longitudinal smooth muscle of the ileum studied with receptor knockout
mice. Br. J. Pharmacol., 146, (1): 98-108.
x www.ADInstruments.com Radnoti tissue-organ bath principles

71

PRCTICA 7
FARMACODINAMIA (II):
Estudio de frmacos que actan sobre la unin
neuromuscular o placa motora
INTRODUCCIN
Los frmacos que afectan a la funcin del msculo esqueltico se incluyen en dos
grupos teraputicos diferentes: los usados para producir parlisis muscular durante
procedimientos quirrgicos y en las unidades de cuidados intensivos (bloqueantes
neuromusculares) y los empleados para reducir la espasticidad o rigidez muscular en
distintas condiciones dolorosas (espasmolticos). Los primeros interfieren con la
neurotransmisin a nivel de la placa motora y carecen de accin central; por otro lado, los
espasmolticos han sido tradicionalmente conocidos como relajantes musculares de
accin central.
En esta prctica, nos limitaremos al estudio de los frmacos que actan a nivel de la
unin neuromuscular o placa motora.
La unin neuromuscular (UNM) (Fig.1) es una estructura anatmica especializada
donde tiene lugar el acoplamiento estmulo-contraccin entre las terminaciones de las clulas
nerviosas (neuronas motoras) con las clulas musculares (miocitos). Este acoplamiento est
mediado por la accin del neurotransmisor acetilcolina (ACh).
A

B

Fig.1. Unin neuromuscular. A. Imagen microscpica de la unin neuromuscular. T:

Terminal presinptico. M: Msculo. B. Esquema de la neurotransmisin a nivel de la unin
neuromuscular.

73

La liberacin de acetilcolina es un proceso dependiente de calcio que se conoce como

exocitosis regulada. La llegada del potencial de accin provoca una entrada de calcio en
el terminal nervioso, esto hace que aumenten los niveles de calcio libre en el citosol del
terminal lo que causa la liberacin de las vesculas conteniendo acetilcolina.
Los frmacos que interfieren con la UNM pueden actuar a diferentes niveles del proceso
de neurotransmisin. As pueden alterar los niveles de neurotransmisor (ACh); actuar a nivel
presinptico (sobre la neurona) o a nivel postsinptico (sobre el miocito). Por ello, dentro de
estos frmacos se distinguen dos grupos:

Frmacos que favorecen la disponibilidad de acetilcolina en la hendidura

sinptica: al inhibir su degradacin por las colinesterasas (p.ej. edrofonio, neostigmina) o
aumentando su liberacin (ej. 4-aminopiridina) desde el terminal, facilitando la generacin
del potencial de placa motora.

Frmacos que bloquean la transmisin en la unin neuromuscular

(bloqueantes neuromusculares) mediante la:
o Interferencia con el transporte o la sntesis del neurotransmisor (ej. hemicolinio,
trietilcolina)
o Inhibicin de la liberacin de ACh (ej. toxina botulnica -botox-).
o Interferencia con la accin postsinptica de la ACh. A este ltimo grupo pertenecen:
x Los bloqueantes musculares de tipo no despolarizante (ej. tubocurarina) que
actan como antagonistas competitivos de los receptores colinrgicos nicotnicos (se unen al
mismo sitio en el receptor que la ACh). Son derivados del curare y producen una parlisis
flcida.
x Los bloqueantes musculares de tipo despolarizante (ej. succinilcolina) Estos se
unen al receptor y adems bloquean el canal asociado al receptor. Causando la activacin
del receptor y una despolarizacin seguida de fasciculaciones. La despolarizacin sostenida
causa la desensibilizacin del receptor con el consiguiente bloqueo de la transmisin y la
aparicin de una parlisis flcida.
Las aplicaciones teraputicas de los bloqueantes neuromusculares estn relacionadas
con situaciones que requieren una relajacin muscular intensa, ya sea prolongada
(tubocurarina) o de corta duracin (succinilcolina). En el primer caso se emplean para inducir
una parlisis muscular flcida en intervenciones quirrgicas, lo que permite reducir las dosis
del anestsico; para controlar convulsiones (ttanos) o para facilitar la intubacin y la
ventilacin mecnica. Los de corta duracin, como la succinilcolina, se emplean
principalmente en intervenciones quirrgicas ortopdicas y para facilitar la intubacin
traqueal.
La introduccin de nuevos BNM de accin corta y con diferentes vidas medias de
eliminacin ha permitido el uso racional de estos medicamentos de acuerdo con las
indicaciones quirrgicas y las necesidades del paciente.

74

Existen gran variedad de mtodos experimentales para el estudio y la valoracin

de los efectos farmacodinmicos de estos frmacos, siendo los ms frecuentemente
utilizados los siguientes:

Mtodos in vivo:
o Plano inclinado con ratn
o Test de la cada de la cabeza de conejo
o
Preparacin del nervio citico y msculo tibial anterior de rata

Mtodos in vitro:
o Preparacin del nervio frnico y msculo diafragmtico de rata
OBJETIVOS

Repaso de la estructura de la unin neuromuscular, del proceso de acoplamiento

estmulo-contraccin y de la identificacin de los lugares de accin de los frmacos a
nivel de la unin neuromuscular.
Estudiar, mediante una simulacin por ordenador, el efecto de distintos frmacos
sobre la respuesta contrctil del diafragma inducida por la estimulacin elctrica del
nervio frnico.
Conocer los diferencias en los mecanismos de accin de los frmacos bloqueantes
neuromusculares de tipo despolarizante y no despolarizante.
Discusin crtica de los resultados observados.

MATERIAL
Programa de simulacin farmacolgica THE VIRTUAL TWITCH v.2.1.8 (John
Dempster, Universidad de Strathclyde, Glasgow, Reino Unido).
Ordenadores PC del Aula de Informtica

75

Figura 2. Imagen del programa THE VIRTUAL TWITCH, que simula la preparacin del
nervio frnico-msculo diafragma de la rata.
El diafragma es un msculo respiratorio de gran tamao compuesto de fibras de tipo
rpido, que est inervado por el nervio frnico. La estimulacin elctrica del mismo produce
contracciones musculares rpidas y de corta duracin.
Para montar la preparacin a la que se refiere esta prctica se procedera del
siguiente modo:
- Se procede al sacrificio de una de rata de laboratorio adulta acorde con las BPL (la
asfixia por inhalacin de CO2 constituye un mtodo eutansico rpido e indoloro).
- Se realiza una toracotoma para proceder a la extraccin de una seccin
hemidiafragmtica (con forma triangular) preservando la inervacin por el nervio
frnico, anteriormente disecado y fijado con un hilo para facilitar su localizacin.
Previamente a la colocacin de la preparacin en una copa de bao de rganos,
conteniendo solucin fisiolgica de Krebs gaseada con carbgeno (95%O2/5%CO2) y
mantenida a 37C, debemos colocar la preparacin (fig. 3A) en una placa de Petri con la
solucin fisiolgica, donde se procede a realizar una ligadura en el pilar del
hemidiafragma para su posterior fijacin a un transductor isomtrico (de tensin);
igualmente la base del msculo se liga y sujeta a un soporte. El nervio frnico es
enrollado a lo largo de un electrodo de estimulacin, mientras que otro electrodo puede
ser directamente colocado sobre el msculo (esto permite la estimulacin directa o
indirecta del msculo, respectivamente).

Los transductores son elementos que transforman una seal mecnica (respuesta contrctil)
en una seal elctrica. De esta forma permiten amplificar y registrar la contraccin. Existen
tres tipos fundamentales: isomtricos, isotnicos y auxotnicos o mixtos. Ningn transductor
es isomtrico o isotnico puro. Se denominan isotnicos cuando operan contra una fuerza
constante, registran movimiento; auxotnicos cuando operan contra una fuerza

76

gradualmente mayor, registran fuerza y movimiento. Los transductores isomtricos trabajan

sin desplazamiento, registran fuerza.
- Los frmacos en estudio se incorporan directamente al bao mediante la adicin de
un pequeo volumen de una solucin concentrada de los mismos. Cuando es necesario,
se pueden retirar los frmacos drenando la copa y reemplazando el medio con nueva
solucin de Krebs.
A
B

Pilar diafragmtico

Nervio

Electrodo


Electrodo

Electrodo

Figura 3. Preparacin experimental de nervio frnico-hemidiafragma de rata y sistemas de

estimulacin y registro. A. Preparacin de nervio frnico-hemidiafragma de rata mostrando
los hilos para su montaje en una copa de bao de rganos. B. Esquema del montaje
experimental.

77

Instrucciones de uso del simulador (The Virtual Twicht v.2.1.8)

Para simular la accin de los distintos frmacos, debemos seguir los siguientes pasos:
1. Selecciona New Rat en el men File, para comenzar un nuevo experimento.
2. Pulsa el botn Start para iniciar el registro.
3. Para aadir un frmaco al bao:
a. Selecciona un frmaco del men Drugs.
b. Selecciona la dosis escogida a partir de la lista de dosis.
c. Pulsa Inject Drug para aadir el frmaco al bao de rganos.
4. Se pueden realizar medidas cuantitativas a moviendo el cursor sobre el registro deseado
y anotando los valores (tiempo y tensin) que aparece en la parte inferior de la pantalla.
5. Se pueden aadir tantas dosis como se desee y/o frmacos como sean necesarios. Para
el lavado de los frmacos selecciona Wash.
6. Cuando hayas finalizado tu experimento, pulsa Stop para parar el registro.
7. Para imprimir una copia del registro mostrado en la pantalla, selecciona Print en el
men File.
8. Cuando hayas completado un experimento puedes guardarlo en un fichero
seleccionando Save Rat en el men File (para descargar un experimento, selecciona Load
Rat).
9. Para salir del programa de simulacin, selecciona Exit en el men File.
Frmacos disponibles para la simulacin:
Atropina
Neostigmina
Suxametonio
Tetrodotoxina
Tubocurarina
4-Aminopiridina

Antagonista de colinoceptores muscarnicos

Inhibidor de la acetilcolinoesterasa
Bloqueante neuromuscular de tipo despolarizante, accin corta
Toxina bloqueante de los canales de sodio dependientes de voltaje
Bloqueante neuromuscular de tipo no despolarizante, accin larga
Bloqueante de canales de potasio, facilita la liberacin de
acetilcolina

Enlace:
http://spider.science.strath.ac.uk/sipbs/page.php?show=software_sims
Enlace a la pgina del Strathclyde Institute of Pharmacy & Biomedical Sciences
(SIPBS, Glasgow, UK). Contiene enlaces para la descarga gratuita de distintos programas
de simulacin de farmacologa experimental tanto en tejidos aislados como en animal
completo.

78

EJERCICIOS
1.- Cul es el efecto producido por la retirada del Ca2+ del medio y la posterior
reintroduccin del mismo sobre las contracciones inducidas por la estimulacin elctrica del
nervio frnico?. Comenta los resultados y realiza un esquema del registro observado.

2.- Cul es el efecto producido por la adicin de neostigmina (5 x10-6 M) sobre las
contracciones inducidas por la estimulacin elctrica del nervio frnico?. Comenta los
resultados y realiza un esquema del registro observado.

3-. Cul es el efecto producido por la adicin de tubocurarina (5 x10-6 M) sobre las
contracciones inducidas por la estimulacin elctrica del nervio frnico? Qu efecto produce
el lavado de la preparacin con Krebs?. Comenta los resultados y realiza un esquema del
registro observado.

79

4-. Cul es el efecto producido por la adicin de suxametonio (5 x10-5 M) sobre las
contracciones inducidas por la estimulacin elctrica del nervio frnico? Qu efecto produce
el lavado de la preparacin con Krebs?. Comenta los resultados y realiza un esquema del
registro observado.

5-. Es capaz la neostigmina de revertir el efecto producido por tubocurarina o suxametonio

sobre las contracciones inducidas por la estimulacin elctrica del nervio frnico?. Comenta
los resultados y realiza un esquema del registro observado.

80

BIBLIOGRAFA
x Blbring, E. (1997). Observations on the isolated phrenic nerve diaphragm
preparation of the rat. 1946. Brit. J. Pharmacol., 120:3-26.

Comentarios al artculo original (Blbring, E. (1946). Brit. J. Pharmacol., 1:38-61) donde

se describe la tcnica.
x Rasetti-Escargueil C, Jones RG, Liu Y, Sesardic D. (2009) Measurement of botulinum
types A, B and E neurotoxicity using the phrenic nerve-hemidiaphragm: improved
precision with in-bred mice. Toxicon. 53:503-11.
x Nickels TJ, Reed GW, Drummond JT, Blevins DE, Lutz MC, Wilson DF. (2007) Does
nitric oxide modulate transmitter release at the mammalian neuromuscular junction? Clin
Exp Pharmacol Physiol. 34:318-26.

81

PRCTICA 8
FARMACODINAMIA (III):
Protocolos de trabajo y cuantificacin de la
respuesta
INTRODUCCIN
La morfologa de una respuesta contrctil observada en una preparacin en bao de
rganos nos permite calcular diversos parmetros indicativos del aumento o disminucin de
la actividad mecnica. Los parmetros ms frecuentemente utilizados para la descripcin de
dicha actividad mecnica son:
Amplitud de las respuestas contraccin o relajacin- espontneas o inducidas por la
manipulacin experimental. Se calcula midiendo la altura de la deflexin.
Frecuencia de las respuestas espontneas o inducidas por la manipulacin
experimental. Se calcula contabilizando el nmero de respuestas observadas por unidad
de tiempo.
Atendiendo a la fisonoma de las respuestas contrctiles podemos clasificarlas en:
Contracciones fsicas: Se caracterizan por un aumento de la tensin rpido y
transitorio, generalmente en forma de pico (Figura. 1A).
Contracciones tnicas: Se caracterizan por un aumento paulatino y sostenido de la
tensin (Figura. 1B).
Contracciones mixtas: Resultaran de la combinacin de las dos anteriores. Comienzan
con un aumento rpido de la tensin seguido de una relajacin parcial (componente fsico)
y mantenimiento de la tensin (componente tnico) (Figura. 1C).

Figura 1. Representacin esquemtica de diferentes tipos de contracciones: fsica (A),

tnica (B) y mixta (C).

83

PROTOCOLO DE TRABAJO EN BAO DE RGANOS

1.- Condiciones experimentales previas

Los protocolos experimentales sobre preparaciones en bao de rganos conllevan
habitualmente fijar las condiciones experimentales (temperatura, composicin del lquido
nutricio,...) a fin de que se reproduzcan las condiciones fisiolgicas. Adems, debe
preverse la forma de estimulacin elctrica, qumica, etc- que se va a utilizar.

2.- Administracin de frmacos

En el mbito de la investigacin farmacolgica, los diseos experimentales suelen
consistir en la induccin de una respuesta contrctil o relajante mediante la
estimulacin elctrica o qumica, que puede ser alterada por la administracin previa o
posterior de frmacos.
En el caso de que el experimento requiera la administracin repetida de frmacos, es
conveniente que los compuestos que se utilicen produzcan respuestas altamente
reproducibles.
La administracin de sustancias al bao de rganos puede hacerse de dos maneras:
Por adicin de un pequeo volumen de una solucin del frmaco, que no debe superar
el 5% del volumen total de lquido nutricio del bao. La concentracin final del frmaco en el
bao ser igual a la concentracin del mismo en el volumen aadido multiplicada por el
factor de dilucin
([F] final bao = [F] inicinal x Vaadido/Vfinal bao).
Por reemplazo del lquido nutricio del bao por otro que contenga la concentracin
requerida de la sustancia en estudio.

3.- Pautas en la administracin de frmacos

Dependiendo de los objetivos del experimento, los frmacos pueden emplearse en
forma de:
Administracin nica (Figura 2A).
Administraciones repetidas de la misma o de distintas concentraciones (Figura 2B). En
este caso, las administraciones pueden ir separadas por periodos de lavado de la
preparacin o realizarse de forma acumulativa, elevando paulatinamente la concentracin
del frmaco en la solucin sin intercalar periodos de lavado. Este ltimo procedimiento
permite la obtencin de curvas concentracin-efecto de una forma rpida pero slo puede
aplicarse cuando el frmaco origina respuestas de carcter tnico. Cuando se emplea este
diseo experimental, el intervalo entre administraciones consecutivas est condicionado por
el tiempo necesario para la estabilizacin de la respuesta a la ltima dosis.

84

Figura 2. Esquema de la administracin de una dosis nica (A) o de mltiples dosis de

forma acumulativa (B) de un frmaco (F) a una preparacin en bao de rganos. En
ambos esquemas se indica el momento del lavado de la preparacin para retirar el
frmaco (Lv).
Los frmacos que adicionamos, adems de presentar afinidad por el receptor a
estudiar, deben desencadenar una determinada respuesta o efecto farmacolgico, bien
causando la activacin de los receptores (frmacos agonistas) o inhibindola (frmacos
antagonistas). Clsicamente, los antagonismos se dividen en tres grupos:
- Antagonismo farmacolgico: el frmaco antagonista disminuye o abole,
dependiendo de la dosis, el efecto de un frmaco agonista al interferir con la formacin
del complejo agonista-receptor. Este tipo de antagonismo puede ser de tipo competitivo,
si las molculas del frmaco agonista y del antagonista se unen al mismo lugar en el
receptor o no competitivo si el antagonista acta en un lugar distinto pero ntimamente
relacionado con aquel al que se une el agonista. En el caso del antagonismo competitivo,
los efectos inhibidores del antagonista pueden ser revertidos incrementando la dosis del
agonista, lo cual no ocurre en el caso de antagonismo no competitivo.
- Antagonismo fisiolgico: aparece con frmacos que tienen efectos opuestos,
actuando a travs de mecanismos y receptores distintos.
- Antagonismo qumico: se observa cuando los frmacos administrados reaccionan
qumicamente entre s, dando lugar a la alteracin y/o a la desaparicin de sus efectos
farmacolgicos.

85

En la Figura 3 se ilustra la interaccin de dos frmacos F y S sobre una

preparacin en bao de rganos como ejemplo de antagonismo. El frmaco S, que
origina una contraccin de carcter mixto (fsico-tnica) cuando se administra slo a una
preparacin de msculo liso (Figura 3A). Sin embargo, la respuesta puede revelarse como
fsica cuando el frmaco S se administra tras la incubacin del rgano con una
concentracin elevada del frmaco F (Figura 3B). Ello sugiere que el frmaco F acta
como antagonista selectivo del receptor responsable del componente tnico de la
respuesta al frmaco S. Alternativamente, es posible administrar el frmaco F una vez
estabilizada la respuesta al frmaco S; en este caso, el frmaco F puede administrarse
una sola vez (Figura 3C) o de forma repetida a concentraciones crecientes
(Figura 3D),
lo que producira la inhibicin progresiva de la respuesta tnica.

Figura 3. Efecto de la administracin de una dosis nica (B y C) o de mltiples dosis

acumulativas (D) del frmaco F sobre la respuesta inducida por el frmaco S. El
frmaco F fue administrado antes (B) o despus del frmaco S (C y D); Lv: Lavado.

86

En ocasiones la administracin de dos frmacos se traduce en la aparicin de un

efecto sinrgico, en virtud del cual el efecto de la administracin conjunta de ambos
frmacos iguala (sinergismo de sumacin) o supera (sinergismo de potenciacin) a la
suma de los efectos de cada uno de los frmacos administrados por separado (Figura 4).

Figura 4. Sinergismo de potenciacin. Representacin esquemtica de la respuesta

contrctil obtenida tras la administracin por separado (A) o conjunta (B) de los frmacos
F y S. Lv: Lavado.

4.- Cuantificacin de la respuesta

Consiste en la medicin de uno o varios parmetros representativos de la respuesta al
frmaco, como la frecuencia y la amplitud. En la mayora de los casos, los valores obtenidos
se expresan como porcentaje de otra respuesta que se toma como referencia (p.e., el efecto
producido por cualquier concentracin de ese mismo frmaco o de otro con propiedades
similares). Ello permite comparar las respuestas producidas por un frmaco determinado en
preparaciones diferentes o por distintos frmacos en la misma preparacin.
Cuando se estudia el efecto de varias concentraciones de un frmaco, se puede
determinar la relacin concentracin-efecto, que se suele representar grficamente como el
porcentaje del efecto mximo frente al logaritmo de la concentracin molar del frmaco.
Para la mayora de los agonistas, este tipo de representacin se traduce en una curva
sigmoidea. A partir de dicha representacin, y dependiendo de que el efecto del frmaco sea
estimulante o inhibidor, se puede calcular la concentracin estimuladora mxima (CEmax) o la
concentracin inhibidora mxima (CImax). As mismo, cuando estos valores mximos se
toman como referencia, es posible calcular la concentracin estimuladora 50 (CE50) o la
concentracin inhibidora 50 (CI50), que son aquellas que producen una respuesta del 50%
de la respuesta mxima. Estos parmetros son indicativos de la potencia de un frmaco y
permitir la comparacin con frmacos anlogos.

87

OBJETIVOS
Iniciarse en la elaboracin de protocolos de trabajo en bao de rganos.
Aprender a identificar y cuantificar parmetros representativos de la respuesta mecnica
de un msculo liso a la adicin de un frmaco. Determinacin de la CEmax y la concentracin
CE50.
Aprender a interpretar las grficas concentracin-efecto de frmacos agonistas y
antagonistas.

DESARROLLO
La realizacin de los ejercicios puede llevarse a cabo tanto sobre el cuaderno de
prctica, como mediante una aplicacin que se encuentra disponible en los ordenadores de
las salas de informtica de la Facultad. En ella encontraris los ejercicios que se proponen a
continuacin as como las instrucciones necesarias para poder realizarlos.

88

Ejercicios
1.- - Cuantificacin del efecto de los frmacos sobre preparaciones en bao de rganos:
a) Cuantifique en el siguiente registro las variaciones de amplitud y frecuencia de las
contracciones producidas por el frmaco FA.

2g

1 min

FA

MOTILIDAD
ESPONTNEA
AMPLITUD(g)

FRECUENCIA
(contr/min)

MOTILIDADTRAS
ADICINDEFA

EFECTODELFA
(%)

b) Identifique los componentes fsico y tnico de la respuesta al frmaco FB y

determine la amplitud de los mismos.

2g

1 min

FB

R.FSICA

AMPLITUD(g)

89

R.TNICA

c) Cuantifique el efecto de los frmacos FA1 y FA2 sobre la respuesta mecnica

producida por el frmaco FB.

Lv

FB

FA1

FB

FA2

FB

2g

Lv

FB

1 min

d) Introduzca los valores apropiados en las casillas de la tabla siguiente. Observe que el
efecto de los frmacos FA1 y FA2 debe tambin expresarse como porcentaje de la
respuesta inicial al frmaco FB.

COMPONENTEFSICO
RESPUESTA(g)

FB

EFECTO(%)
100

FA1+FB
FA2+FB

90

COMPONENTETNICO
RESPUESTA(g)

EFECTO(%)
100

e) Describa brevemente el efecto de los frmacos FA1 y FA2 sobre la respuesta

mecnica producida por el frmaco FB.
FA1:

FA2:

2.- Anlisis de curvas concentracin-efecto:

a) Cuantifique las respuestas originadas por concentraciones crecientes del frmaco FA
antes y despus de la administracin del frmaco FB. El efecto deber tambin expresarse
como porcentaje de la respuesta mxima al frmaco FA en ausencia del FB.

Lv

2g

Lv

FB

Log [FA]
(M)

-8 -7.5 -7 -6.5

-8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5 -5 -4.5 -4 -3.5

FA

Log[FA]
(M)

(g)

-6 -5.5 -5

-4.5

-4

FA +FB
(%)

(g)

(%)

8

7,5

7

6,5

6

5,5

5

4,5

4

3,5

91

b) Cuantifique las respuestas originadas por concentraciones crecientes del frmaco FA

antes y despus de la administracin del frmaco FC. El efecto deber tambin expresarse
como porcentaje de la respuesta mxima al frmaco FA en ausencia del FC.

Lv

Lv

2g

Fc

Log [FA]
(M)

-8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5 -5 -4.5 -4 -3.5

-8 -7.5 -7 -6.5 -6 -5.5 -5 -4.5 -4 -3.5 -3 -2.5 -2

FA

Log[FA]
(M)

(g)

FA +FC
(%)

(g)

(%)

8

7,5

7

6,5

6

5,5

5

4,5

4

3,5

3

2,5

2

92

Efecto (%)

c) Represente grficamente los resultados obtenidos en los apartados 2.a y 2.b e

interprtelos

Log [FA]
3.- Interprete las siguientes figuras y proponga una posible aplicacin teraputica de los
resultados que se muestran.
5 min

Ixosuprina
Oxitocina


ACh
ACh + Fisostigmina

10.0

Respuestamecnica(g)



7.5


5.0


-8

-7

-6
-5
Log[ACh](M)

93

-4

-3

BIBLIOGRAFA
 Flrez J.; Armijo J.A.; Mediavilla A. (2003). Farmacologa humana. 4 Ed. Editorial
Masson
 Lorenzo P.; Moreno A.; Leza J.C.; Lizasoain I.; Moro M.A. (2008). Velzquez.
Farmacologa Bsica y Clnica. 18 Ed. Editorial Paramericana.
 Rang H.P.; Dale M.M.; Ritter J.M. y Flower P.K. (2008). Farmacologa. 6 Ed. Editorial
Elsevier.



94

PRCTICA 9
VALORACIN DEL EFECTO DE LOS FRMACOS:
Frmacos analgsicos
INTRODUCCIN
La intensidad y duracin del efecto de los frmacos son parmetros que dependen de la
dosis administrada y de la concentracin del frmaco en su lugar de accin. Por tanto, la
evaluacin del efecto farmacolgico ha de realizarse en funcin de estas dos variables.
Monitorizar la respuesta del organismo a la accin de un frmaco, en muchas ocasiones,
no resulta sencillo pues el efecto que observamos sobre el paciente es la suma de distintas
acciones, unas derivadas de la propia actividad del frmaco y otras, de la reaccin fisiolgica
del organismo ante estas acciones.
El efecto de los frmacos se puede valorar sobre los distintos niveles de organizacin de
un animal superior:
Nivel molecular
Nivel celular
Nivel tisular u orgnico
Nivel del individuo
Mediante la realizacin de estudios experimentales a estos niveles podemos establecer
la relacin existente entre el efecto de un frmaco y la dosis administrada a un individuo o la
concentracin que el frmaco alcanza en su lugar de accin. En este ltimo caso, podemos
establecer una relacin con los datos cinticos de dicho frmaco y construir un modelo
completo farmacocintico-dinmico (modelo PK-PD, de las siglas en ingls).
En el caso concreto de frmacos con actividad analgsica, la evaluacin del efecto
mediante estudios realizados a nivel del organismo completo, es un estudio especialmente
complicado: por la complejidad del mecanismo fisiopatolgico del dolor, por la subjetividad
de la sensacin dolorosa, por la dificultad para elegir un parmetro que objetivamente
cuantifique el dolor y por la necesidad de provocar de forma controlada y estandarizada un
estmulo doloroso sobre el cual valorar el efecto analgsico. En esta prctica tomamos los
frmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y la valoracin de su efecto analgsico
como modelo para desarrollar las diferentes formas de evaluacin del efecto de los
frmacos.
Antes de comenzar el desarrollo de esta prctica conviene conocer aquellos trminos
farmacolgicos relacionados con este tema y que se utilizan a lo largo del texto:
Algsico: que produce o est relacionado con el dolor (del griego algos: dolor).
Analgsico: que disminuye o anula el dolor.
Nocioceptivo: productor de dolor; se aplica a una sustancia o estmulo fsico.
Antinocioceptivo: que disminuye la percepcin dolorosa, analgsico.
-

95

OBJETIVOS
x Estudiar distintos modelos de evaluacin del efecto analgsico de un frmaco problema.
x Interpretacin de curvas graduales concentracin-efecto y dosis-efecto (CE50, Cmax, Ki).
x Interpretacin de curvas cuantales. Clculo e interpretacin de los parmetros
teraputicos y de seguridad.
DESARROLLO
Mtodos de evaluacin del efecto analgsico de AINEs
Durante el desarrollo de todo estudio experimental siempre hemos de disponer tres
grupos de experimentacin: control, patrn y problema. En nuestro caso, los experimentos
tienen como objetivo determinar el efecto farmacolgico de sustancias con actividad
analgsica y el establecimiento de los tres grupos experimentales nos permite , por una
parte, conocer el efecto derivado de la actividad del frmaco problema y, por otra, comparar
dicho efecto con el de otro frmaco conocido.
Grupo control: Incubacin en el medio (estudios in vitro) o administracin de suero
salino (estudio in vivo).
Grupo patrn: Incubacin en el medio (estudios in vitro) administracin de un
analgsico de actividad y efecto conocidos (estudio in vivo).
Grupo problema: Incubacin en el medio (estudios in vitro) administracin del
analgsico problema (estudio in vivo). Dentro de este grupo, se organizan al azar varios
subgrupos de individuos a los que se administran distintas concentraciones dosis. stas se
calculan generalmente, como diferentes fracciones de la dosis letal 50 (DL50, dosis capaz de
producir la muerte del 50% de los individuos), previamente estimada.
Para estudiar la actividad de los AINEs se han desarrollado distintos sistemas in vitro,
todos ellos basados en la expresin de PGHS-1 y PGHS-2 (Prostaglandin H sintasas,
complejos enzimticos en los que se engloban las cicloxigenasas: COX-1 y COX-2,
respectivamente):
Enzimas purificadas.
Fracciones subcelulares aisladas.
Clulas intactas (que expresan endgenamente PGHS).
Dentro de estos estudios, los resultados que mejor se identifican con los resultados
obtenidos in vivo son los que se realizan sobre cultivos de clulas intactas. En este caso, se
procede a cultivar las clulas; sobre el cultivo se realiza una preincubacin con PBS
(phosphate buffer solution), AINE conocido AINE problema y se aade sustrato (cido
araquidnico) para la reaccin de sntesis de eicosanoides. El efecto analgsico se valora
como porcentaje de inhibicin de la PGHS y, por tanto, sobre los niveles de PGE2 obtenidos
por cada 1000 clulas a los 1 2 das post-incubacin.

96

Los mtodos empleados in vivo para valorar el efecto analgsico precisan de un modelo
de induccin algsica (mtodo de producir sensacin dolorosa, acompaado de un medio de
cuantificar el dolor producido). Los mtodos de este tipo de estudios se clasifican segn el
estmulo algsico que utilicemos:
Calor: consiste en la aplicacin directa de calor (analgesmetro o placa caliente) en
forma de energa radiante (55 C durante 45 s).
Electricidad: mediante electrodos colocados en las orejas.
Presin mecnica: mediante pinzamiento en el lomo.
Sustancias qumicas administradas al animal vivo por distintas vas (bradicinina,
carragenina, acido actico, etc...).
El mtodo de Koster y col., tambin denominado "Test intraperitoneal con cido
actico", pertenece al ltimo grupo y consiste en administrar por va intraperitoneal cido
actico a ratones, con el fn de producir un estmulo doloroso abdominal por irritacin. Como
consecuencia, el animal experimenta cambios posturales (contorsiones, extensiones forzadas
de los miembros posteriores, lordosis y cifosis; Figura 8.1), que pueden ser observados y
cuantificados.
El agente nocioceptivo (ac. actico al 1%) se administra a una dosis de 131,25 mg/kg
p.v., 20 minutos despus de administrar, por distintas vas, bien suero fisiolgico, AINE
conocido AINE problema a los tres grupos experimentales (control, patrn y problema,
respectivamente). El efecto analgsico se valora como porcentaje de inhibicin de la
expresin dolorosa de los individuos, observada y cuantificada durante los primeros 20
minutos posteriores a la administracin del cido actico.

Test intraperitoneal con cido actico:

cambios posturales inducidos por la
administracin de cido actico.

97

Estudio de las curvas Dosis-Efecto

Curvas Graduales
Son representaciones grficas que se emplean para mostrar efectos cuyos valores se
expresan en una escala continua; relacionan la concentracin o la dosis del frmaco con la
intensidad del efecto producido. En nuestro caso, se representa el efecto analgsico en el eje
de ordenadas (generalmente como % sobre el efecto mximo) frente a la concentracin o la
dosis de frmaco utilizado en el eje de abcisas (peso/volumen peso/peso). La grfica que
se obtiene, generalmente, es una hiprbole; si se utiliza una escala logartmica en el eje de
abcisas, s la grfica se transforma en una sigmoide. Los pares de datos comprendidos entre
un 20 y un 80% de efecto se pueden ajustar matemticamente a la ecuacin de una recta,
facilitando el clculo de algunos parmetros. De todo este procedimiento se pueden obtener
los valores de algunos parmetros que cuantifican las caractersticas dinmicas del frmaco:
x DEmin (Dosis efectiva mnima): dosis que produce el efecto analgsico mnimo.
x DEmax (Dosis efectiva mxima): mnima dosis que es capaz de producir el efecto
mximo. Este dato es un reflejo de la eficacia del frmaco.
x DE50 (Dosis efectiva 50): Es la dosis que produce un 50% de efecto. Este dato se
puede obtener grfica o matemticamente. Refleja la potencia del frmaco; mediante
comparacin de las DE50 de dos frmacos analgsicos se puede determinar la potencia
relativa de un frmaco problema frente a otro conocido.

Curvas Cuantales
Este tipo de representaciones grficas se utilizan para valorar efectos duales (todo o
nada) y se emplean cuando se pretende establecer una relacin entre la dosis o
concentracin del frmaco y la frecuencia con la que aparece el efecto buscado. Son curvas
de distribucin de frecuencias; en el eje de ordenadas muestran el nmero o porcentaje de
individuos o preparaciones que presentan respuesta farmacolgica y en el eje de abcisas, la
concentracin o la dosis de frmaco administrado (peso/peso peso/volumen). La grfica
que se obtiene, generalmente, corresponde a una distribucin normal. Si se representan en
ordenadas los datos de frecuencia acumulada la curva toma forma de sigmoide, sobre la que
podemos calcular DE50, DE99 y DE1 (Dosis que producen el efecto en el 50, en el 99 y en el
1% de los individuos, respectivamente).
De forma similar se pueden realizar estudios sobre los distintos efectos adversos de un
frmaco, obteniendo curvas dosis-efecto para cada uno de ellos. De especial inters son
aquellas curvas cuantales que valoran los efectos txicos, sobre las que se pueden calcular
los parmetros DT50, DT99 y DT1, que son tiles en el clculo de los ndices de seguridad de
los frmacos.

98

Valoracin de la seguridad de un frmaco

El uso seguro de un medicamento resulta de un balance entre los efectos beneficiosos y
los riesgos que su administracin origina. Para expresar y cuantificar la seguridad en el uso
de un frmaco se recurre a una serie de parmetros que relacionan los efectos
farmacolgicos y toxicolgicos del compuesto. Su interpretacin debe realizarse de forma
conjunta, ya que ninguno de ellos, por s solo, facilita informacin completa y suficiente que
asegure la ptima utilizacin de los frmacos:

1. ndice Teraputico (IT):

IT = DT50/DE50
Este parmetro indica el nmero de veces que sera necesario incrementar la dosis
efectiva en el 50% de los individuos para que se produzcan efectos txicos en el 50% de la
poblacin. Es una herramienta muy til para comparar la seguridad de frmacos cuyas
curvas de eficacia y toxicidad son paralelas.

2. Factor cierto (o determinado) de Seguridad (FCS):

FCS = DT1/DE99
Se utiliza cuando las curvas de eficacia y toxicidad no son paralelas.

3. Margen Estndar de Seguridad (MES):

MES = (DT1-DE99/DE99) x100
Es el porcentaje en que debera incrementarse la dosis que asegura eficacia en al menos
el 99% de la poblacin para llegar a producir un efecto txico en algn individuo.
Clnicamente tiene ms utilidad que los otros dos parmetros y, adems, no depende del
paralelismo de las curvas.

99

EJERCICIOS
1.- ESTUDIO DE UNA CURVA DOSIS-EFECTO GRADUAL
En la tabla aparecen reflejados los resultados obtenidos en el grupo problema de un
experimento basado en el Test de Koster. Estos datos expresan el nmero de contorsiones o
cambios posturales provocados por el dolor que han sido observados en los individuos
durante los 20 minutos de observacin consecutivos a la administracin del agente algsico.
El grupo control (no reflejado en la tabla) experiment un nmero medio de 80 contorsiones
durante los 20 minutos de observacin. Con estos datos se pide:
a) Calcular el efecto analgsico de las diferentes dosis del frmaco problema como
porcentaje del efecto mximo alcanzado, en funcin de la supresin de las contorsiones
observadas, a partir de los datos expuestos en la siguiente tabla. Completar la tabla.
b) Construir una grfica dosis-efecto gradual.
c) Calcular grfica y matemticamente la DE50, sabiendo que la parte recta de la grfica se
ajusta a la siguiente ecuacin:
Efecto = -22,88 + 0,33 x Dosis
r= 0,9681
EFECTO EN EL GRUPO
PROBLEMA
Contors.

Contors.
Efecto
/min
analgsico

79
79
76
66
60
53
48
38
35
36
21
15
7
3

100
E fe cto (% )

DOSIS
(mg/kg)
60
80
100
120
160
180
200
220
240
260
280
320
360
400

80
60
40
20
0
0

50 100 150 200 250 300 350 400

Dosis (mg/kg)

100

INDIVIDUOS QUE
MUESTRAN EFECTO
DOSIS
%
n
%
(mg/kg)
acumulado
1
2
2
3
3
5
4
10
5
19
6
29
7
40
8
43
9
41
10
32
11
20
12
12
13
7
14
4
15
2
16
1

Efe cto (% individuos)

2.- ESTUDIO DE UNA CURVA DOSIS-EFECTO CUANTAL

En la tabla aparecen los resultados obtenidos de una prueba clnica de analgesia
realizada con 270 individuos a los que se administraron dosis crecientes de un analgsico
problema. Los datos expresan el nmero de individuos que respondan a cada dosis. Cuando
un individuo experimentaba efecto analgsico a una determinada dosis era retirado del
experimento y ya no se le administraban el resto de las dosis superiores. Por tanto, se
entiende que, para una dosis determinada del frmaco, presentan efecto analgsico tanto
los individuos que aparecen como positivos para esa dosis como los que respondieron con
dosis menores.
a) Calcular los datos en porcentaje y porcentaje acumulado de efecto del analgsico
problema. Completar la tabla.
b) Con los datos de porcentaje acumulado del apartado anterior, construir una grfica
cuantal dosis-efecto. Calcular grficamente la DE50, DE99 y DE1.

100
80
60
40
20
0
0

20

40

60

80

100

Dosis (mg/kg)

101

120

140

160

3.- SEGURIDAD DE UN FRMACO

a) A partir de los valores del ejercicio 2 y sabiendo que los valores de la DT50 y DT1 para
el analgsico problema (frmaco A) son 157 y 137 mg/Kg respectivamente, calcula el
ndice Teraputico y el Margen Estndar de Seguridad. Discute el significado de los
valores obtenidos.
b) Calcula estos mismos parmetros para el frmaco B, sabiendo que:
DE50 = 83 mg/kg
DE99 = 115 mg/kg

DT50 = 165 mg/kg

DT1 = 143 mg/kg

c) Podras indicar cul de los dos frmacos es ms seguro para su uso? Por qu? Es
suficiente la informacin que se puede extraer a partir del ndice teraputico? Justifica tu
respuesta.

Efecto (% individuos)



100

FRMACO A
FRMACO B

80
EFECTO

EFECTO
FARMACOLGICO

60

TXICO

40
20
0
0

25

50

75

100 125 150 175 200 225 250

Dosis (mg/kg)
BIBLIOGRAFA
x Ma, C. (2007) Animal models of pain. Int. Anesthesiol. Clin., 45: 121-131.
x Skau, K.A. (2004) Teaching Pharmacodynamics: an introductory module on learning
dose-response relationships. Am. J. Pharm. Educ., 68 (73): 1-6.
x Taylor, P.M.; Steagall, P.V.M.; Dixon, M.J.; Ferrerira, T.H.; Luna, S.P.L. (2007)
Carprofen and buprenorphine prevent hyperalgesia in a model of inflammatory pain in
cats. Res. Vet. Sci., 83: 369-375.

102

PRCTICA 10
FLUIDOTERAPIA
INTRODUCCIN
En condiciones fisiolgicas el volumen de agua corporal as como su osmolaridad se
mantienen constantes gracias a los sistemas de regulacin orgnicos. Sin embargo, hay
situaciones en las que se supera la capacidad de regulacin y se producen cambios en el
equilibrio hidroelectroltico. Estos cambios pueden deberse a prdida de lquidos y/o a
cambios en la concentracin de electrolitos, siendo necesaria una actuacin teraputica
que trate de corregir los desequilibrios existentes. Cuando se producen cambios en el
equilibrio hidroelectroltico podemos actuar teraputicamente de tres formas principales:
Terapia lquida o fluidoterapia.
Rgimen diettico.
Utilizacin de diurticos.
FLUIDOTERAPIA
La fluidoterapia (FT) pretende fundamentalmente aportar agua, iones y otros
compuestos simples, oral o parenteralmente, en cantidades adecuadas para corregir
anomalas del volumen y composicin del plasma o deficiencias celulares. En la prctica
diaria muchos procesos clnicos que se presentan con frecuencia, requieren FT para lograr
una evolucin favorable. La FT utilizada correctamente debera ser eficaz y prcticamente
exenta de riesgos, no obstante existen algunas razones que la pueden hacer fracasar:
Administracin de cantidades incorrectas de fluidos.
Que se administren demasiado tarde o sin suficiente persistencia.
Inadecuacin entre la patologa y el tratamiento.
OBJETIVOS DE LA FLUIDOTERAPIA
El objetivo fundamental de la fluidoterapia es recuperar el volumen vascular necesario
para el normal funcionamiento circulatorio en los casos de hipotensin o hipovolemia. (As se
restablecer la perfusin tisular y se recuperar la homeostasia celular. La recuperacin del
volumen sanguneo permite que se restaure la funcin renal y, por tanto, que se efecte una
autorregulacin de los niveles de electrolitos).
Corregir las alteraciones electrolticas especficas y los desequilibrios cido-base.
Cubrir las necesidades hidroelectrolticas en animales que no pueden beber.
Aportar compuestos energticos (nutricin parenteral).
Promover la diuresis.
Reponer ciertos compuestos especficos: sangre y hemoderivados (albmina,
anticuerpos, eritrocitos, plaquetas, ...).
Servir de vehculo para administrar de forma lenta y continuada ciertos frmacos.

103

CONSIDERACIONES EN LA PLANIFICACIN DE LA FLUIDOTERAPIA

A la hora de decidir si se debe instaurar FT debemos considerar los siguientes
aspectos:
Necesidad de instaurarla.
Eleccin del tipo de solucin.
Volumen de lquido a administrar.
Ritmo de administracin.
Va de administracin.
Evaluacin del tratamiento.

Necesidad de instaurar la fluidoterapia

La FT se hace necesaria en aquellos procesos clnicos en los que se producen
alteraciones del equilibrio hidroelectroltico por prdidas de lquidos y/o electrolitos, falta
de ingestin, hipotensin aguda ... Las causas que originan prdidas son muy variadas,
desde quemaduras, diarreas, vmitos, hemorragias, falta de ingesta hdrica o de iones,
alteraciones renales A su vez el equilibrio cido-base puede alterarse por diferentes
causas, respiratorias o metablicas, que conllevan una desviacin del pH normal de la
sangre (7,4) hacia un pH ms cido o ms bsico segn las alteraciones inicas que se
produzcan. Las situaciones que requieren FT pueden aparecer por tanto como
consecuencia de enfermedades gastrointestinales, renales, hepticas, cardiacas,
pulmonares, traumticas, anorexia, etc.
Algunos signos clnicos que nos indican la necesidad de administrar FT a un paciente
son: sed, orina concentrada, oliguria, fiebre prolongada, sequedad de las mucosas, falta
de elasticidad cutnea, hundimiento de los ojos en las rbitas, estreimiento, aumento del
tiempo de llenado capilar, pulso dbil, colapso circulatorio, shock, etc.
Eleccin del tipo de solucin
Para elegir el tratamiento adecuado, debemos diagnosticar correctamente el proceso
patolgico subyacente; para ello es necesario llevar a cabo una anamnesis y hacer una
exploracin clnica completa (anlisis de sangre, orina, etc ...). Desde el punto de vista
prctico, resulta til clasificar las soluciones que podemos administrar, en funcin de la
finalidad que pretendemos conseguir, reconociendo que algunos fluidos pueden
desempear varias funciones.

104

As

distinguimos soluciones a utilizar para:

Reposicin del fluido extracelular (FEC).
Dilucin del FEC.
Alcalinizacin del FEC.
Acidificacin del FEC.
Expansores plasmticos.
Soluciones de mantenimiento.
Soluciones nutritivas.
Soluciones concentradas.
Soluciones hipertnicas.

Reposicin del FEC: Las soluciones destinadas a este fin deben restaurar el volumen del
fluido extracelular sin alterar la composicin del mismo. El sodio es el esqueleto osmtico
del FEC, por tanto dichas soluciones deben contener una concentracin de sodio anloga
a la del plasma y lo mismo debe suceder con el cloro y bicarbonato, o sus precursores
(acetato o lactato). Por el contrario, la disminucin del fluido extracelular origina
frecuentemente hipercalemia, por lo que el contenido en potasio no debe ser superior al
del plasma, si bien esta solucin de reposicin no debe carecer de l. Las soluciones ms
utilizadas para la reposicin del FEC son:
Ringer Lactato, tambin denominada de Hartmann. Posee un contenido de bicarbonato
similar al plasma, siendo til para corregir una acidosis leve, porque aporta bicarbonato a un
plasma cido y por que expande el volumen de FEC, lo que permite mejorar la perfusin
renal y, en consecuencia, restaurar la capacidad del rin para regular el pH sanguneo.
Solucin salina normal o isotnica. Se comporta como un acidificante del FEC, por lo que
ser de eleccin en procesos que cursen con alcalosis leve; no obstante, puede tambin
mejorar una acidosis leve, ya que, como en el caso anterior al expandir el volumen del FEC
mejorar la regulacin renal y heptica del pH sanguneo.
Dilucin del FEC: Para diluir el FEC debemos aportar agua, pero sin provocar shock
osmtico a los glbulos rojos. Esto se consigue administrando una solucin isotnica
como la glucosada al 5%. El aporte calrico de la glucosa en solucin al 5% es mnimo y
el resultado neto es el aporte de agua.
Alcalinizacin del FEC: Las soluciones destinadas a incrementar el pH del FEC deben
contener bicarbonato o uno de sus precursores (lactato o acetato). La solucin de Ringer
Lactato proporciona ms bicarbonato que el que se encuentra en un plasma cido,
aunque no ms que el de un plasma normal. La solucin de Ringer Acetato tiene la
ventaja de que su efecto alcalinizante depende menos del metabolismo heptico
(conversin de acetato a bicarbonato), por lo que se elegir preferentemente para el
tratamiento de una acidosis leve, concomitantemente con insuficiencia heptica; para
corregir acidosis ms graves, disponemos de soluciones comerciales que aportan
cantidades adicionales de bicarbonato o de sus precursores. Estas soluciones tambin
poseen cantidades adicionales de potasio ya que la resolucin de la acidosis, suele reducir

105

el contenido de potasio en el plasma. Se tiende a utilizar ms los precursores que el

bicarbonato porque las soluciones son ms fciles de esterilizar y presentan menos
incompatibilidades con los frmacos.
Acidificacin del FEC: Las soluciones a utilizar para reducir el pH del FEC contienen HCl
o, ms frecuentemente, NH4Cl (genera HCl una vez metabolizado). As mismo, como ya
hemos sealado, la solucin salina, carente de bicarbonato, adems de ampliar el FEC es
rica en cloruro y, por tanto, constituye un tratamiento excelente para la alcalosis
metablica leve. La solucin de Ringer normal acta de manera similar aunque contiene
algunos iones adicionales, principalmente potasio (no confundir la solucin de Ringer
normal con sus derivados lactosados).
Expansores plasmticos: Al igual que la albmina mantiene el volumen plasmtico a
pesar de la presin hidrosttica que tiende a extraer agua de los capilares, otras
macromolculas tambin retienen agua en el interior de los capilares, favoreciendo el
aumento del volumen plasmtico en detrimento del volumen intersticial. Estas soluciones
denominadas coloidales, cuando son hipertnicas atraern fluido procedente del
compartimento intersticial. Evidentemente, una solucin pura de electrolitos (cristaloide)
puede ayudar a mantener el volumen del plasma de una forma tan eficaz como un
coloide, pero sera necesaria una cantidad muy alta de electrolitos ya que la mayor parte
de ellos, una vez administrados, se distribuyen en el fluido intersticial.
La sangre y sus derivados son considerados como coloides, aunque, los ms
utilizados son los coloides artificiales como los dextranos, gelatinas, almidones y
fluorocarbonos. Los coloides artificiales pueden sustituir el efecto de la albmina
plasmtica en cuanto al mantenimiento del volumen, pero su efecto es temporal y no
sirven para realizar las funciones de transporte que realiza la albmina; adems, pueden
deprimir su sntesis. Por otra parte, los dextranos pueden dar lugar a reacciones de
hipersensibilidad (fundamentalmente en los caballos). La gelatina de origen bovino
tratada convenientemente para eliminar su antigenicidad, es probablemente el coloide
ms popular entre los usados en veterinaria.
Soluciones de mantenimiento: Las soluciones de mantenimiento tienen por objetivo
sustituir el agua y los principales electrolitos que se deberan obtener con una ingesta
normal, en aquellos momentos en que dicha ingesta no se produce (anorexia prolongada
o consumo inadecuado de fluidos). Adems de electrolitos, estas soluciones contienen
glucosa (menos del 5 %, para ser isotnicas), aunque su baja concentracin no es
suficiente para cubrir las necesidades calricas de los individuos. Deben administrarse por
va intravenosa en animales deshidratados, ya que si se hace por va subcutnea pueden
extraer sodio de la circulacin y reducir el volumen plasmtico antes de ser absorbidos.
Soluciones nutritivas: Las soluciones nutritivas permiten el mantenimiento nutritivo de
un animal por va intravenosa (nutricin parenteral). Existen diversas soluciones basadas
en emulsiones concentradas de glucosa, alcoholes o lpidos que aportan caloras e
hidrolizados de protenas o mezclas de aminocidos sintticos para aportar nitrgeno. Si
la nutricin parenteral se prolonga en el tiempo, estas soluciones debern contener
tambin vitaminas, minerales y electrolitos. La infusin, sobre todo en el caso de las

106

soluciones glucosadas, deber hacerse de forma lenta, no sobrepasando una determinada

velocidad de administracin, ya que si la admisin de glucosa supera la capacidad de
reabsorcin renal, se eliminar por orina.
COMPOSICIN ELECTROLTICA Y ENERGTICA DE LAS
SOLUCIONES MS UTILIZADAS EN FLUIDOTERAPIA
VETERINARIA (mEq/l)
SOLUCIONES

Kcal/l

Plasma
Glucosada 5%

170

Glucosada 10%

340

Glucosada
5%
solucin salina

en

Salina normal
Ringer
(Hartmann)

K+

Ca2+

140

Cl105

154

154

154

154

HCO3-

109

Ringer normal

147

155

Electroltica
balanceada McSherry

140

10

103

2 (citrato)
47 (acetato)

Darrows

121

35

103

53 (lactato)

sdico

NH4+

25

130

Bicarbonato
1,4%

Lactato

170

Na+

28 (lactato)

167

167

Bicarbonato sdico 7%

833

833

Lactato sdico 1/6 M

167

167 (lactato)

ClNH4 0,9%

167

167

ClNH4 2%

374

374

107

Soluciones concentradas: Las soluciones concentradas llevan en su composicin

generalmente una nica sal (bicarbonato sdico o cloruro potsico). Su objetivo es
aumentar la concentracin de un determinado componente de otra solucin que se
administra al mismo tiempo; por tanto, son soluciones con una elevada concentracin,
que no deben (en principio) administrarse nunca solas directamente a un animal.
Soluciones hipertnicas: Su osmolaridad puede llegar a los 2.400 mOsm, siendo de
300 mOsm la del plasma normal. Se han utilizado sobre todo en terneros y algo en perros
y gatos. No se ha aclarado suficientemente su mecanismo de actuacin; se postula que
causan una rpida redistribucin del agua corporal beneficindose el compartimento
vascular a expensas del intersticial y del intracelular. Tambin se ha postulado que tienen
un efecto inotrpico positivo mientras que otros autores proponen que actan sobre la
resistencia vascular perifrica.
Volumen de lquido a administrar
El volumen de lquido que se debe administrar va a depender del estado general del
paciente. En primer lugar, conviene realizar una estimacin de la deshidratacin (DH)
(signos clnicos, pruebas laboratoriales, ) para valorar la cantidad de lquido que debe
suministrarse al animal (el volumen deficitario). El clculo se realizar de la siguiente
forma:
Animal de 4 Kg (4000 g) con un 8% de DH
8 ml.................................. 100 g
X ml .................................. 4000
X (VD) = 320 ml

Hay que tener presente que los animales jvenes se deshidratan ms rpidamente
que los adultos; los animales viejos, especialmente aquellos con enfermedades crnicas
que afectan al rin necesitan ms agua; la necesidad de lquidos va a depender de las
caractersticas del animal y del clima (temperatura y humedad) y por otro lado, de la
administracin concomitante de frmacos como los diurticos, corticoides, anestsicos, ...
que alteran los requerimientos de agua y electrolitos.
Una vez calculado cunto lquido debemos reponer, hay que considerar la mejor
manera de hacerlo, sin generar nuevos problemas; por ello la reposicin de lquidos la
haremos en tres fases:
Fase de emergencia (shock): Cuando la deshidratacin supera el 12%. El objetivo es
reponer lo antes posible el volumen sanguneo (hipovolemia) y/o corregir la hipotensin.
Fase de reemplazo (deshidratacin y/o desequilibrio hidroelectroltico): El
objetivo es reponer el agua corporal y restaurar el equilibrio electroltico. Para ello, se repone
el volumen deficitario y se ajustan los niveles de electrolitos.

108

 Fase de mantenimiento: El objetivo es mantener el volumen

sanguneo, el agua corporal total y la concentracin de electrolitos.

Fase de emergencia: Como norma general, si el grado de DH

supera el 12 %, debemos estar preparados para administrar, de
una solucin electroltica, el equivalente al volumen de sangre
completo del animal cada hora. Es decir si la sangre representa un
8-9 % del peso corporal total, tendremos que administrar 80-90 ml/Kg/h. No obstante,
este ritmo de administracin vara con las especies, as en los perros se mantendr este
ritmo de 90 ml/Kg/hora, en los gatos ser de 44ml/Kg/hora y en los caballos de 40-60
ml/Kg/hora.
La pauta de administracin ms habitual consiste en dividir el volumen total a
administrar en una hora en 4 partes, y despus de cada administracin parcial evaluar la
situacin clnica del animal. Si han desaparecido los signos clnicos de shock no ser
necesario continuar y podremos pasar a la siguiente fase de restitucin del volumen
deficitario y ajuste electroltico.
Para obtener una rpida mejora del animal, se pueden administrarse 5-10 ml/Kg
durante 20-30 min., de una solucin coloidal y, posteriormente, cambiar a una solucin
electroltica administrada ms lentamente. La dosis mxima de coloides es el 20% del
volumen de sangre (aproximadamente 200 ml/Kg) para evitar posibles problemas de
coagulacin.
Durante esta fase hay que tener las siguientes precauciones:
Los signos clnicos debern controlarse frecuentemente para observar la remisin del
estado de shock (disminucin del ritmo cardaco, aumento de la presin del pulso,
incremento de la temperatura de las extremidades y mejora del tiempo de rellenado
capilar y del color de las mucosas). Podremos llevar a cabo un control cuantitativo
midiendo la presin venosa central (PVC) y la presin arterial (PA).
Debemos tener cuidado con la sobrehidratacin y la hemodilucin durante la fase de
emergencia, particularmente cuando se administran grandes volmenes a animales con
contusiones pulmonares, edemas pulmonares preexistentes, neumonitis de aspiracin,
hipoproteinemia, lesiones cerebrales y fallos congestivos del corazn. En estos casos es
muy importante el control de la PVC y de la PA.

Fase de reemplazo: Esta fase puede ser consecutiva a la fase de emergencia, como
acabamos de comentar, o bien aplicarla en aquellos animales que no tenan un grado de
deshidratacin tan grave. El volumen de fluidos administrado durante esta fase ser el
necesario para conseguir:
Rehidratar al paciente y restaurar el equilibrio electroltico (volumen deficitario:
VD).
Mantener una adecuada hidratacin, reponiendo las prdidas fisiolgicas (volumen
de prdidas fisiolgicas: VPF).

109

 Reponer las prdidas continuas anormales (volumen de prdidas anormales:

VPA).
El clculo del VD se basa en los datos obtenidos a travs del examen fsico,
incluyendo los cambios en el peso corporal. Se calcula el volumen a administrar en
funcin de la DH, valorada entre otras cuestiones, a partir de la prdida de peso del
animal. Es conveniente reemplazar el dficit en un perodo superior a 24 h, ya que
intentarlo en menos tiempo provocara una diuresis que acentuaran la DH. Se
recomienda seguir el siguiente protocolo:
Primeras 6 h: administrar el 50 % del VD
Siguientes 18 h: administrar el 25-30% del VD
La velocidad recomendada es de 5-10 ml/Kg/h, aunque en la prctica clnica muchas
veces se usan velocidades mayores.
Los requerimientos de agua diarios estn sujetos a variaciones segn la temperatura
ambiental y grado de actividad fsica. El volumen de prdida fisiolgica normal se
estima entre 40 y 50 ml/Kg/da en la mayora de las especies. Las prdidas fisiolgicas
de agua pueden ser de dos tipos:
Mensurables: Prdidas de agua en orina y heces. Representan 2/3 del VPF.
No mensurables: Prdidas de agua mediante el jadeo y el sudor. Representan 1/3 del
VPF.
El VPF tiene que ser suministrado diariamente hasta que el animal sea capaz de
beber de forma voluntaria.
El clculo del volumen de prdidas anormales est condicionado por el proceso
patolgico que origina la deshidratacin. Las prdidas
continuas anormales pueden deberse a vmitos, diarreas,
estados febriles, poliuria, etc. Segn algunos autores las
prdidas por vmitos pueden estimarse en 1 ml/Kg por cada
vmito, mientras que la diarrea determina prdidas de hasta
200 ml/Kg/da.
Durante esta fase de reemplazo, adems, debemos
considerar la normalizacin del equilibrio electroltico, ya
que podemos encontrar alteraciones electrolticas especficas
que se deben corregir, como las alteraciones del equilibrio
cido-base y la hipocalemia:
Acidosis: El clculo de la cantidad de bicarbonato necesaria para la correccin de
una acidosis puede hacerse de forma emprica. Cuando se presente una acidosis
metablica y no sea posible analizar la sangre del paciente, se puede estimar la cantidad
de bicarbonato considerando que un animal con acidosis grave tendr 10-15 mEq de
bicarbonato/l de FEC y que los niveles normales varan para la mayora de las especies
entre 20 y 30 mEq/l. Por consiguiente, el dficit ser de 10 a 15 mEq/l. La cantidad de
mEq de bicarbonato a administrar, se calcular multiplicando el dficit por el volumen de
FEC, teniendo en cuenta que el volumen de FEC es un 20% del peso corporal.

110

 Alcalosis: Una alcalosis metablica primaria ser tratada corrigiendo la causa

subyacente (p.e., vmitos) y restaurando el volumen mediante la administracin de
solucin salina al 0,9%, no siendo necesario administrar compuestos acidificantes
especficos.
Hipocalemia, o desequilibrio de potasio: En animales que padecen vmitos
intensos, diarrea prolongada o anorexia de larga duracin tienden a agotarse los
depsitos de potasio. Si se apreciaran signos clnicos evidentes de hipocalemia, resultar
esencial una terapia especfica. La hipocalemia ligera puede ser tratada mediante el
aporte oral de gluconato de potasio. La terapia parenteral ser precisa cuando los niveles
de potasio sean inferiores a 3 mM.

Fase de mantenimiento: Se inicia despus de que el paciente haya recibido suficientes

fluidos para compensar el shock (si fuera necesario) y corregir el desequilibrio
hidroelectroltico y las alteraciones cido-bsicas. El peso corporal debe aumentar lo
mismo que el porcentaje de DH que se ha corregido. Durante esta fase se administra el
volumen de prdidas fisiolgicas ms el volumen de prdidas anormales.
Ritmo de administracin
El ritmo de administracin est relacionado con la gravedad del proceso a tratar. Al
principio, el ritmo es mayor y disminuye cuando el estado general del paciente mejora. Lo
ideal es ajustar este ritmo a cada paciente, controlando la PVC y las funciones renal
(miccin dos horas tras comenzar el tratamiento) y cardiaca (frecuencia del pulso).
Fase de emergencia: En caso de shock el dficit de volumen puede reponerse a una
velocidad muy rpida, particularmente cuando se inyectan cristaloides. En animales sin
enfermedad renal o cardiovascular previa, puede ser tolerada una velocidad de 90
ml/Kg/h, sin efectos adversos, durante los 30-60 primeros minutos. No obstante, en los
gatos debe procederse con mayor cuidado y tasas superiores a 40-50 ml/Kg/h suponen
un riesgo. En los caballos la velocidad recomendada es de 40-60 ml/Kg/h.
Fase de reemplazo: En la prctica clnica es posible empezar a administrar soluciones
electrolticas a un ritmo de 15-30 ml/Kg/h, aunque puede llegar a 50 ml/Kg/h en los casos
de DH o hipotensin graves. En animales con DH leve, una velocidad de infusin de 10-15
ml/Kg/h permitir una rpida rehidratacin de forma que a las cuatro horas se pueda
pasar a un ritmo de administracin de 2 ml/Kg/h.
En los casos de acidosis grave, secundaria a anestesia y/o shock hipovolmico, es
aconsejable la administracin de bicarbonato sdico por va IV a dosis de 2,2 mEq/Kg
cada 15 minutos a un ritmo de 10 mEq/min. Existen soluciones que contienen 1 mEq/ml.
En casos de deficiencia de potasio en los que se administran por va intravenosa
fluidos que contienen este in, resulta crtica la velocidad de administracin. sta no debe
ser superior a 0,5 mmol/Kg/h. Tal y como hemos comentado (en la fase de reemplazo),
los fluidos se administran a una velocidad aproximada de 10-15 ml/Kg/h, por eso la
concentracin de K+ no deber ser superior a 30 mM, para evitar una elevacin peligrosa

111

de los niveles de K+ en plasma. Como norma general, se recomienda no superar una

dosis total de 5 mM de potasio/24 h.
La infusin de soluciones nutritivas debe realizarse durante perodos amplios de
tiempo, ya que si la glucosa se administra a un ritmo elevado (ms de 0,5 g/Kg/h), se
supera la tasa mxima de reabsorcin renal y se elimina con la orina.
Vas de administracin
Para la aplicacin de la fluidoterapia, se pueden utilizar diferentes vas de
administracin. La recomendada y ms frecuente es la va intravenosa, aunque tambin
se puede emplear otras vas como la subcutnea, la intraperitoneal, la oral, la
nasogstrica y la rectal. La eleccin va a depender de varios factores:
Proceso patolgico: En trastornos gastrointestinales no se puede utilizar la va oral, ya
que los vmitos o la diarrea impediran un aprovechamiento adecuado de los fluidos y,
por otro lado, es necesario una rpida reposicin de lquidos que solo se consigue por la
va intravenosa.
Gravedad de la enfermedad: Si el proceso es severo, tanto por el grado de DH, como
por el desequilibrio electroltico, es necesario utilizar la va intravenosa. Cuando el proceso
no es tan grave, se puede recurrir a la va subcutnea e incluso a la reposicin oral de los
fluidos.
Tipo de solucin: La mayora de las soluciones hidroelectroliticas se pueden
administrar por diferentes vas, pero algunas soluciones, por su composicin o elevada
concentracin requieren uso exclusivo intravenoso. Por ejemplo los dextranos no se
pueden administrar por va subcutnea.
Medios disponibles.

Evaluacin del tratamiento

Una vez realizadas las actuaciones que acabamos de describir, debemos hacer un
seguimiento de los resultados obtenidos, con el fin de comprobar si hemos conseguido
devolver al paciente a un estado de normalidad de los signos clnicos y la recuperacin de
los distintos parmetros fisiolgicos analizados o bien si debemos adoptar nuevas medidas
correctoras, necesarias para que el tratamiento cumpla su funcin. Estas actuaciones se
fundamentan en el juicio clnico.

112

PROTOCOLO DE ACTUACIN PARA APLICACIN DE FLUIDOS

1.- Clculo de las necesidades Qu grado de deshidratacin presenta? Qu patologa la
origina?
Calcular el VD
Calcular el VPA
Calcular el VPF
2.

Eleccin del tipo de solucin. Qu solucin es la ms adecuada?

Hay acidosis? Debemos administrar NaHCO3?
Hay alcalosis? Debemos administrar NH4Cl?
PVC Hay Hipocalemia? Es necesario administrar K+?

3.- Volumen de lquido a administrar:

Calcular el volumen total a administrar y dividirlo entre las horas necesarias para su
correcta administracin
Calcular el ritmo de administracin en ml/h y gotas minuto
4.- Controlar las funciones cardiovascular y renal.

OBJETIVOS
Capacitar al alumno para:
Disear y establecer regmenes fluidoterpicos acordes al paciente, eficaces y
seguros a partir de la patologa e idiosincrasia propias de cada individuo
Establecer la pauta y va de administracin ms adecuada
Ajustar la dosis e individualizar una pauta posolgica
Analizar e interpretar los resultados obtenidos a lo largo de la FT
Evaluar crticamente nuevos formulaciones

113

DESARROLLO
Ejercicios
1.- Perra mestiza de 3 aos de edad y 15 Kg de peso. Presenta gastroenteritis
hemorrgica, que provoca colapso circulatorio, y una DH del 12%.
a) Qu tipo de solucin y volumen diario deberamos administrar durante los 3 primeros
das considerando unas prdidas fisiolgicas de 35 ml/Kg/da y unas prdidas anormales de
100ml/Kg/da?
b) Cul sera el ritmo de administracin durante la fase de emergencia en ml/min; y si
disponemos de un equipo de infusin que proporciona 1 ml cada 25 gotas?
c) Cunto tiempo necesitaramos para la administracin del volumen de reemplazo del 2
da a un ritmo de 25 ml/Kg/hora?
d) Qu ritmo de administracin en ml/min tendramos que utilizar durante la fase de
mantenimiento si disponemos de 10 horas?

114

2.- Un caballo de 400 Kg de peso presenta una acidosis grave como consecuencia de un
shock hipovolmico.
a) Qu cantidad de bicarbonato se precisa administrar estimando un dficit de 10
mEq/litro de fluido extracelular (FEC) y teniendo en cuenta que el volumen de FEC es
aproximadamente el 20% del peso corporal?
PM (NaHCO3) = 84
Eq-gramo (NaHCO3) = 84 g
mEq-gramo (NaHCO3) = 0,084 g
b) Calcular el volumen a administrar si la preparacin comercial tiene 1 mEq/ml.
c) Indicar la va que utilizaremos y el ritmo de administracin en ml/Kg/h, sabiendo que el
ritmo de administracin de bicarbonato debe ser de 10 mEq/min.

3.- Un gato comn europeo de 3 aos de edad y 4 Kg de peso presenta un cuadro de

vmitos persistentes y una DH del 6%. El nivel de potasio analizado ha sido 2,5 mmol/l.
a) Qu va utilizaramos para corregir la alcalosis que posiblemente se ha producido?
b) Calcular la concentracin de potasio mxima que deber tener la solucin para no
superar los 0,5 mmol/Kg/hora a un ritmo de administracin de 15 ml/Kg/hora.
c) Calcular el volumen de solucin glucosalina 5% (NaCl 0,9% + Glucosa 5% + H20
destilada) que habra que administrar al paciente para mantener sus necesidades
energticas hasta que pudiera recibir alimentacin oral, teniendo en cuenta que la solucin
que vamos a administrar tiene un valor energtico de 200 kcal/litro y que las necesidades
energticas de mantenimiento son 50 kcal/Kg/da.
d) Cul sera el ritmo de administracin mximo en ml/min, en gotas/min y ml/Kg/hora
para evitar la excrecin urinaria de glucosa, sabiendo que la velocidad mxima para evitar la
excrecin de glucosa es de 0,5 g/Kg/h?

115

BIBLIOGRAFA
x Di Barbola, S.P. (2002). Terapia de lquidos en pequeas especies. McGraw-Hill
Interamericana. Mxico.
x Di Barbola, S.P. (2006). Fluid, electrolyte and acid-base disorders in small animal
practice. Saunders-Elsevier. St. Louis (Missouri). USA.
x Roussel Jr., A.J. y Constable, P.D. (1999). Fluid and electrolyte therapy. W.B. Saunders.
Philadelphia. USA.

116

PRCTICA 11
MTODOS DE DETECCIN DE FRMACOS
INTRODUCCIN
La deteccin de frmacos tiene como principal objetivo comprobar la posible
existencia de un frmaco o grupo de frmacos concretos en una muestra, mediante la
aplicacin de un conjunto de pruebas fsico-qumicas muy diversas.
La muestra puede ser biolgica (sangre, orina, saliva, heces, ...), o no biolgica
(agua, pienso, ...), slida o lquida, soluble, miscible o insoluble en agua o/y otros
disolventes.
En funcin de la finalidad del anlisis, de la muestra de la que partimos para la
realizacin del mismo, y del frmaco que queremos detectar, debemos escoger un
mtodo u otro de deteccin. Si la prueba est encaminada a demostrar ante una
institucin la presencia de un determinado compuesto (por ejemplo en constatacin de
medicamentos, peritaciones de espectculos, contenciosos jurdicos, ) debemos
ajustarnos a la legislacin o normativa por la cual se rija la institucin concreta y adoptar
el mtodo autorizado o/y recomendado por la misma. De cualquier modo, cuando se
recibe una muestra que debe ser analizada en el laboratorio debemos seguir los
siguientes pasos:
Extraccin del frmaco de la muestra: El tipo de muestra en que supuestamente
se encuentre el frmaco (sangre, orina, pienso, ...) y las caractersticas fsico-qumicas de
ste determinan la tcnica que se escoja para realizar su extraccin. Las tcnicas de
extraccin ms utilizadas en el laboratorio son:
x Precipitacin de protenas plasmticas con cidos (cido perclrico, cido clorhdrico,
etc.) que producen la misma debido a un cambio brusco de pH.
x Precipitacin de protenas plasmticas con disolventes orgnicos (alcohol metlico o
acetonitrilo). En este caso, generalmente se obtiene un mayor rendimiento que con la
precipitacin con cidos.
x Extraccin con columnas empaquetadas que contienen diversos rellenos
cromatogrficos a base de silicagel, resinas catinicas, Este mtodo da excelentes
resultados para las extracciones de frmacos en plasma, dada la naturaleza polar de este
tipo de muestras.

117

 Separacin e identificacin del frmaco: Las tcnicas ms utilizadas para la

deteccin de frmacos en la actualidad son:
x Cromatografa:
en capa fina (CCF o TLC)
lquida de alta eficacia (CLAE o HPLC)
de gases (CG)
x Enzimoinmunoensayo (ELISA)
x Espectrofotometra
x Espectrofotometra de Absorcin atmica
x Espectrometra de Masas (MS)
x Radioinmunoanlisis (RIA)
Cuantificacin del frmaco: El mtodo utilizado puede ser cuantitativo o
cualitativo, dependiendo de si se determina la cantidad de producto presente en la
muestra o slo se informa de la existencia o presencia del compuesto, respectivamente.
Esta condicin se relaciona a usos legalmente prohibidos del mismo en los animales. Los
mtodos de cuantificacin se abordan en la siguiente prctica.
OBJETIVOS
Conocer los distintos sistemas de extraccin e identificacin de frmacos en distintas
muestras:
Aprendizaje de la tcnica cualitativa de extraccin y determinacin de antibiticos
ionforos en pienso mediante test colorimtrico.
Aprendizaje de la tcnica de extraccin de antiinflamatorios no esteroides de
muestras plasmticas para su posterior identificacin y cuantificacin por cromatografa
lquida de alta eficacia (CLAE o HPLC).

118

DESARROLLO
1 PARTE: DETERMINACIN DE ANTIBITICOS IONFOROS EN PIENSO
Los antibiticos ionforos (salinomicina, lasalocid, monensina, ) se han utilizado a
bajas concentraciones mezclados con el pienso como coccidiostticos en avicultura y
como promotores del crecimiento en varias especies de animales domsticos. La
Legislacin Sanitaria de la Unin Europea prohbe la adicin de este tipo de sustancias en
el pienso durante los das anteriores al sacrificio de los animales (el nmero de das vara
con la especie animal y con el compuesto); as como la administracin simultnea
contraindicada con otros antibiticos, que provoca la muerte de animales (Suidos),
asociacin reflejada claramente como incompatible en el Resumen de Caractersticas del
Producto (R.C.P.) de su Autorizacin y Registro oficiales como Medicamento Veterinario.
Por tanto, estos frmacos slo pueden usarse en piensos medicados bajo recomendacin
y control veterinario, con dosis y duracin del tratamiento expresos. Por todo ello, la
deteccin de cualquier cantidad de estos antibiticos en el pienso de los animales que
vayan a ser llevados a matadero en breve impedira el sacrificio de los mismos en un
plazo mnimo establecido (tiempo de espera).
La determinacin del frmaco que se realiza en esta prctica es cualitativa, ya que ni
indica la cantidad de producto presente ni identifica los antibiticos concretos presentes
en la muestra.
MATERIAL

Reactivo de vanilina:
Vanilina................... 3,0 g
Alcohol metlico....... 50,0 ml
H2SO4..................... 0,5 ml

Aadir por este orden, enrasar con

alcohol metlico hasta 100 ml.
Conservar en fro

O

OH

Vanilina


OCH3

119

Muestras:
x Pienso Control
x Pienso Problema (con monensina sdica)

Material de laboratorio:
- Alcohol metlico
- Bao Mara
- Balanza
- Dosificadores de lquidos
- Embudos
- Filtros de papel

Matraces Erlenmeyer de 50 ml
Pipetas graduadas (1, 5, 10 ml)
Probetas de 50 y 100 ml
Soporte para embudos
Tubos de ensayo de 16 ml

MTODO
Pesar 5 g de cada muestra de pienso y echarlos
respectivamente en su correspondiente matraz
5grpienso
(perfectamente identificado) con 10 ml de alcohol
+
metlico, con objeto de que el disolvente extraiga el
10mlmetanol
Agitar
frmaco que supuestamente se encuentra en las
Reposar5min
muestras de pienso. A continuacin, agitar durante
1-2 minutos. Dejar reposar hasta sedimentar y filtrar
Filtrar
el sobrenadante con ayuda de los embudos en los
sobrenadante
2mldefiltrado
que se colocan los filtros de papel. Posteriormente,
+
poner 2 ml del filtrado de cada pienso en un tubo de
1mlvanilina
ensayo y aadir 1 ml del reactivo de vanilina.
Calentar al bao Mara a 60 C aproximadamente.
Los extractos de piensos que contienen
suficiente cantidad de antibiticos ionforos toman
un color rosa intenso al ser calentados. En caso de
 ? - Baomara
no existir cantidad suficiente de este tipo de
frmacos en las muestras para ser detectado por
esta tcnica, apenas se observa modificacin del
color inicial (amarillo plido).
Este mtodo no separa ni permite diferenciar
entre los distintos antibiticos del grupo de los ionforos; ni siquiera si se trata de un
nico antibitico o de una mezcla de varios. Adems, slo detecta los frmacos siempre y

120

cuando la concentracin total de todos ellos juntos supere el lmite de deteccin de la

tcnica (20 ppm).
2 PARTE: EXTRACCIN DE ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE) EN PLASMA
El mtodo consiste en la extraccin del AINE en medio cido a partir de una muestra
plasmtica, utilizando cartuchos de extraccin slido-lquido. El frmaco se eluye de la
muestra mediante el empleo de la mezcla de dos disolventes orgnicos (n-hexano:ter
dietlico).

MATERIAL
Muestra:
x Plasma de caballo
Reactivos y soluciones:
x Solucin de cido clorhdrico (6 N)
x Alcohol Metlico calidad HPLC
x Agua ultrapura
x n-hexano:ter dietlico (50:50
v:v)

Material de laboratorio:
x Cartuchos C18 (partculas de
silicagel)
x Tubos de ensayo de vidrio
x Gradillas
x Micropipetas automticas
x Pipetas Pasteur
x Agitador con movimiento de
vaivn horizontal (Vrtex)
x Centrfuga
x Concentrador de muestras con
corriente de nitrgeno (N2)

MTODO
Acondicionamiento de los cartuchos de extraccin: Antes de comenzar el desarrollo
de la tcnica hay que pasar 2 ml de alcohol metlico y 2 ml de agua a travs de cada
cartucho, descartndose el volumen sobrante en este proces.
En primer lugar, con la ayuda de una micropipeta, se cogen 0,5 ml (500 l) de
plasma y se introducen en un tubo de ensayo. A continuacin, se aade 0,5 ml de
solucin de cido clorhdrico (6 N) con objeto romper la unin frmaco-protena y la
precipitacin de todas las protenas. Posteriormente, se agita el tubo en vrtex durante 5
segundos y se centrifuga durante 10 minutos a 4500 rpm.

121

Se recoge el sobrenadante y se hace

pasar a travs del cartucho de extraccin
HCl6N(500Pl)
previamente acondicionado; el residuo
4.500rpm,10min tambin se descarta ya que, el posible
5s
AINE contenido en la muestra queda
retenido en el cartucho. ste se eluye con
el paso a su travs de 2 ml de la mezcla nACONDICIONAMIENTO EXTRACCINAINE
hexano:ter dietlico (50:50 v:v), que es
DECOLUMNAS
MetanolAguaHexano/ter
recogida en un tubo de ensayo limpio.
(2ml)(2ml)Muestra 50/50
Posteriormente, la muestra obtenida
se evapora a sequedad a 40 C en un
concentrador corriente de N2. El residuo
matriz
seco obtenido y adherido a las paredes del
Silice
tubo de ensayo contiene el posible
frmaco extrado, por lo que es rediludo
AINE
con 0,2 ml (200 l) de alcohol metlico,
quedando listo para someterlo a la tcnica de cuantificacin.
Con la aplicacin posteriormente del mtodo de cuantificacin apropiado (como se
describe en la prctica siguiente) podemos llegar a separar, identificar y cuantificar las
distintas sustancias extradas mediante esta tcnica de la muestra procesada.
Plasma (500Pl)

El anlisis se realiza por cromatografa lquida de alta eficacia (CLAE o HPLC) bajo las
siguientes condiciones:
Columna cromatogrfica:
x C18 (15 x 0,39 cm, 5 m) (Waters
microbondapak)
Fase mvil:
x Acetonitrilo:Sulfato amnico (53:47
v:v); (0,02 M; pH=3 con H2SO4)
Flujo: 1,2 ml/min
Longitud de onda: 254 nm

Todos los residuos generados durante el procesado de las muestras (biolgicos y

qumicos) son almacenados de forma correcta con objeto de ser posteriormente recogidos
y tratados por los mtodos que indica la legislacin vigente.

122

BIBLIOGRAFA
x EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) Comit para productos de uso veterinario
(2004). EMEA/CVMP/066/05-FINAL. EMEA/CVMP/138552/2004. EMEA Public Bulletin 2004
on Veterinary Pharmacovigilance2.
x EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) Comit para productos de uso veterinario
(2006). EMEA/CVMP/46049/2006-FINAL-corr1. July 2006. Lasalocid Sodium (Extension to
eggs).
x EMEA (Agencia Europea de Medicamentos) Comit para productos de uso veterinario
(2007). EMEA/CVMP/201708/2007-Final-corr1. Mayo 2007. Lasalocid (Extension to eggs).
x Gerhardt, G.C.; Salisbury; C.D.C. y Campbell, H.M. (1995). Determination of ionophores
in the tissues of food animals by liquid chromatography. Food Additives and Contaminants,
12. 731-737.
x Neto, L.M.R.; Andraus, M.H. y Salvadori, M.C. (1996). Determination of phenylbutazone
and oxyphenbutazone in plasma and urine samples of horses by high-performance liquid
chromatography and gas chromatography-mass spectrometry. J. Chromatogr., 678. 211218.

123

PRCTICA 12
MTODOS DE CUANTIFICACIN DE FRMACOS
INTRODUCCIN
Como se coment en la prctica anterior, la deteccin de frmacos tiene como
objetivo comprobar la posible existencia de un frmaco o grupo de frmacos concretos en
una muestra mediante un conjunto de pruebas fsico-qumicas muy diversas. El mtodo
de deteccin lo elegiremos en funcin del fin del anlisis, de la naturaleza de la muestra
de la que partimos para la realizacin del mismo, y del frmaco que queremos detectar.
La deteccin de un compuesto puede tener distintas finalidades, como pueden ser
estudios de residuos, farmacocinticos, periciales, clnicos, etc.
Cuando llega una muestra que debe ser analizada en el laboratorio debemos seguir estos
pasos:
Extraccin del frmaco de la muestra
Separacin y deteccin del frmaco
Interpretacin de los resultados
EXTRACCIN DEL FRMACO DE LA MUESTRA
Es el proceso en el que se trata de separar el compuesto en estudio, del resto de la
muestra biolgica. En esta purificacin se puede perder parte del frmaco.
SEPARACIN Y DETECCIN DEL FRMACO
Dentro de las tcnicas ms utilizadas para la deteccin de frmacos
(enzimoinmunoensayo; cromatografa de capa fina, de lquidos y de gases;
espectrofotometra de masas; etc...) vamos a destacar la cromatografa lquida de alta
eficacia (CLAE o HPLC; Figura 1), que est ampliamente difundida, y que va a ser objeto
de nuestro estudio.
Cromatografa lquida de alta eficacia
La cromatografa lquida es un mtodo de separacin y deteccin de compuestos en
el que se emplea una:
Fase mvil, de naturaleza lquida que circula a travs del sistema.
Fase estacionaria, de naturaleza slida que constituye el relleno de la columna
cromatogrfica.
La cromatografa es el resultado de las fuerzas competitivas que establecen la fase
estacionaria y la fase mvil por las molculas de la muestra inyectada. De esta forma, la
mezcla de varios compuestos que llega a la columna saldr separada al final de la misma,
dado que cada uno de ellos establecer distintas fuerzas con la fase mvil y la

125

estacionaria. El proceso cromatogrfico se basa en el avance diferencial a lo largo de la

columna de las distintas fracciones de la muestra inyectada.
Un cromatgrafo de lquidos est compuesto por:

Inyector
Bomba

Loop

Columna
(FaseEstacionaria)

Reservorio
(FaseMvil)

Detector

Integradorysistemade
procesamientodedatos

Figura 1.- Esquema de un sistema de cromatografa lquida

Sistema de suministro de solventes: Comprende los elementos siguientes:

x Reservorios: Son los recipientes donde se almacenan los lquidos que
constituyen la fase mvil.
x Bomba: Es el dispositivo capaz de impulsar a la fase mvil (proveniente de los
reservorios), mediante la presin necesaria, para atravesar la columna cromatogrfica a
flujo constante.
x Cmara de mezcla: Es la encargada de mezclar, en proporciones
predeterminadas, las distintas partes integrantes de la fase mvil, cuando se utilizan
varios reservorios. Si no existe, se usara solo un reservorio.
Sistema de inyeccin de la muestra o inyector: Es la parte a travs de la cual
se incorpora, en un volumen fijo (Loop = 20-100L), el extracto de la muestra problema
al sistema.
Columna: Tubo de acero inoxidable pulido interiormente, con dimensiones variables,
y que va a contener la fase estacionaria.
Sistema de deteccin: Permite la deteccin del/os frmaco/s presentes en la
muestra problema. Los sistemas utilizados se basan en detectores de tipo electroqumico,
de fluorescencia o de luz ultravioleta-visible. Uno de los detectores ms utilizados es el de
ultravioleta-visible. Se ajusta mediante la seleccin de la longitud de onda de mxima
absorbancia del producto a determinar, siendo la seal del detector de mayor o menor

126

intensidad segn el nmero de molculas que pasen por l. El detector capta el paso de
las molculas y enva esta informacin al integrador.
Integrador: Se encarga de cuantificar las seales recibidas del detector, dando
lugar al cromatograma y a un informe numrico.

A

B

Figura 2.- Cromatograma superior(A): muestra libre de frmaco

Cromatograma inferior(B): presencia de frmaco (TR: 3,13)

127

De la informacin que podemos obtener en un cromatograma, destacamos dos

parmetros (Figura 2):
x Tiempo de retencin (TR): Refleja el tiempo que tarda un compuesto en ser eluido y
transcurre desde el momento en que se inyecta hasta que alcanza el detector bajo
nuestras condiciones analticas; sirve para identificar al compuesto.
x rea bajo la curva (ABC): Corresponde a la integral del pico cromatogrfico del
compuesto y sirve para cuantificarlo.
ANLISIS DE LOS RESULTADOS
La determinacin puede ser cualitativa o cuantitativa, por lo que el anlisis de los
resultados podr realizarse de dos formas:
Resultados cualitativos: Se proceder simplemente a informar de la
presencia/ausencia del compuesto.
Resultados cuantitativos: Se determinar la cantidad de producto presente en la
muestra. Para realizar un anlisis cuantitativo de los resultados se puede recurrir al uso
de un patrn externo o patrn interno. En ambos casos, se compara el rea bajo curva
del pico cromatogrfico de la sustancia problema con la del patrn a una concentracin
conocida.
x Patrn externo (PE): Se inyecta en el HPLC una muestra con una concentracin
conocida de la sustancia que se va a determinar (patrn externo), intercalada entre
inyecciones de muestras problema que vamos a analizar. Los resultados de ABC de estas
muestras incorporadas PE (de concentracin conocida), se comparan con las ABC
obtenidas al realizar la recta de calibracin (a igual concentracin). Sirve para monitorizar
las condiciones de funcionamiento del cromatgrafo, pero no para monitorizar la tcnica
de procesado de muestras
x Patrn interno (PI): A cada una de las muestras problema se le aade una
concentracin conocida (siempre la misma) de otro compuesto qumicamente semejante
al que queremos determinar. En el cromatograma aparecen dos picos, uno
correspondiente al problema y otro correspondiente a la sustancia aadida (patrn
interno). El P.I. sirve para monitorizar las condiciones de funcionamiento del
cromatgrafo, y tambin para monitorizar la tcnica de procesado de muestras, ya que
sufre el mismo proceso extractivo que la sustancia problema.
La cuantificacin de la concentracin problema se realiza mediante la relacin o cociente
las reas bajo la curva de los picos de ambos compuestos (ABC sust. problema/ABC
patrn
interno),
y
su
interpolacin
en
una
RECTA
DE
CALIBRADO.

128

OBJETIVOS
Interpretar un cromatograma obtenido mediante una tcnica HPLC/uv, evaluar la
bondad de la tcnica extractiva, cuantificar los niveles plasmticos de un frmaco
administrado a un paciente y representar grficamente su evolucin temporal.
DESARROLLO
Para conocer, exactamente, la cantidad de un frmaco en las muestras problema,
debemos poner a punto el mtodo de cuantificacin, siguiendo una secuencia que
consisten en realizar la:
Identificacin del frmaco: Se comparan las ABC y TR de los picos del
cromatograma "blanco" (A) y las del cromatograma correspondiente a una concentracin
conocida del frmaco (B). Aquel pico que aparezca en el cromatograma (B) y no lo haga
en el cromatograma (A), ser el que corresponda al frmaco que queremos identificar.
Recta de calibracin de la sustancia pura y linealidad: A pesar de que la
respuesta de un detector es casi siempre proporcional a la concentracin de la sustancia
en la muestra, es necesario transformar los datos de absorbancia que nos proporciona el
integrador, en concentraciones (g/mL) de esa sustancia, y para ello se realiza una recta
de calibracin. Para ello, se mide la respuesta del detector (ABC) frente a una serie de
concentraciones conocidas ([F]), de la sustancia a calibrar (Estas concentraciones se
hacen con el compuesto puro, en un solvente adecuado, sin que haya sido sometido al
proceso extractivo) y se determina el intervalo de concentraciones entre las cuales el
compuesto en estudio tiene un comportamiento lineal.
Para calcular la ecuacin de la recta que mejor se ajusta a los datos obtenidos, se lleva a
cabo una regresin lineal mediante mnimos cuadrados obteniendo la siguiente ecuacin:
ABC = m x Concentracin + B

(donde: m = pendiente y B = punto de corte con el eje de ordenadas)

Esta ecuacin nos va a servir para poder calcular la concentracin de un frmaco en
una muestra problema a partir del ABC que figura en el cromatograma. El coeficiente de
regresin (r) nos informa de la calidad de la regresin, es decir, de cunto se aproximan
los datos obtenidos (observados) por CLAE con los calculados (estimados) a partir de la
ecuacin (el valor debe ser lo ms prximo a 1 y generalmente no se aceptan valores de r
<0,995). El coeficiente de regresin nos informa de la linealidad de los datos
experimentales.
En el siguiente ejemplo representamos la recta de calibracin obtenida al representar
las concentraciones del frmaco puro frente a las ABCs obtenidas tras su anlisis
cromatogrfico. El intervalo de concentracin estudiado oscila entre 0,02 y 2,5 g/ml:
ABC = 193901 x concentracin[F] 26267 r = 0,9977

129

El compuesto tiene un comportamiento lineal en las concentraciones analizadas en este

trabajo.

Recuperacin: En el proceso de extraccin del frmaco de una muestra se

puede perder una parte del producto, por lo que se debe calcular el rendimiento del
mtodo extractivo o recuperacin, que es el porcentaje de frmaco que somos capaces de
extraer a partir de la muestra. Para ello, se debe comparar el ABC obtenida a partir de la
recta de calibracin del frmaco puro, con el ABC del frmaco (en la misma
concentracin) procedente de una muestra sometida al proceso extractivo. Para calcular
este porcentaje se debe determinar por triplicado la recuperacin para al menos 3
concentraciones diferentes en 3 das distintos de trabajo.

Cuantificacin de un frmaco en una muestra problema: Una vez obtenida la

recta de calibracin con patrn externo, se est en disposicin de cuantificar los
resultados. Para ello, calcularemos la concentracin del frmaco en la muestra problema a
partir del ABC de su pico cromatogrfico interpolada en la recta de calibracin y el valor
que nos d, corregirlo a tenor de rendimiento del mtodo extractivo.
[Fmuestra] =[Frecta calib] / R(<1)

130

Ejercicios
1.- Identificar el frmaco en los siguientes cromatogramas de muestras plasmticas
medicadas, anotando tiempo de retencin (TR) y reas bajo la curva (ABC) obtenidas
para las distintas concentraciones (5, 10, 25 g/ml).
Cromatogramas de muestras plasmticas:
Blanco

Concentracin del frmaco: 5 g/ml

131

Concentracin del frmaco: 10 g/ml

Concentracin del frmaco: 25 g/ml

CONCENTRACIN
(g/ml)
5
10
25

TR
(min)

132

ABC

2.- Calcular, a partir de la recta de calibracin, la recuperacin plasmtica media (%) de

la tcnica extractiva del frmaco, para las concentraciones estudiadas en el ejercicio
anterior (5, 10 y 25 g/ml).

ABC= 193901 x Concentracin 26267(r= 0.997)

[g/ml]
5
10
25

ABC problema

ABC recta

% Recuperacin

Media:

133

3.- Calcular, a partir de las ABC cromatogrficas, las concentraciones plasmticas

obtenidas en los diferentes tiempos, tras administrar el compuesto por va endovenosa
(10 mg/Kg).
TIEMPO (h)
0,25
0,5
0,75
1,0
1,5
2
3
4
5
6
8
10

ABC
2662458
2074589
1697703
1448851
1153113
981801
774424
624753
505736
410162
265899
170326

Cp (g/ml)

Cp Corregida

4.- Representar grficamente las concentraciones plasmticas obtenidas en el ejercicio

anterior frente al tiempo.

Concentracin plasmtica (mg/l)

15
12
9
6
3
0
0

2

Tiempo (h)

134

10

BIBLIOGRAFA
 EMEA -The European Agency for the Evaluation of Medical products- 1998. Guideline on
validation of analytical procedures: methodology.

135

PRCTICA 13
PRESCRIPCIN, RECETA VETERINARIA
UTILIZACINDELVADEMCUM

Y

INTRODUCCIN
La prescripcin de medicamentos precede a la instauracin de un tratamiento
farmacolgico y debe ser realizada por un facultativo veterinario y registrada en la historia
clnica del paciente. Una vez seleccionado el principio activo o el medicamento a prescribir,
resulta fundamental dedicar el tiempo necesario a informar al propietario del paciente sobre
la importancia de un cumplimiento estricto de la pauta teraputica, los riesgos potenciales y
los logros de una correcta medicacin.
Los medicamentos que requieren prescripcin veterinaria slo deben ser dispensados
por las Oficinas de Farmacia, las Comerciales Farmacuticas o el Depsito Farmacutico de
las Agrupaciones Ganaderas previa presentacin de una receta. Este requisito aparece
adems recogido en el envase del medicando mediante la leyenda Dispensacin con receta
veterinaria y el smbolo .
LEGISLACIN
La normativa legal que regula la prescripcin y la dispensacin mediante receta de los
medicamentos veterinarios est recogida en numerosas Leyes y Reales Decretos nacionales
y Directivas y Reglamentos de la Unin Europea.
Prescripcin veterinaria
Las Directivas 2001/82/CE, 2004/28/CE y 2004/27/CE, en sus apartados referidos a los
medicamentos veterinarios, establecen que en el caso de que no existan medicamentos
veterinarios autorizados en un Estado de la Unin Europea para una enfermedad en una
determinada especie animal, que no incluya a las productoras de alimentos para el consumo
humano (situacin de vaco teraputico), el veterinario puede recurrir a la llamada cascada
de prescripcin, en virtud de la cual se permite el empleo de:
1. Un medicamento veterinario autorizado en el Estado miembro de que se trate para otra
especie o para tratar otra enfermedad de la misma especie.
Si el medicamento anterior no estuviera disponible:
2. Un medicamento de uso humano autorizado en el Estado miembro de que se trate, o un
medicamento veterinario autorizado en otro Estado miembro para la misma especie o en
otras especies para la enfermedad de que se trate u otra enfermedad.
Si el medicamento anterior no estuviera disponible:
3. Un medicamento veterinario preparado de forma extempornea por una persona
facultada para ello con arreglo a una prescripcin veterinaria (frmula magistral).

137

En lo referente a las especies productoras de alimentos (incluyendo quidos destinados

al consumo humano) la cascada de prescripcin es similar a la descrita, aunque limitada a
principios activos incluidos en los anexos I, II, III, del Reglamento (UE) n 2377/90, que se
refiere a los lmites mximos de residuos de los medicamentos (LMR). Este reglamento
clasifica las sustancias farmacolgicamente activas en cuatro grupos o anexos:
Anexo I: Sustancias para las que se han fijado LMRs.
Anexo II: Sustancias que no necesitan LMRs puesto que no representan peligro alguno
para el consumidor.
Anexo III: Sustancias para las que se han fijado LMRs provisionales.
Anexo IV: Sustancias para las cuales no puede fijarse un LMR, ya que presentan un
peligro potencial para el consumidor sea cual sea el nivel residual. La utilizacin de estas
sustancias est prohibida y su uso puede ser objeto de responsabilidad penal.
El veterinario est tambin obligado a indicar un tiempo de espera (periodo de tiempo
entre la administracin del medicamento y el sacrificio u obtencin de los productos para el
consumo humano) al prescribir medicamentos a especies productoras de alimentos. Si dicho
tiempo de espera no constara en la informacin que acompaa a al medicamento
veterinario, entonces no deber ser inferior a 7 das para los huevos, 7 das para la leche y
28 das para la carne de aves de corral y mamferos. En el caso de medicamentos
homeopticos veterinarios en los que la sustancia activa figura en el anexo II del
Reglamento (UE) n 2377/90, el tiempo de espera quedar reducido a cero.
Receta Veterinaria
La Ley 25/1990 establece el requisito de la prescripcin facultativa para determinados
medicamentos que deber quedar recogida en la autorizacin de comercializacin otorgada
por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Por su parte, la Ley
29/2006 indica que se exigir prescripcin veterinaria para dispensar al pblico los siguientes
medicamentos veterinarios:
los medicamentos respecto de los que los veterinarios deban adoptar precauciones
especiales con objeto de evitar riesgos innecesarios a las especies a las que se destinan, a la
persona que administre dichos medicamentos a los animales y al medio ambiente
los destinados a tratamientos o procesos patolgicos que requieran un diagnstico
preciso previo, o de cuyo uso puedan derivarse consecuencias que dificulten o interfieran las
acciones diagnsticas o teraputicas posteriores
los medicamentos que incorporen sustancias estupefacientes y psicotrpicas
los medicamentos veterinarios destinados a animales productores de alimentos
los medicamentos utilizados en los supuestos de prescripcin excepcional por vaco
teraputico, incluidos los preparados oficinales, frmulas magistrales y autovacunas
los medicamentos inmunolgicos
los medicamentos veterinarios nuevos que contengan un principio activo cuya utilizacin
en los medicamentos veterinarios lleve menos de cinco aos autorizada

138

La receta veterinaria deber incluir la siguiente informacin:

Identificacin del veterinario: Nombre, n de colegiado, direccin y telfono
Identificacin del paciente o pacientes
Principio activo o medicamento veterinario
Pauta teraputica: Posologa (dosis, periodo interdosis y duracin del tratamiento), va
de administracin, periodo de supresin o tiempo de espera en los animales productores de
alimentos
Observaciones: Cualquier informacin necesaria para el uso correcto del medicamento
La receta puede ser editada por el propio veterinario o incluso adoptar un formato
electrnico, alcanzando validez solo despus de ser firmada por el facultativo (firma
electrnica en el caso de la receta electrnica; Directiva 2001/82/UE). Una copia de la misma
deber quedar en poder del veterinario durante al menos 3 aos (5 aos, si se refiere a
animales productores de alimentos) y estar a disposicin de las autoridades competentes a
efectos de inspeccin (Real Decreto 1246/2008). No ser necesario cumplimentar una receta
cuando el medicamento provenga del botiqun del veterinario y se administre exclusivamente
a sus pacientes, bien personalmente o por personas cualificadas y supervisadas por el
veterinario. De esta norma quedan excluidos los estupefacientes y los psicotrpicos, los
piensos medicamentosos y cualquier medicamento que se administre a animales productores
de alimentos para consumo humano y posea periodo de espera.

Cmo se redacta correctamente una receta?

La receta debe incluir informacin para el farmacutico y para el propietario del animal.
Las instrucciones deben ser concisas, sin dar posibilidad a interpretaciones errneas.
Independiente del formato, la prescripcin debe incluir los siguientes elementos:
Filiacin del prescriptor:
x Nombre completo
x N de colegiado
x Domicilio social
x Telfono de contacto

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 Medicamento: Referido por su nombre comercial. Deber indicarse la forma de

presentacin y cantidad para ser surtida.
Fecha.
Firma y rbrica del prescriptor.
Identificacin del paciente y domicilio.
Instrucciones para su uso (dosis, perodo interdosis, duracin del tratamiento, va de
administracin, tiempo de espera).
Instrucciones adicionales: Entre las diferentes leyendas que pueden incluirse, cabe
resear las siguientes:
x Su validez expira a los das de la fecha de la firma.
x Receta solo vlida para una dispensacin.
x Quedar en poder del farmacutico.
x n. r. (no resurtir).
Abreviaturas utilizadas en la prescripcin: existe un amplio listado de abreviaturas an
vigentes, entre las cules destacamos las siguientes:
Ac: antes de comida
Ad lib: a demanda
Bid: dos veces al da
cap: cpsula
csp: cantidad suficiente para
Dp: despchese
Pc: post comida
po: va oral
Qid.: cuatro veces al da
Qod: una vez al da
supp: supositorio
tab: tableta
Tid: tres veces al da
Ut dict: segn indicacin
vag: vaginalmente

Vademcum
Si bien en la mayora de las recetas se hace mencin de la especialidad farmacutica
que debe dispensarse al paciente, en ocasiones la prescripcin hace referencia solamente al
principio activo, dejando en manos del farmacutico la eleccin del medicamento. Por ello, al
objeto de facilitar tanto la prescripcin como la dispensacin de medicamentos se elaboran
unos ndices o catlogos de especialidades farmacuticas y biolgicas (frecuentemente
incluyen tambin productos cosmticos y para la higiene animal), tradicionalmente conocidos

140

como vademcum (del latn. vade y mecum, va conmigo) en alusin a su carcter de

compaero en el desempeo de la prctica teraputica. Adems, estas obras suelen
incorporar otras informaciones de inters para el prescriptor, como nomogramas y tablas de
parmetros farmacocinticos o de valores analticos as como normas para el tratamiento de
las intoxicaciones por medicamentos o de diversas urgencias mdicas, convirtindose en
algunos casos en autnticas guas para la prescripcin farmacolgica y el uso racional de los
medicamentos.

La informacin sobre los medicamentos se dispone en forma de diversos ndices

cruzados, entre los que se encuentra necesariamente el de principios activos vs
medicamentos, que es por el que suele comenzarse la bsqueda del medicamento que se
desea prescribir. Este ndice remite lgicamente a la consulta del de especialidades, que
ocupa la mayor parte de la obra, y en el que aparecen los productos existentes ordenados
habitualmente segn los laboratorios que los comercializan. La cantidad y calidad de la
informacin que se ofrece sobre las especialidades farmacuticas es muy variable entre los
distintos catlogos, pero debera incluir los siguientes epgrafes:
Nombre del medicamento
Breve descripcin del medicamento, con referencia al principio activo y a su actividad
farmacolgica principal (grupo farmacolgico o teraputico), as como a los excipientes que
contenga
Usos clnicos. En su caso, desglosados por especies animales
Efectos adversos
Contraindicaciones
Precauciones, interacciones y seguridad en reproduccin
Dosificacin. Desglosada por indicaciones y especies animales
Periodos de retirada. Con indicacin del tipo de producto y especie animal
Informacin adicional para el propietario. Consejos para la conservacin, administracin,
actuacin en caso de aparicin de efectos adversos, etc.
Presentaciones y formatos disponibles
Precio de venta al pblico

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La informacin sobre los medicamentos suele adems ofrecerse ordenada segn otros
muchos criterios, de forma que tambin aparecen clasificadas en ndices teraputicos,
ndices por especies animales, tipos de medicamentos (farmacolgicos, biolgicos, etc.), etc.
A disposicin de los veterinarios existen diversos catlogos de medicamentos
veterinarios tanto en formato papel como digital (CD-ROM y electrnico). Entre ellos, por su
mayor difusin, podemos mencionar los siguientes:
Gu@VET. Gua de Productos Zoosanitarios para Animales de Produccin. 11 Edicin.
Veterindustria 2009/2010. Edicin en papel (Ed. Servet, 2009) y electrnica
(www.guiavet.com).
Gu@VET. Gua de Productos Zoosanitarios para Animales de Compaa. 11 Edicin.
Veterindustria 2009/2010. Edicin en papel (Ed. Servet, 2009) y electrnica
(www.guiavet.com).
Manual de Productos para Clnicas Veterinarias. Consulta de Difusin Veterinaria. Vol.
12, n 112, Julio-Agosto, 2004.
Gua teraputica del animal de compaa. Juan Rejas Lpez y cols. Consulta de Difusin
Veterinaria. 2008.
As mismo, y dado que en ocasiones el veterinario se encuentra en la necesidad de
prescribir medicamentos humanos, conviene que disponga de algn catlogo de estas
especialidades. Entre los muchos existentes, dado su carcter oficial debemos mencionar el
siguiente:
Gua de Prescripcin Teraputica. Informacin de Medicamentos autorizados en Espaa.
Ministerio de Sanidad y Consumo. Edicin en papel (Pharma Editores, 2007) y electrnica
(http://www.aemps.es/profHumana/gpt/home.htm).
Adems, en la pgina web de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos
Sanitarios (www.agemed.es) se puede consultar la base de datos de los medicamentos
veterinarios autorizados en Espaa y acceder a su ficha tcnica.

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OBJETIVOS
Redactar correctamente una receta veterinaria incluyendo la informacin necesaria para
el farmacutico y el propietario, y teniendo en cuenta el marco legal actual sobre la
prescripcin y dispensacin de medicamentos veterinarios.

DESARROLLO
Ejercicios
1. Seleccione una especialidad farmacutica de cada uno de los siguientes principios activos:
Carprofeno
Xilacina
Ketamina
Marbofloxacina
Selamectina

2. Indique las contraindicaciones de Calmivet comprimidos (acepromacina).

3. Cite las interacciones medicamentosas de Synulox suspensin inyectable (amoxicilina +

cido clavulnico).

4. Cules son las condiciones de conservacin de la ketamina?

5. Busque una especialidad farmacutica en forma de gel para el tratamiento de la cojera en

un caballo.

6. Prescriba mediante receta veterinaria Ivomec inyectable ovinos (ivermectina) a un

rebao de 50 ovejas.

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7. Prescriba mediante receta veterinaria Voren suspensin (dexametasona isonicotinato)

para los cerdos de una granja que padecen un proceso respiratorio, teniendo en cuenta que
alguna de las cerdas est en el ltimo tercio de gestacin.

8. Prescriba mediante receta veterinaria ketoconazol para tratar una infeccin fngica por
Microsporum en un perro de 14 Kg de peso, que sigue adems un tratamiento con
Tagamet (cimetidina).

BIBLIOGRAFA
x Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios. BOE nm. 178, de 27 de julio de 2006.
x Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procediminento de
autorizacin, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados
industrialmente. BOE nm. 193, de 11 de agosto de 2008.
x Real Decreto 1409/2009, de 4 de septiembre, por el que se regula la elaboracin,
comercializacin, uso y control de los piensos medicamentosos. BOE nm. 226, de 18 de
septiembre de 2009.

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