CITOQUINAS

Prof. Claudio Ziga Mart

Caractersticas generales de Citoquinas

Todas de naturaleza proteica
Todas molculas pleiotrpicas

Segn combinacin :
Redundantes (inducen lo mismo )
Sinrgicas ( suman sus efectos )
Antagnicas ( se inhiben entre ellas )

Clasificacin de Citoquinas segn fase de la

respuesta donde actan
1) Citoquinas principalmente asociadas a la
Inmunidad Innata
2) Citoquinas principalmente asociadas a la
Inmunidad Adaptativa
3) Citoquinas principalmente asociadas a la
Hematopoyesis

INTERFERONES
Segn sus caractersticas y la similitud de sus secuencias
de nucletidos los Interferones (IFN) se clasifican en tres
grupos principales:
Tipo I : Los IFN
(alfa), IFN
(beta), IFN
(omega) e IFN
(tau) ,IFN- (kappa), IFN- (epsilon), comparten similitudes
estructurales y se unen al receptor de tipo I.
Tipo II : El IFN (gamma) es estructuralmente distinto a los
dems y slo l se une al receptor de tipo II.
Tipo III : El IFNs- (lambda) utiliza un receptor distinto, tipo
III, pero desencadena las mismas seales que los tipo I .
Parece ser importante en la inmunidad innata asociada a
mucosas.

Mecanismo de accin Interferones Tipo I ( , , )

EFECTO ANTIVIRAL

NK

CD8

Activacin

MHC Clase Ia

SE INHIBE TAMBIEN LA PROLIFERACION CELULAR

CITOQUINAS DE ALARMA
IL-1: producida por casi todas las clulas
IL-6 : producida por Macrfagos, LT, Fibroblastos y Clulas
Endoteliales )
TNF
( Factor de Necrosis Tumoral alfa ) : Producido por
Macrfagos , LT y NK

Efectos redundantes :
Aumentan permeabilidad vascular
Activan clulas endoteliales
Son pirgenos endgenos ( Fiebre )
Inducen sntesis de Proteinas de Fase Aguda ( Protena C
reactiva, MBL, etc.)

Efectos redundantes y pleiotrpicos de las citoquinas de Alarma

IL-1
+
+

IL-6
+
+

TNF-

+
+

Activacin
sistema de la
coagulacin

Angiognesis

+
+

+
-

Fiebre
Sntesis de
protenas de
fase aguda
Aumento de la
permeabilidad
vascular

Aumento
sntesis Igs

Increase in angiogenic activity in basal cell carcinoma

(BCC) cells overexpressing interleukin-6 (IL-6).

Ratn knockout (KO) para gen de IL-6

Factor de Necrosis Tumoral (TNF)

)
En forma local y en cantidades moderadas los
efectos del TNF- son beneficiosos : Induce
inflamacin, activacin del endotelio,
angiognesis, etc.
Pero cuando el TNF acta en grandes
cantidades y en forma generalizada por todo el
organismo, sus efectos son desastrosos
provocando : Caquexia, sndrome de
coagulacin intravascular diseminada, colapso
circulatorio y muerte ( shock sptico letal )

Shock Sptico Letal

Super Infeccin por bacterias

Hiperactivacin de Macrfagos
y PMN

TNF , IL-1, IL-6, CXCL-8, NO

Hipotensin, Fiebre, Activacin
del Complemento, Activacin
del Sistema de Coagulacin
Sndrome de Coagulacin
Intravascular Diseminada

El nde rganos disfuncionales

est relacionado con la sobrevida

Muerte
Colapso Circulatorio
Lesin endotelial en
mltiples rganos

Interleukin 15 (IL-15)
Es una citoquina secretada por macrfagos,
clulas dendrticas y algunas clulas
estromales, principalmente como respuesta a
infecciones virales
Es la principal citoquina para el desarrollo de
los linfocitos NK
Es importante en la activacin de los Linfocitos
T CD8, NK y NKT

Interleukin 12 (IL-12)
Es una citoquina secretada por macrfagos,
clulas dendrticas y neutrfilos principalmente
luego de la activacin a travs de los TLR
Es otra citoquina que participa en el desarrollo
y proliferacin de los linfocitos NK
Induce la diferenciacin de los linfocitos CD4
activados hacia el fenotipo Th1
Induce la sntesis de IFN y por lo tanto en el
cambio de los linfocitos B hacia IgG

En una infeccin bacteriana la activacin de los TLR se traduce en la

sntesis de la cadena p40 que forma parte de la IL-12 y la IL-23
importantes en la generacin de LT Th1 y Th17 respectivamente , clulas
importantes en la infeccin por bacterias intracelulares . Sin embargo la
activacin simultnea de receptores RLRs por una infeccin viral lleva a la
activacin de factores de inhibicin que suprimen la respuesta dada por
estos linfocitos T.

 Las Quimioquinas son citoquinas que dirigen la

migracin leucocitaria lo que permite el
reclutamiento de estas clulas en un foco
infeccioso desde la circulacin
Son protenas de bajo peso molecular (de
aproximadamente 70 aminocidos), secretadas
por diversas clulas y estn involucradas en
la migracin y activacin de leucocitos, en
los procesos de angiognesis, en la produccin
de colgeno y en la proliferacin de los
precursores hematopoyticos.

- XCL-Quimioquinas ()
) : Linfotactina y SCM-1, producidas por
LT CD8, NK , Mastocitos y atrae Linfocitos T y NK
- CX3CL-Quimioquina()
) : Fractalquina, es la nica quimioquina
de membrana , en clulas endoteliales y est implicada en
la adherencia y quimiotaxis de los monocitos y LT

- CCL-Quimioquinas()
) :Producidas por LT,Macrfagos,Clulas
Dendrticas, Eosinfilos, fibroblastos, Linfocitos NK, etc.
Principalmente atraen y activan a L T y Monocitos
pero tambin a Eosinfilos, NK y Basfilos
- CXC-Quimioquinas( ) : Producidas principalmente por
Macrfagos, Clulas endoteliales y Fibroblastos y atraen
y activan principalmente Neutrfilos pero tambin a
Basfilos, linfocitos B, NK y monocitos

La interaccin de las
quimioquinas con sus
receptores se
caracteriza porque la
mayor parte de los
receptores, cada uno de
ellos, interaccionan con
varias quimioquinas
distintas.
No son especificas para
un receptor como lo son
el resto de las citoquinas

Unin Dbil

Unin Fuerte

MAC : Molculas
deinducida por Quimioquinas ( Activacin de Leucocitos)
Expresin
de Integrinas
Adhesin
Celular y Super fam.Ig inducida por citoquinas de Alarma
Expresin
de Selectinas

CITOQUINAS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA

Interleuquina -2 (IL-2)
Los linfocitos T CD4 Th1 activados secretan IL2 como factor de proliferacin autocrino
En los LT CD4 Th1 recin activados estimula
la sntesis de protenas anti-apoptticas bcl-2

CD8

Proliferacin
Autocrina

Regin no
variable
Regin
variable

Activacin Policlonal de LT
Hiperactivacin de
Macrfagos

Th1
IL-2
IFN
TNF

TNF , IL-1, IL-6, CXCL-8

Hipotensin, Fiebre,
Activacin del Complemento,
Activacin del Sistema de
Coagulacin
Sndrome de Coagulacin
Intravascular Diseminada

CPA

SHOCK TOXICO LETAL

Muerte
Colapso Circulatorio
Lesin endotelial en
mltiples rganos

Interleuquina-4 (IL-4)
Citoquina producida principalmente por
linfocitos
T CD4 Th2 , Mastocitos, Basfilos
y Eosinfilo
activados, NK, NKT y LT .
La IL-4 secretada por las clulas del Sistema
Innato induce diferenciacin de los CD4 hacia
el fenotipo Th2. Se considera un ejemplo de
citoquina producida en la Inmunidad Innata
que afecta lo que ocurre en la Inmunidad
Adaptativa, al igual que lo que ocurre con la
IL-12

IL-4 secretada por Mastocitos

LT
CD4

CPAg

Th2

INDUCE DIFERENCIACION
TH2

Th2 diferenciado secreta

IL-4 en forma Autocrina
INDUCE AMPLIFICACIN
CLONAL

 La IL-4 secretada por los mismos Th2

induce su proliferacin autocrina
(expansin clonal )
Induce la proliferacin de linfocitos B y el
cambio de clase a IgE. Por lo tanto es
importante en fenmenos alrgicos, Asma y
defensa frente a parsitos Helmintos
Inhibe la diferenciacin de linfocitos T CD4
hacia la subpoblacin helper tipo 1 (Th1)
Induce la expresin de molculas MHC Clase II

El interfern gamma ( IFN ) o IFN Tipo II es una

citoquina soluble que induce la expresin de MHC
Clase I y Clase II , activacin de Macrfagos, de NK
y LT CD8 efectores por lo tanto tambin induce una
respuesta antiviral y es el responsable del switch
isotpico a IgG de los LB de memoria

Interleuquina-5 (IL-5)
Citoquina producida por linfocitos T CD4 Th2
y mastocitos activados
Induce la diferenciacin de linfocitos B y el
cambio de clase a IgA
Por otra parte, induce activacin ,
proliferacin y diferenciacin de
eosinfilos, y activa a los eosinfilos
maduros capacitndolos para ejercer su
funcin citotxica sobre helmintos

Anti-Citoquinas
Interleuquina-10 (IL-10): Secretada por Linfocitos T
Reguladores , CD4Th2 y Macrfagos
Factor Transformante del Crecimiento (TGF
) : Es
una familia de molculas, algunas con propiedades de
activacin y otras de inhibicin. Principalmente
secretadas por Linfocitos T reguladores y Macrfagos.
Pueden inducir el cambio isotpico de los LB a IgA
Principales efectos : Inhiben a linfocitos T,
Macrfagos Neutrfilos, NK, etc. Son importantes
factores reguladores al final de la respuesta

EFECTOS INHIBIDORES Y ESTIMULADORES DE TGF

TGF- inhibe la funcin de Th1, Th2 y CD8 . En combinacin con

otras citoquinas induce la diferenciacin de LT reg y de LT Th17.
TGF- junto con IL-10 y IL-21 inducen el switch isotpico a IgA en
LB activados, posiblemente con la ayuda de los LT Th17

CITOQUINAS DE LA HEMATOPOYESIS
Ligando de c-kit o Factor de la Clula Madre o
Stem Cell Factor (SCF)
SCF se expresa en fibroblastos, clulas
estromales de mdula sea, clulas
endoteliales y las clulas de Sertoli. Promueve
la proliferacin y diferenciacin de las clulas
progenitoras hematopoyticas ms primitivas a
clulas progenitoras con un linaje determinado
La molcula c-kit se expresa en las clulas
progenitoras hematopoyticas

c-kit
Ligando de c-kit
Clula estromal de
mdula sea

IL-3

IL-7

INFLUENCIA DE LAS CITOQUINAS EN EL DESTINO DE LOS

LINFOCITOS T CD4

Linfocitos T CD4 Reguladores

Th3 . Tr1 . CD25+Fox P3+ Naturales .- No son inducidos
por antgeno. Actan por contacto sobre la
clula a regular pero pueden secretar tambin
citoquinas
CD25+Fox P3+ Inducidos .-

Respuesta Tipo Th1

Citoquinas involucradas : IL-12, IL-2,Linfotoxina
o TNF beta, Interferon gamma
Inducida por IL-12 y favorecida por IFN
Clulas activadas : Macrfagos, Neutrfilos, LB
LT CD4 Th1, LT CD8, LT NK, LT NKT
Anticuerpos : IgG
Inhibida por : IL-4, IL-10
Respuesta protectora frente a : Virus,
Bacterias y Parsitos intracelulares,
Tumores

Respuesta Tipo Th2

Citoquinas involucradas : IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
Inducida por IL-4 y favorecida por IL-10
Clulas activadas : LT Th2, LB, Mastocitos ,
Basfilos y Eosinfilos
Anticuerpos : IgM, IgG, IgA, IgE
Inhibida por : Interfern gamma
Respuesta protectora frente a : Bacterias
extracelulares y Parsitos multicelulares
(Helmintos )

Respuesta Tipo Th17

Citoquinas involucradas : IL-6, TGF, IL-23, IL-17

Inducida por IL-6 y TGF y favorecida por IL-23
Clulas activadas : LT CD4 Th17, LB, Neutrfilos,
Anticuerpos : IgG
Respuesta protectora frente a : Bacterias
extracelulares y Hongos

El desarrollo de una respuesta mediada por

linfocitos T CD4 , Th1 vs Th2 vs Th17 ,
tendr
efectos importantes en la
susceptibilidad o resistencia a diversas
infecciones
Se sugiere entonces que la incapacidad
para controlar la evolucin de una
enfermedad infecciosa es mas bien el
resultado de una respuesta inmune
inapropiada
y no de una respuesta
ausente o insuficiente