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Principales
mecanismos de
resistencia antibitica
R. Vignoli, V. Seija
La resistencia bacteriana a los antibiticos es un tema amplio, que puede ser considerado
desde distintos ngulos. Queremos resaltar tres perspectivas fundamentales, pues consideramos que el futuro mdico debe saber en todo momento a que nos estamos refiriendo en
cada uno de ellos, para darle la interpretacin correcta a la informacin que habitualmente
le llega a las manos, ya sea a travs de las comunicaciones cientficas, como de los informes
del laboratorio. De este modo podemos referirnos a mecanismos de resistencia individuales,
resistencia poblacional y resitencia poblacional en microorganismos que estn produciendo
una infeccin.
Resistencia individual: se refiere a la interaccin molecular entre una clula bacteriana
con todo su arsenal gentico y metablico, y un antibitico determinado.
Se estudian aqu las distintas herramientas con que cuenta una bacteria para evitar la
accin del antibitico en cuestin. Al referirnos a arsenal gentico y metablico queremos
sealar que no siempre es suficiente con que el microorganismo posea un gen que codifica un
mecanismo de resistencia en particular. Ese gen o esos genes deben ser expresados en cantidad
y calidad suficiente, y muchas veces deben interactuar distintos mecanismos de resistencia
para alcanzar la sobrevida bacteriana. Como ejemplo se puede destacar la expresin en E. coli
de su betalactamasa de clase C (tipo Amp-C). El gen que codifica para esta enzima capaz de
romper distintos antibiticos betalactmicos (ver ms adelante) se encuentra naturalmente
codificado en el cromosoma de dicha bacteria, sin embargo la expresin de esta enzima es
mnima debido a que este microorganismo carece del promotor natural (Amp-R ). De este
modo, si bien E. coli posee un gen capaz de producir un efectivo mecanismo de resistencia, su
escasa expresin (asociada a la accin residual de algn promotor que se encuentre corriente
arriba en el cromosoma bacteriano) hace que el microorganismo pueda comportarse como
sensible a ampicilina.
Resistencia poblacional: representa el comportamiento in vitro de un inculo bacteriano
preestablecido (una poblacin bacteriana) enfrentado a determinada concentracin de un
antibitico, por un perodo de tiempo determinado. Estos son los tipos de estudios que en
general se realizan en el laboratorio clnico. Los resultados finales de estos estudios darn un
informe de sensibilidad o resistencia, que son muy importantes para la orientacin teraputica
del paciente, pero que no siempre coinciden con el xito teraputico. As, en un paciente
que presenta una infeccin urinaria baja (cistitis) producida por una cepa de E. coli, en ocasiones puede obtenerse un tratamiento eficaz con ampicilina, pese a que los estudios in vitro
muestran que es resistente a la misma. Esto es debido a que los betalactmicos se concentran
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ms de 100 veces en la vejiga que en el plasma, por lo que alcanzan niveles que exceden las
posibilidades de resistencia bacteriana. En el otro extremo, un coco grampositivo como S.
aureus o S. pneumoniae, que in vitro es sensible a eritromicina, no puede ser combatido con
este antibitico si se encuentra produciendo una bacteriemia, debido a que los macrlidos
alcanzan una concentracin plasmtica insuficiente.
Resistencia poblacional en microorganismos que estn produciendo una infeccin: en
este caso hablamos de eficacia teraputica y juegan otros factores, como el sitio de infeccin,
las propiedades farmacocinticas del antibitico (donde se encuentran includas la dosis y
el fraccionamiento diario del mismo), el estado inmunolgico del paciente, el tamao del
inculo bacteriano, etc. La recuperacin del estado de salud del paciente, es el parmetro
que determina la efectividad del tratamiento.
Estos tres conceptos forman peldaos de una escalera que se debe transitar para alcanzar
el objetivo final, que es la erradicacin de una enfermedad infecciosa de origen bacteriano,
en un paciente en particular. Dado que los antibiticos van a actuar directamente sobre el
microorganismo productor de la infeccin (y por defecto tambin contra la flora normal),
parece lgico pretender que el estudiante de medicina deba entender las bases de la interaccin antibitico-microorganismo, para que ms adelante en la carrera pueda disear planes
teraputicos con el menor costo posible. Solo por este captulo vamos a considerar que el
nico costo en cuestin es la aparicin de resistencia bacteriana.
Precisamente la interaccin antibitico-bacteria se refiere al juego entre los mecanismos
de accin de los antibiticos y los mecanismos de resistencia bacterianos.
El primer componente de este binomio ya fue analizado en el captulo 34, por lo que en esta
instancia nos referiremos a los mecanismos de resistencia bacterianos a los antibiticos.
Tipos de resistencia
La resistencia antibitica puede ser natural (intrnseca) o adquirida. La resistencia natural es
propia de cada familia, especie o grupo bacteriano. Por ejemplo, todos los grmenes gramnegativos son resistentes a la vancomicina, y esta situacin no es variable. La resistencia adquirida es variable y es adquirida por una cepa de una especie bacteriana. As, existen cepas de
neumococo que han adquirido resistencia a la penicilina, cepas de Escherichia coli resistentes
a la ampicilina, cepas de estafilococos resistentes a la meticilina. Esta resistencia adquirida
es la que estudiamos en el laboratorio e informamos al clnico. La resistencia adquirida es
la que puede llevar a un fracaso teraputico cuando se utiliza un antibitico supuestamente
activo sobre el germen que produce la infeccin.
Gentica de la resistencia
Las bacterias son capaces de adquirir resistencia en funcin de su variabilidad gentica.
Nuevos mecanismos de resistencia pueden ser adquiridos mediante mutacin o mediante
transferencia de material gentico entre clulas bacterianas de especies relacionadas o diferentes. Estos genes de resistencia pueden estar codificados en el material gentico cromosmico
o extracromosmico (plsmidos). Tener presente estos elementos tiene implicancias epidemiolgicas e incluso en algunos casos teraputicas, como se ver ms adelante.
SISTEMATIZACIN
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La pared bacteriana presenta la doble caracterstica de ser una estructura vital para los microorganismos que la poseen y exclusiva de estos. De manera que el diseo o hallazgo de molculas
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de antibiticos que actan a este nivel, constituye una herramienta poderosa y segura para
el combate de las infecciones bacterianas. Su principal funcin es de proteccin osmtica,
permitiendo la sobrevida bacteriana en diversas condiciones de osmolaridad, incluyendo los
cambios bruscos de un medio a otro. Esta funcin se lleva a cabo merced al peptidoglicano, que
acta como una armadura o malla envolviendo la bacteria, ofrecindole rigidez y estabilidad.
Sin embargo, para entender tanto el mecanismo de accin de los betalactmicos como sus
mecanismos de resistencia, es necesario considerar no solo la estructura del peptidoglicn,
sino tambin todo el mecanismo biosinttico del mismo, el cual se encuentra acoplado al
crecimiento bacteriano y a la regulacin de diversos mecanismos de resistencia.
Peptidoglican o murena
Estructura: el peptidoglicn se puede dividir en dos regiones.
1. Un polmero de aminoazcares orientado en sentido transversal, compuesto por la unin
cclica y repetitiva de un dmero de N acetilglucosamina (NacGlc) y cido N acetilmurmico (NacMur), mediado por uniones 1-4.
2. Una fraccin peptdica que est formada por un pentapptido que se encuentra unido
covalentemente a la molcula del NacMur y que clsicamente se constituye por L-alanina
(Lala)-D-glutmico-(Dglu) Ac mesodi aminopimlico(mDAP) (en bacilos gramnegativos) o L- Lysina(L-Lys) en grampositivos y un dipptido terminal D alanil-D-alanina
(Dala-Dala). La estructura compuesta como NacGlc-NacMur pentapptido constituye
el peptidoglicn precursor. (Figura 1)
Entre las unidades peptdicas se produce el entrecruzamiento longitudinal que le otorga
funcionalidad al polmero. Este entrecruzamiento se da de modo tal, que en bacilos gramnegativos se realiza mayoritariamente entre la Dala ubicada en la posicin cuatro y el mDAP.
Mientras que los grampositivos utilizan un pentapptido de glicina, para unir Dala a Lys. Este
entrecruzamiento tridimencional, le da la rigidez a la molcula de peptidoglicn, le permite
Figura 1. Esquema de los Componentes del Peptidoglican
%NLACE B
.AC'LC
.AC-UR
,
ALANINA
$
GLUTMICO
!CMESO $!0
$
ALANINA
$
ALANINA
653
5$0 .AC
5$0
.AC 'LC
%0
4RANSFERASA
, !LA
,IGASA
5$0
.AC -UR
,
!LA
,IGASA
$
!LA
$
!LA
,
!LA
,
!LA
$ !LA
,IGASA
$ !LA
$'LU
5$0
.AC -UR
,
!LA
$'LU
,IGASA
2ACEMASA
$
!LA
$
!LA
,
,YS
5$0
.AC -UR
,
!LA
$'LU
,
,YS
,IGASA
&IG %TAPA CITOPLSMICA DE LA SNTESIS DEL PEPTIDOGLICAN
5$0
.AC -UR
,
!LA
$'LU
,
,YS
$
!LA
$
!LA
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%TAPA INTRAMEMBRANAL
5$0 .AC
PENTA
0
4RANSLOCASA )
4UNICAMISINA
0 BACTOPRENOL
5$0
5-0
0
0
BACTOPRENOLLPIDO )
0IROFOSFATASA
"ACITRACINA