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UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA- SEDE SAN BORJA

UNIVERSIDAD
PRIVADA
SAN JUAN
BAUTISTA

FACULTAD DE CIENCIAS DE SALUD


ESCUELA PROFESIONAL DE
MEDICINA HUMANA

CIENCIAS DE LA CONDUCTA
APLICADA A LA MEDICINA

Tema: Neurotransmisor GABA


Docentes:
Dr. Villa, Juana

Dr. Montoya, Hctor

Sede: San Borja


Turno: MB
Participantes:
Blcido Vino, Jos
Durand Garay, Sal

2015
La Torre Ordez, Diego
Lima, Per
Parizaca Enciso, Vanesa

INDICE TEMATICO

Torres Rosales, Cristhofer

I.
II.

Vargas Laguna, Hilary

Definicin, Nombr y Frmula Qumica


Fuentes Alimenticias de GABA (cido
Gamma-Aminobutrico)

2013
Lima, Per

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Hidratos de Carbono
Hierbas
Frutas y Verduras
Teanina
III. Funcin en el Cerebro (Inhibitoria)
IV. Alteraciones o Trastornos
Esquizofrenia
Canalopatas en neurologa: Sndromes

epilpticos idiopticos
Datos sobre la fisiopatologa de los

trastornos por ansiedad


V.

Bibliografa

VI. Anexos

I.

DEFINICION,
QUIMICA

El cido

NOMBRE

gamma-aminobutrico o GABA es

FORMULA
un aminocido de

cuatrocarbonos, presente en bacterias, plantas y vertebrados. El cido


gamma-aminobutrico o GABA es un aminocido de cuatrocarbonos,
presente
glutmico,

en

bacterias,
mediante

plantas
la

vertebrados.

decarboxilacin

Deriva

realizada

del
por

cido
la

glutamatodescarboxilasa. En los animales se encuentra en el cerebro en


altas

concentraciones

cumple

un

rol

fundamental

en

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la neurotransmisin,

adems,

se

encuentra

en

los islotes

de

langerhans pancreticos.

Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores


concentraciones en el tlamo e hipocampo. El cido g-aminobutrico
(GABA) es el principal NT inhibitorio del SNC y ejerce un papel
importante en los procesos de relajacin, sedacin y sueo. Las BDZ
(Valium, Librium, etc.) se unen a los receptores GABA para efectuar su
accin sedante. Las alteraciones en estos circuitos GABArgicos estn
asociadas con la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson,
la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. En los
islotes de langerhans es secretado por las clulas alfa () inhibiendo la
secreccin de insulina por las clulas beta ().

Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de accin rpida,


receptores ionotrpicos GABAA y GABAC; y otros de accin lenta, los
receptores metabotrpicos GABAB.El receptor GABA-A consta de varios
polipptidos distintos y es el lugar de accin de varios frmacos

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neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos


(p. ej., lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol.

Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en la


inhibicin deGnRH (hormona liberadora de gonadotropinas). Se ha
demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento
de glutamato coinciden con la liberacin elevada de GnRH durante
la pubertad. Ayuda a la recuperacin muscular en deportistas y mejora
el sueo junto con laornitina.

II. FUENTES ALIMENTICIAS DE


(cido Gamma-Aminobutrico)

GABA

El cerebro tiene una cantidad de neurotransmisores, dentro de los cuales


se encuentra el cido Gamma-Aminobutrico (GABA). Este cido es un
neurotransmisor inhibidor que por medio de la reduccin de la
excitabilidad de las neuronas, contribuye para que las ondas cerebrales
operen en armona; disminuye la actividad del cerebro mediante el
bloqueo de los impulsos nerviosos.
La produccin y el mantenimiento de los niveles de GABA apropiadas
puede mejorar el sueo y disminuir la ansiedad. Est asociado con el

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control de la tensin y del estrs. La falta de este cido puede causar


palpitaciones, ansiedad, inquietud, insomnio, poco deseo sexual y
estrs. Los alimentos ricos en GABA pueden corregir esa deficiencia y los
sntomas asociados.

FUENTES ALIMENTICIAS:
El GABA se forma en el cerebro a travs de un proceso qumico que
requiere cido glutmico y vitamina B6.
Comer alimentos con glutamina y B6 ayuda a su cuerpo a producir
GABA, ya que acta directamente en el funcionamiento de la enzima
glutamato-descarboxilasa. Los alimentos ricos en protenas, carne de
res, frijoles, pollo y pescado contienen altos niveles de glutamina. Los
pimientos verdes, atn, espinacas, brcoli, ajo, hojas de mostaza y el
pavo son ricos en vitamina B6.

HIDRATOS DE CARBONO COMPLEJOS


Los hidratos de carbono complejos son almidones que requieren
ms digestin que los simples. Los alimentos que contienen este
tipo de carbohidratos son la pasta integral, las lentejas, la avena,
el arroz de salvado, los pltanos, el germen de trigo y los cereales
integrales. Los carbohidratos complejos pueden mejorar los
estados de nimo y aliviar los sntomas de estrs; no solo son ricos
en vitaminas del grupo B, fibra y hierro, sino que tambin
aumentan los niveles de glutamina, un aminocido necesario para
la produccin de GABA.

HIERBAS
Valeriana (Valeriana officinalis) y la pasiflora (Passiflora incarnata),
dos hierbas que se usan para tratar el insomnio y la ansiedad
durante siglos, aumentar los niveles de GABA en el cerebro. La
pasiflora, aunque no tan poderoso como la valeriana, se puede
combinar con la valeriana (segn la Universidad de Maryland
Medical Center). Aunque mucho menos fuerte, estas hierbas
funcionan de manera similar a las benzodiacepinas, una clase de

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frmacos
que
aumentan GABA.

tambin

FRUTAS Y VERDURAS
Las frutas y las verduras son ricas en nutrientes y
los
colores
brillantes de estos
alimentos
estimulan los altos
niveles
de
antocianinas,
un
grupo potente
de
antioxidantes.
Estos
alimentos tambin
son
fuentes
ricas en vitamina
B6, necesaria
para sintetizar las
enzimas
que
participan en el metabolismo de las protenas, incluyendo el GABA.
Tambin se sabe que la vitamina B6 estimula el sistema nervioso y
el inmunolgico, proceso que est relacionado con la funcin del
GABA. Las opciones ideales de alimentos que contienen esta
vitamina incluyen espinaca, brcoli, guisantes, soja, pltanos,
damascos, manzanas, paltas y ctricos.

TEANINA

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Es
un
aminocido,
se
encuentra principalmente en
los ts verdes y negros hechos
de
la
planta
Camelia
sinensis. De acuerdo con un
artculo de 2006 en el Diario
de Herbal Farmacoterapia, la
teanina no slo aumenta los
niveles de GABA en el cerebro, sino que tambin aumenta los
niveles de dopamina y serotonina. Esto ayuda a explicar cmo el
t, una bebida con cafena, todava puede tener un efecto
calmante. De acuerdo con la informacin de PubMed, cuando en
un estudio se les suministr L-teanina combinada con midazolam
(un medicamento que produce somnolencia) a las ratas, se
observ un efecto sinrgico junto con la disminucin de la
ansiedad y de la actividad motora.

III. FUNCION
EN
(INHIBIDORA)

EL

CEREBRO

El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su


parte supraespinal (grosso modo, la porcin intracraneal). En los aos 50
y gracias a tcnicas neuroqumicas ms sensibles, se observ que el
GABA (g- aminobutirato) no solo estaba en el cerebro, sino que adems
era el rgano que ms GABA contena.
El GABA se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el
cerebro: el 1-glutamato. Paradjicamente, este precursor es, a su vez,
neurotransmisor, pero esta vez excitador.
La enzima que hace esta conversin es la glutamato-descarboxilasa
(GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas
producen GABA y estn codificadas en diferentes genes; sin embargo,
no sabemos an el porqu. La GAD necesita para su funcionamiento de
vitamina B6 (fosfato de piridoxal).
El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como
neurotransmisor en la unin neuromuscular de crustceos, como el
acocil (lo cual resulta una buena indicacin de que tambin puede serlo
en mamferos, porque si no Dnde quedara la evolucin?) En esta

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preparacin, el GABA produce los mismos efectos que los de la


estimulacin del nervio correspondiente y la potencia para inducir
inhibicin producida por extractos de nervio se correlaciona con el
contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la
estimulacin del nervio producen un potencial inhibitorio (una
hiperpolarizacion) por aumento de la conductancia al cloro. Ambos
efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina.
Las neuronas GABArgicas muestran una distribucin difusa, lo que
sugiere que funcionan como interneuronas. Existen, sin embargo,
algunas vas GABArgicas algo ms largas como la estriadonigral y la
cerebelo-vestibular.
Existen numerosas sustancias que interactan con receptores
GABArgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen
aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis
convulsivas.
Sustancias que producen sueo (los barbitricos), o que se utilizan como
ansiolticos (las benzodiacepinas), actan en buena parte porque
favorecen la trasmisin GABArgica.
Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABA A y el GABAB. El
agonista especfico para el primero es el muscimol, y el antagonista la
bicuculina. Para el receptor GABA B, el agonista especifico es el baclofn
y el antagonista el faclofn (o el saclofn). Como dijimos, la ocupacin
del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la
permeabilidad mebranaria al cloro. En cambio, la activacin del receptor
GABAB, da lugar a la activacin de segundos mensajeros de la familia de
las protenas G.
GABA es conocido como un neurotransmisor inhibidor. Esto significa que
cuando se acopla a nivel del receptor de una neurona, reduce el nivel de
actividad de las neuronas y hace menos probable el envo de una seal
elctrica ("potencial de accin").
GABA logra esto porque los sitios de los receptores GABA tambin
controlan la admisin de los iones de cloruro en las neuronas y los iones
de potasio fuera de las neuronas. El cloruro aumenta la carga elctrica
negativa dentro de la neurona, y el potasio aumenta la carga positiva
fuera de la neurona. Esto hace que sea ms difcil para que la neurona
enve el potencial de accin y excite las neuronas adyacentes.

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IV. ALTERACIONES O TRASTORNOS


1 ESQUIZOFRENIA
1.1 INTRODUCCION
Desde el nacimiento de la esquizofrenia como entidad nosolgica a
principios de siglo, los investigadores han postulado la existencia de un
trastorno bioqumico como responsable de esta enfermedad. A medida
que las tcnicas han ido evolucionando y ha sido posible el estudio en
profundidad de las sustancias transmisoras, han aparecido mltiples
hiptesis implicando a diversas sustancias qumicas en las alteraciones
conductuales de los pacientes esquizofrnicos. Muchas de ellas han sido
de difcil comprobacin debido a las divergencias metodolgicas
utilizadas

en

su

heterogeneidad

estudio.

de

la

Otros

problemas

esquizofrenia

y,

han

sido

obviamente,

la

la

propia

falta

de

conocimiento sobre la fisiologa bsica del cerebro.


La esquizofrenia es una enfermedad compleja que afecta a alrededor del
1% de la poblacin mundial y constituye una de las ms importantes
causas de discapacidad crnica. Aunque su etiologa es desconocida, la
enfermedad

implica

diversas

anomalas

neuromoforlogicas

neuroqumicas y se acepta que factores genticos, bien solos o


potenciados por factores ambientales y epigeneticos juegan un papel

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importante en su patognesis. Numerosos estudios realizados durante


los ltimos cuarenta aos han relacionado las alteraciones en la
neurotransmisin mediada por aminas biogenas, la neurotransmisin
glutamatergica

GABAergica

con

la

patologa

de

las

psicosis

esquizofrnicas. Recientemente, a travs del conocimiento de genes de


susceptibilidad as como de protenas implicadas en la patologa de la
enfermedad, estn permitiendo un diagnostico precoz de la misma y el
desarrollo de una nueva generacin de compuestos que puedan actuar
como antipsicticos de una forma ms selectiva. Actualmente, el
tratamiento sintomtico de la esquizofrenia tiene un xito solo parcial
por lo que la necesidad de desarrollar nuevas vas teraputicas basadas
en un mayor conocimiento de la etiologa y patognesis de la misma es,
desde todo punto de vista, imprescindible. Sin embargo hasta muy
recientemente, el avance sobre el conocimiento de la enfermedad ha
resultado extraordinariamente penoso y lento debido a una serie de
factores como la heterogeneidad en los fenotipos esquizofrnicos y la
ausencia de lesiones patolgicos claras como las que han proporcionado
vas de estudio en enfermedades tipo Alzheimer, Parkinson y otros
procesos neurodegenerativos.
Por otra parte, la investigacin sobre el mecanismo de accin de
frmacos utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia tampoco ha
proporcionado un conocimiento claro sobre la patognesis de la misma.
Por ltimo, no existen modelos de la enfermedad fiables puesto que es
imposible reproducir en animales las caractersticas esenciales de
trastornos psquicos tpicos de seres humanos (estados de afectividad,
comunicacin
aproximaciones

relaciones
posibles,

se

sociales).
utilizan

En

este

sentido,

experimentalmente

como
algunos

modelos como ratones deficientes en una de las subunidades del


recepto de glutamato NMDA, o deficientes en el transportador vesicular

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de glutamato VGLUT2 que reproducen en parte la bioqumica de la


enfermedad.
Actualmente, se ha publicado un modelo celular que consiste en
reprogramas

fibroblastos

de

individuos

adultos

controles

esquizofrnicos obteniendo clulas troncales pluripotentes, que ms


tarde eran diferenciadas a clulas con fenotipo neuronal en las cuales,
mediante arrays, se han estudiado variacin en la expresin de genes,
crecimiento celular y respuesta al tratamiento con antipsicticos
atpicos.
En general, la esquizofrenia se contempla ahora como una enfermedad
compleja con factores mltiples que contribuyen a su patognesis. Los
factores desencadenantes de la misma pueden ser tan diversos como
infeccin, complicaciones obsttricas, consumo de drogas, etc., aunque
siempre con un fondo gentico importante. Es cierto que la esquizofrenia
no se han encontrado marcadores claros de tipo cuerpo de inclusin,
neuritas

distroficas,

gliosis

reactivas

presentes

en

muchas

enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, de una forma ms o


menos consistente, recientemente se ha descrito la evidencia de sutiles
anomalas en la citoarquitectura de la sustancia gris entorrinal y otras
regiones corticales, as como la existencia de neuronas aberrantes en la
sustancia blanca subyacente a regiones como la corteza pre frontal,
corteza temporal y regiones de hipocampo. Por otra parte, estudios
ultraestructurales e inmunohistoquimicos demuestran la existencia de
una disminucin en el volumen del neuropilo cortical sin una prdida
neuronal apreciable que sugieren dficits cualitativos y cuantitativos en
los procesos neuronales y de conectividad sinptica.

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1.2 FACTORES GENETICOS IMPLICADOS EN ESQUIZOFRENIA


La esquizofrenia es una enfermedad con un fuerte componente
gentico, en la que el factor de herencia se calcula entre el 80-85%.
Estudios genticos de ligamiento y asociacin han implicado a varios loci
del genoma que parecen tener relacin con genes que confieren un alto
riesgo de esquizofrenia. Por otra parte, estudios en arrays comparando
perfiles de expresin gentica en diferentes zonas del cerebro de
individuos

afectados

controles,

muestran

datos,

no

siempre

consistentes, de variaciones en la expresin de genes implicados en la


neurotransmisin GABAergica Y Glutamatergica, transmisin sinptica,
el metabolismo cerebral, o genes relacionados con el proceso de
mielinizacion.
Regiones cromosomicas y genes implicados en esquizofrenia

A travs de estos estudios genticos, se estn empezando a identificar


protenas codificadas por genes candidatos, como factores de riesgo en
esquizofrenia tales como disbindina, neurorregulina 1, DAOA (factor

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activador de la D-amino oxidasa), COMT (catecol-O-metiltrasferasa) y


DISC (Disrupted in Schizophrenia). Entre todas ellas parece que DISC,
una protena que se expresa en varias zonas del cerebro y que est
involucrada en el crecimiento de neuritas y migracin neuronal, se
perfila como el mejor candidato para convertirse en un marcador fiable
en la mayora de los casos. A pesar de todo ello, la base gentica de la
enfermedad es compleja y la interpretacin de los datos genticos es
difcil (16-20)

1.3 FISIOPATOLOGIA
La teora neuroqumica ms aceptada sobre la fisiopatologa de la
esquizofrenia es la denominada hiptesis dopaminergica que establece
una relacin entre la existencia de una hiperactividad del sistema
dopaminergico del Sistema Nervioso Central y la presencia de la
enfermad. Esta hiptesis se elabor a partir de los siguientes hallazgos:
la

eficacia

de

los

frmacos

bloqueantes

de

los

receptores

dopaminergicos en el tratamiento de la esquizofrenia (pe, haloperidol),


las propiedades psicomimeticas de algunas sustancias con actividad
agonista dopaminergica (pe, anfetaminas) y la correlacin positiva entre
altas concentraciones cido homovanilico (metabolito de la dopamina)
en el lquido cefalorraqudeo (LCR) y la respuesta al tratamiento con
APS. Las vas dopaminergicas implicadas son los tractos meso cortical y
meso

lmbico.

De

todas

formas,

la

teora

de

la

hiperactividad

dopaminergica es excesivamente simplista. Se ha postulado que los


sntomas negativos de la esquizofrenia pudieran estar relacionado con
una hipo actividad dopaminergicas en los circuitos meso corticales que
proyectan a los lbulos frontales.

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1.3.1 Bases Celulares de la esquizofrenia: TEORIA GABAERGICA


Mientras que las hiptesis dopaminergica y glutamatergica de la
esquizofrenia han sido originadas partiendo de datos farmacolgicos, la
reciente implicacin del GABA en la patognesis de la enfermedad ha
venido de la mano de datos neuropatolgicos en pacientes durante la
adolescencia. Actualmente un grupo pionero en el campo se ha centrado
en el estudio de una zona del cerebro, la corteza prefrontal dorsolateral.
Se trata de una regin formada por varias capas que es crucial para ir
construyendo el cimiento de la experiencia, la memoria, el pensamiento
y las emociones en una forma coherente. Esta zona del cerebro sufre
una gran cantidad de cambios en sus circuitos durante la niez y la
adolescencia El grupo de Lewis se ha centrado en dos tipos celulares, las
clulas piramidales de la corteza y las llamadas clulas en candelabro,
unas interneuronas adyacentes a las anteriores en principio gabaergicas.

Circuitos neuronales corticales en esquizofrenia. En azul, neuronas piramidales de la capa 3. En


rosa, interneuronas en candelabro. Se esquematizas las interrupciones en conectividad entre los
nucleo talamicos mediodorsales (MD) y las neuronas de la corteza prefrontal dorsolateral. (De:
Ross et al. 6)

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Numerosos estudios post-mortem han mostrado que en esquizofrenia las


celular piramidales de esta zona tienen cuerpos ms pequeos y un
menor

nmero

de

espinas

dendrticas.

Muchos

investigadores

sospechaban que este escaso nmero de ramificaciones era el resultado


de un proceso aberrante de eliminacin de circuitos durante la
adolescencia. El proceso poda o eliminacin de sinapsis tiene por objeto
eliminar las ms dbiles y dejar las ms potentes. La sospecha era que
en esquizofrenia este proceso no discrimina y elimina tanto sinapsis
dbiles como potentes.
El mismo grupo demostr recientemente que esto no es cierto del todo.
La mayor parte de las sinapsis de la capa 3 del rea en cuestin estn
ya maduras funcionalmente antes del proceso de poda. La hiptesis de
este grupo es que las sinapsis de la capa 3 ya funcionales son ms
dbiles en esquizofrnicos antes de comenzar la eliminacin de sinapsis,
por ello cuando empiezas a desaparecer sinapsis durante la poda, se

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ponen de manifiesto problemas clnicos porque no hay sinapsis de


reserva para equilibrar la perdida.
En las clulas en candelabro se ha detectado una prdida de la cantidad
de

transportadores

GABA,

posiblemente

relacionada

con

una

disminucin en la sealizacin por BDNF o una hipofuncin de los


receptores del tipo NMDA. Consistente con esta disminucin en la
neurotransmisin GABAergica, se ha encontrado una up-regulacion de
receptores postsinapticos del tipo GABA-A.
Esto afecta al desarrollo de las clulas piramidales y, a la postre, a los
contactos con la corteza asociativa y al nmero de neuronas del talamo
mediodorsal.
La hiptesis de Lewis es que durante la niez o al principio de la
adolescencia las clulas en candelabro fallan de alguna manera en sus
contactos con las piramidales y esto interfiere en la construccin de
contactos y redes necesarios para hacer sinapsis robustas. Todo ello
contribuye a que en la zona afectada se produzcan redes incapaces de
generar contactos coordinados y vigorosos que generen la llamada
memoria de trabajo. El resultado, sutil pero aparente, es que la perdida
de sinapsis que son podadas durante la adolescencia acaba generando
un cerebro incapaz de organizar elctricamente los pensamiento de una
forma lgica.
1.3.2 Las neuronas GABAergicas inhiben directamente a las neuronas
dopaminergicas en los ganglios basales.
En 1972, Roberts propuso que el sistema GABAergico se encontraba
alterado en la esquizofrenia, y que podra ser el responsable de la
hipotetica hiperactividad dopaminergica asociada a esta enfermedad.
Las interacciones entre el GABA y la DA en el nucleo estriado y sistema
lmbico han sido motivo de trabajos experimentales y se considera

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plausible la hiptesis de una deficiencia GABAergica en la esquizofrenia.


Los estudio postmortem de receptores no han revelado diferencias
significativas entre controles y esquizofrnicos, aunque recientemente
se ha detectado un incremento en la unin a receptores en la corteza
prefrontal, el nucleo caudado y el cngulo de los esquizofrnicos.

1.4 EPIDEMIOLOGIA
Si bien la prevalencia de la esquizofrenia es variable a lo largo de la
vida, la mayora de los estudios registran cifras con un valor promedio
en torno a 1 caso cada 100 habitantes. El trastorno parece tener una
distribucin uniforme en todo el mundo. Algunos factores estn
asociados a un mayor riesgo de padecer esquizofrenia: tener un familiar
sobre todo si es de primer grado o si hay ms de un afectado, ser
soltero, vivir en un pas industrializado, residir en un centro urbano,
haber sufrido problemas intrauterinos o complicaciones peri-natales. En
cuanto al sexo, la prevalencia es similar aunque existen diferencias en la
edad de inicio: la edad de debut entre los hombre se sita entre los 15 y
25 aos y, en las mujeres, entre los 25 y 35 aos.

1.5 MANIFESTACIONES CLINICAS


Las manifestaciones clnicas de la esquizofrenia son muy diversas y
ninguna es patognomnica, pudiendo observarse en otros trastornos
psiquitricos y neurolgicos. Asimismo, es esencial considerar la historia
psico y patobiografica del paciente as como el contexto sociocultural
para

el

diagnstico.

Los

sntomas

implican

mltiples

reas

psicopatolgicas como la senso-percepcion (pseudo y alucinaciones),


contenido o caractersticas formales del pensamiento (ideas delirantes,
disgregacin,

alogia),

inapropiado),

conducta

afectividad

(aplanamiento

(desorganizacin,

afectivo,

negativismo),

afecto
atencin

(hipoprosexia), concentracin, voluntad (abulia), juicio e introspeccin

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(ausencia

de

juicio

de

la

realidad),

psicomotricidad

(agitacin,

catalepsia). El cuadro clnico psicopatolgico se asocia a un deterioro de


la

funcin

laborar

social.

Los

sntomas

caractersticos

de

la

esquizofrenia se clasifican en tres grandes categoras: positiva (delirios y


alucinaciones),
deterioro

negativos

atencional)

(aplanamiento
desorganizada

afectivo,

alogia,

(disgregacin,

abulia,

conducta

desorganizada, dficits de atencin).


En la siguiente tabla se exponen los criterios de la DSM-IV para la

esquizofrenia:

1.6 DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION


Para el diagnstico de esquizofrenia se han utilizado numerosos criterio
diagnsticos basados en distintas valoracin de conceptos como edad
de comienzo, duracin mnima de los sntomas, predominio de un
tiempo de psicopatologa u otra, deterioro de determinadas funciones

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personales y la presencia de criterio de exclusin para sntomas


afectivos y/o toxico-orgnicos.
Se distinguen cuatro subtipos de esquizofrenia en funcin del tipo de
sintomatologa predominante:
a) Tipo

paranoide:

Definido

por

la

presencia

de

delirios

alucinaciones (frecuentemente auditivas)


b) Tipo desorganizado: Caracterizado por una notable regresin a
comportamientos

primitivos,

desinhibidos,

desorganizados

afectividad inapropiada
c) Tipo catatnico: El rasgo distintivo es una marcada alteracin de la
psicomotricidad (catalepsia, estupor, negativismo, estereotipias
motiras, ecopraxia).
d) Tipo indiferenciado: En esta categora se incluyen los pacientes
que no cumplen los criterios para los dems subtipos.

1.7 EVOLUCION Y PRONOSTICO


El inicio de los sintomas tiene su aparicion en la adolescencia o inicio de
la edad adulta en forma de prodromos (quejas somaticas, cambio del
funcionamiento

personal,

interes

por

ideas

filosoficas,

ocultistas,

experiencias perceptivas raras) que pueden persistir de forma variable


desde dias hasta meses e incluso aos (forma de inicio insidiosa). La
fase aguda se caracterisza por la presencia de sintomas psicoticos en
forma de delirios y alucinaciones, lenguaje desorganizado, a menudo, los
sintomas negativos son prominentes en la fase aguda. En la fase de
estabilizacion la intencidad de los sintomas psicoticos agudos se reduce
y existe una recuperacion gradual del paciente. Algunos pacientes
pueden

estar

asintomaticos,

otros

pueden

presentar

algunas

manifestaciones atenuadas u otros sintomas no psicoticos (depresion,


insomnio, deficit cognoscitivos). El curso tipico de la esquizofrenia es la
presencia de exacerbaciones y remisiones. A cada exacerbacion le sigue

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un deterioro adicional del nivel basal de funcionamiento del enfermo.


Aproximadamente un tercio de los pacientes llevan una vida social
inactiva, carente de objetivos y con frecuentes hospitalizaciones.

1.8 TRATAMIENTO
El tratamiento del paciente esquizofrenico debe estructurarse sobre
aspectos

biologicos, psicologicos

y sociales, siendo

necesario

la

articulacion de medidas terapeuticas asistenciales (hospitalizaciones, de


indole

biologico

intervenciones

(farmacos

APS,

psicoterapeuticas,

terapia
familiares

electroconvulsiva-TEC),
y

socio-ambientales

(rehabilitacion e reinsercion). Aunque los farmacos antipsicoticos son la


piedra angular del tratamiento de la fase aguda y de mantenimiento,
diferentes investigaciones ponen de relvieve que las intervenciones
psicosociales pueden aumentar la respuesta clinica.
En ocaciones se aaden otros farmacos como coadyuvantes (litio,
carbamazepina, acido valproico,bezodiacepinas), para el tratamiento de
trastornos

asociados

(antidepresivos)

de

efectos

secundarios

extrapiramidales (anticolinergicos).

2 CANALOPATAS EN NEUROLOGA: SNDROMES


EPILPTICOS IDIOPTICOS
INTRODUCCIN
Los canales inicos desempean importantes funciones en la generacin
y el control de la excitabilidad neuronal.
Los defectos genticos de esos canales se asocian a diferentes formas
de epilepsias idiopticas dependientes de la edad peditrica;

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habitualmente,
presentan
un
curso
benigno.
Las epilepsias parciales o generalizadas que dependen de las
modificaciones de los canales inicos en sus caractersticas clnicas y
electroencefalogrficas se manifiestan, con frecuencia o exclusivamente,
durante el sueo nocturno, un proceso activo (no-REM/REM) en el cual
variados sistemas moleculares establecen un equilibrio dinmico.
Las epilepsias estructurales o secuelares poseen evoluciones variables
que dependen de las lesiones o enfermedades que las originan.
En esta revisin describimos algunas formas de epilepsias de origen
idioptico dependientes de la edad, de carcter habitualmente nocturno,
y cuyas relaciones gnicas con mutaciones de determinados canales
inicos se han determinado.
EPILEPSIA MIOCLNICA BENIGNA
Esta forma benigna de epilepsia se presenta hacia los 4-36 meses de
vida.
Los ataques son masivos en el eje corporal y extremidades, con
extensin de brazos y flexin de miembros inferiores y cada de la
cabeza. Las crisis duran 1-3 seg y se presentan en salvas de alrededor
de 10 seg, sin prdida de la conciencia. Se registran antecedentes
familiares de epilepsia y convulsiones febriles. Se ha descripto una
forma de epilepsia mioclnica familiar de la infancia temprana (1-5
aos), de similares caractersticas, con incidencia familiar del 20% y
predominio
de
epilepsias
generalizadas
primarias.
An
no
se
ha
identificado
el
gen
que
las
origina.
Se destaca su vinculacin con etapas del sueo nocturno. El EEG
interictal puede ser normal. Las descargas paroxsticas de ondas lentas
se exacerban en la somnolencia y en las etapas iniciales del sueo lento
(no- REM); desaparecen gradualmente cuando se profundiza el sueo
(etapas III-IV).
EPILEPSIA AUSENCIA DE LA INFANCIA
Esta forma representa el 8% de las epilepsias en edad escolar, con
predominio del sexo femenino; habitualmente, existen antecedentes
familiares
de
epilepsia.
Se describen tres formas clnicas:

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EA 1. Las crisis de ausencia se asocian a convulsiones tnico-clnicas


generalizadas. El gen alterado se presenta en el cromosoma 8q24.
EA 2. Las ausencias se acompaan de convulsiones febriles. En este tipo
de crisis existen mutaciones del gen GABARG 2 (receptor GABA) y del
canal de Na, SCN1B sobre la banda del cromosoma 5q31.1. La epilepsia
ausencia y del lbulo temporal en asociacin con convulsiones febriles
pueden ser la resultante de al menos dos genes sobre 3p y 18 p.
EA 3. Los pacientes presentan ausencias combinadas con convulsiones
tnico- clnicas generalizadas. En esta forma existen mutaciones de
genes vinculadas al canal de Cl CLCN2, ubicado en el cromosoma 3q26 y
del canal de Ca CACNA1 H, gen tipo I codificado en el alfa- III Cav2.
En la epilepsia ausencia el EEG de base es normal con aparicin de
paroxismos de espigas-onda lentas, con epicentro en las regiones frontocentrales. Estas descargas se acentan durante el sueo no REM. Los
pacientes sin remisin de las crisis (44%) evolucionan hacia otra forma
de epilepsia generalizada (mioclnica juvenil).
EPILEPSIA AUSENCIA JUVENIL
Esta forma de epilepsia se manifiesta hacia los 10-12 aos de edad, con
crisis menos frecuentes que la forma que aparece en edades tempranas.
Los ataques son de mayor duracin y se asocian a fenmenos motores
de
carcter
retropulsivo.
Las crisis generalizadas ocurren al despertar del sueo nocturno.
En esta epilepsia se ha demostrado una mutacin del gen cainatoglutamato
GRIK
1.
El ritmo basal del EEG es normal. En el 80%, los paroximos se destacan
en la etapa REM del despertar. Existe mayor sensibilidad durante la
hiperventilacin y la deprivacin del sueo, que favorecen la aparicin
de descargas paroxsticas generalizadas.
EPILEPSIA PARCIAL BENIGNA CON ESPIGAS CENTRO-TEMPORALES
Esta epilepsia de carcter idioptico es dependiente de la edad y de
localizacin topogrfica funcional en las reas temporales. Corresponde
al 6-16% de todas las formas de epilepsia en la infancia y adolescencia.

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Las crisis son de breve duracin, con localizacin hemifacial y tnicoclnicas, y sntomas focales somatosensoriales en las mucosas, lengua,
mejillas, acompaados de abundante salivacin. En las crisis focales hay
detencin del habla con preservacin de la conciencia. Es frecuente la
asociacin con ataques tnico-clnicos generalizados y, ocasionalmente,
puede evolucionar a status epilepticus. Los episodios aparecen con
predominio durante el sueo nocturno y pueden variar en su expresin
clnica:
1. Crisis hemifaciales breves y detencin del habla sin compromiso de la
conciencia.
2. Cuadro semejante al anterior, acompaado de ruidos guturales,
fonatorios, prdida de la conciencia y cuyo episodio finaliza con vmitos.
3. Ataques focales similares a los descriptos asociados a ataques tnicoclnicos generalizados
EPILEPSIA PARCIAL OCCIPITAL BENIGNA
En
este
sndrome
se
describen
dos
formas
clnicoelectroencefalogrficas.
Tipo 1 (temprana): Es una forma de epilepsia de comienzo en la
primera infancia, hacia los 3-6 aos de edad, con predominio de
sntomas neurovegetativos (epilepsia autosmica). Se manifiesta con
desviacin tnica de los ojos, la cabeza y el cuello y con vmitos.
Tipo 2 (tarda): Aparece alrededor de los ocho aos de edad y es
menos frecuente,con presencia dominante en la vigilia.
EPILEPSIA DEL
DOMINANTE

LBULO

FRONTAL

NOCTURNA

AUTOSMICA

Se caracteriza por ataques motores agrupados, de duracin variable


(entre segundos y 5 min) durante el sueo nocturno. La sintomatologa
vara desde un despertar abrupto hasta actividad motora tnica o
distnica e hiperquinesia con movimientos extraos: deambulacin
errtica, movimientos de ciclista o plvicos, balismo. Algunos pacientes
experimentan miedo, vrtigos y sensacin de cada o de ser empujados.
Tambin suelen presentarse vocalizaciones, hiperventilacin, clonas e,
incluso, generalizacin secundaria del episodio epilptico, con
incontinencia urinaria. Durante los episodios es habitual la preservacin
de la conciencia.

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SNDROME EPILPTICO DE ESPIGA-ONDA LENTA DURANTE EL


SUEO (NO-REM)
Este sndrome resulta de la asociacin de varios tipos de crisis, parciales
o generalizadas, que ocurren durante el sueo. Los pacientes presentan
ausencias atpicas al despertar y durante la vigilia, con caractersticas de
ausencias
con
crisis
tnicas.
Esta forma de epilepsia es dependiente de la edad (1-10 aos), con
predominio hacia los 4-5 aos. Los ataques pueden ser motores,
generalmente unilaterales, parciales o generalizados tnico- clnicos,
con presentacin ms frecuente durante el sueo nocturno.
EPILEPSIA MIOCLNICA JUVENIL
La epilepsia mioclnica juvenil (EMJ) representa el 4,3-10,7% de todas
las epilepsias, con similar distribucin en ambos sexos. Los ataques
aparecen alrededor de los 12-18 aos de edad (80%) y se manifiestan
por sacudidas mioclnicas, especialmente al despertar. Son simtricas,
breves, y los movimientos varan en amplitud y frecuencia sin alterar la
conciencia. Es frecuente en la prctica mdica que los adolescentes no
refieran estos episodios hasta que aparecen crisis propulsivas o
convulsiones tnico-clnicas generalizadas, que suelen acompaarse de
episodios de ausencias. Las manifestaciones clnicas y la edad de
presentacin facilitan el diagnstico. Esta forma de epilepsia no
compromete las funciones cognitivas y responde favorablemente a
diversas drogas anticonvulsivas, a pesar de que el tratamiento es
prolongado (crnico) y frmaco-dependiente. Se trata de una epilepsia
sensible a la deprivacin del sueo reparador, a factores emocionales, a
la estimulacin ftica ambiental y al consumo de alcohol.

3 DATOS SOBRE LA FISIOPATOLOGA DE LOS


TRASTORNOS POR ANSIEDAD.
INTRODUCCIN

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En forma cotidiana experimentamos una serie de emociones como la ira,


la alegra, la tristeza y la ansiedad. Esta ltima est presente en
nuestras vivencias diarias y desempea un papel importante en la
adaptacin y defensa ante situaciones de tensin o amenaza. Existe un
nivel de ansiedad que se considera normal e incluso til, se le denomina
umbral emocional y permite mejorar el rendimiento y la actividad. Sin
embargo, cuando la ansiedad rebasa ciertos lmites, aparece un
deterioro de la actividad cotidiana. En este caso, a mayor ansiedad,
habr un menor rendimiento.
Sea el caso de un expositor ubicado frente a un pblico abundante, la
activacin de su umbral emocional puede inducirle a un mejor
desempeo. Por el contrario, si la activacin es excesiva, la ansiedad
actuar de manera contraproducente al interferir con las actividades en
forma negativa, lo que constituye el punto de partida para los trastornos
por ansiedad. Los procesos cerebrales subyacentes al proceso ansioso
son parcialmente conocidos y la mayor parte de este conocimiento se ha
obtenido mediante el estudio de las acciones de los tratamientos
ansiolticos, por lo tanto, el objetivo del presente reporte es revisar de
manera somera el conocimiento de la fisiopatologa de la ansiedad con
base en las acciones de los compuestos que tienen acciones ansiolticas
en el humano y en animales de laboratorio.

TRASTORNOS POR ANSIEDAD.


Los trastornos por ansiedad son frecuentes y su presencia tiende a
incrementarse debido a factores estresantes ambientales y a los
problemas socioeconmicos actuales. Estos trastornos afectan entre el 5
y 10 % de la poblacin general y en algunos casos los tratamientos
farmacolgicos son ineficaces. La ansiedad puede afectar a cualquier
persona, es ms frecuente en las mujeres que en los hombres (3:1), se
caracteriza por una variada sintomatologa (cuadro 1). Llegan a producir
incapacidad y a menudo se complican por el abuso de sustancias
adictivas, incluso, de los ansiolticos. Los tratamientos farmacolgicos
actuales son eficaces en el control de la ansiedad, sin embargo, con
frecuencia ejercen efectos colaterales que impiden su uso prolongado, lo
que aunado al desarrollo de la dependencia que suele aparecer an con
el uso de dosis teraputicas, as como a los costos elevados, genera la
necesidad
de
realizar
investigaciones
sobre
el
sustrato
anatomofisiolgico de estos trastornos y a buscar alternativas en el

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manejo teraputico, ya que los


trastornos por ansiedad al cabo del
tiempo pueden desembocar en
cuadros de depresin mayor, lo que
conlleva el riesgo de suicidio.
Los
trastornos
por
ansiedad,
dependiendo de la intensidad y
duracin
de
su
sintomatologa
(cuadro 2), se clasifican en trastorno
por angustia con agorafobia o sin
ella, agorafobia sin historia de
trastorno
por
angustia,
fobia
especfica, fobia social, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno por
estrs postraumtico, trastorno por
estrs agudo y trastorno de ansiedad
generalizada.

TRASTORNOS POR ANSIEDAD Y SISTEMA LIMBICO.


En los trastornos por ansiedad participan algunas de las estructuras
cerebrales que conforman el sistema lmbico, y es ah en donde se ha
observado que los frmacos ansiolticos ejercen algunas de sus
acciones. El sistema lmbico es el responsable de las emociones y de las
estrategias asociadas a la sobrevivencia. Entre estas emociones se
encuentran: el miedo, la furia, las sensaciones ligadas al sexo o al placer
y tambin al dolor y a la angustia.
Experimentalmente se ha demostrado la participacin de algunas de las
estructuras lmbicas en los procesos ansiosos. Por ejemplo, la lesin del
rea septal en su porcin lateral produce cambios en una prueba til
para evaluar procesos conductuales sugerentes de ansiedad, la prueba
de lamido de agua. Estos cambios son revertidos por la estimulacin
elctrica de estos ncleos. Tambin se ha sugerido la participacin de la
amgdala en el proceso de la ansiedad. La lesin de la parte anterior y
posterior de la amgdala central y la parte anterior de la amgdala
basolateral de la rata reduce la ansiedad.

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Adems, la aplicacin in situ de benzodiacepinas (diazepam,


lormetazepam y flurazepam) y del barbitrico fenobarbital en la
amgdala, producen acciones ansiolticas. Estas acciones reductoras de
ansiedad son antagonizadas por el flumazenil, un antagonista del
complejo receptor GABA/benzodiacepinas.
El estrs crnico, disminuye los niveles cerebrales del cido gammaamino butrico (GABA) lo que coincide con observaciones en humanos en
estado ansioso y depresivo, en quienes se han encontrado niveles
disminuidos de GABA en el lquido cefalorraqudeo. En consistencia, la
administracin de frmacos ansiolticos que tienen acciones agonistas
GABArgicos, disminuyen algunos sntomas de la ansiedad y de la
depresin. Sin embargo, otros neurotransmisores como la serotonina (5HT), la noradrenalina (NA) y la dopamina (DA) tambin estn
involucrados en la fisiopatologa de los trastornos por ansiedad.
En la rata, los agentes agonistas GABArgicos promueven un incremento
de la funcin del GABA y una reduccin de los indicadores de ansiedad
en pruebas conductuales; pero tambin los efectos ansiolticos de los
antidepresivos se deben a la estimulacin de los receptores 5-HT1A en el
hipocampo dorsal.
De estas observaciones en animales de laboratorio y algunas en el
humano, se ha sugerido que los frmacos que promueven un equilibrio
en la neurotransmisin mediada por la 5-HT (p. ej.: los antidepresivos
tricclicos e inhibidores de la monoamino-oxidasa) y sobre el complejo de
receptores de GABA (p. ej.: las benzodiacepinas) controlan algunas
manifestaciones de los trastornos por ansiedad.
Adems, las hormonas esteroidales tambin ejercen acciones
ansiolticas en animales experimentales y en el humano por acciones
agonistas sobre los receptores GABA.

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COMPLEJO DE RECEPTOR GABA.


El GABA es el neurotransmisor inhibidor ms importante en el Sistema
Nervioso Central (SNC), donde aproximadamente el 30 % de las sinapsis
son GABArgicas. Se han propuesto dos tipos de receptores para el
GABA: los receptores GABAA y los GABAB; los primeros estn asociados
con receptores a benzodiacepinas y canales de membrana para el in
cloro. Los segundos se relacionan con la adenilato ciclasa y parecen no
estar modulados por las benzodiacepinas.
En el contexto de la ansiedad, se ha demostrado que las
benzodiacepinas y otras drogas ansiolticas ejercen sus acciones por la
estimulacin de los receptores GABAA. Estos receptores se encuentran
localizados sobre la membrana neuronal y contienen un sitio de alta
afinidad para las benzodiacepinas. El receptor GABAA es un pentmero

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integral de un complejo de glicoprotenas hetero-oligmetricas


transmembranales, constituido por dos subunidades, una de 50 KDa y
otra de 55 kDa.
En un principio, se consideraba que la subunidad era el sitio de
afinidad para el GABA y la subunidad para las benzodiacepinas, sin
embargo, algunos estudios proponen que ambas subunidades reconocen
tanto al GABA como a las benzodiacepinas. El complejo de receptores
GABAA (figura 1) est constituido por varias subunidades que forman un
canal inico y contiene el sitio de reconocimiento para el GABA y otras
sustancias agonistas como las benzodiacepinas y los barbitricos, y
antagonistas como la picrotoxina, adems, de un sitio de reconocimiento
de algunos esteroides neuroactivos como la progesterona y de su
metabolito, la alopregnanolona. Cuando los sitios de reconocimiento de
los receptores son ocupados por los agonistas, se incrementa la
actividad GABArgica. Por el contrario, cuando son ocupados por
antagonistas la actividad GABArgica disminuye.
Por ejemplo, cuando las benzodiacepinas se acoplan a los receptores
GABAA post-sinpticos, conducen a un incremento de la frecuencia de
apertura del canal inico, con un consecuente aumento del flujo de iones
Cl- hacia el interior de la neurona. Esto provoca una hiperpolarizacin
neuronal que produce un efecto inhibitorio.
Por el contrario, los antagonistas bloquean la apertura de los canales
inicos, con la consecuente desinhibicin neuronal, cuyo efecto produce
una excitacin que puede provocar convulsiones. A partir de estudios
qumicos y farmacolgicos, se ha establecido que los receptores GABAA
estn constituidos por un complejo de protenas oligomricas que
forman subunidades con mltiples sitios de reconocimiento de varios
agentes ansiolticos, sedantes y anticonvulsivantes. El hecho de que las
drogas ansiolticas y sedantes intervengan en la neurotransmisin
GABArgica hace que los receptores GABAA constituyan un sitio de
inters para investigar los mecanismos cerebrales involucrados en la
ansiedad y en las acciones de los frmacos ansiolticos.

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TERAPIAS FARMACOLOGICAS ANSIOLITICAS.


En la actualidad, podemos reducir a tres los grupos de frmacos eficaces
en el tratamiento de la ansiedad: las benzodiacepinas, los antidepresivos
con acciones ansiolticas y los bloqueadores - adrenrgicos.
Benzodiacepinas.
Las benzodiacepinas son los principales agentes utilizados en el
tratamiento de la ansiedad. De entre las benzodiacepinas prescritas con
mayor frecuencia estn el diazepam, el clordiazepxido, el oxazepam, el
clonazepam, el lorazepam y el alprazolam. Para dar una idea del
consumo, el diazepam hace algunos aos se prescribi diez millones de
veces en un ao en los Estados Unidos de Norte Amrica. En un pas de
300000,000 de habitantes significa que fue recetado al menos una vez
para el 3 % de la poblacin sin distinguir gnero o edad.
Las benzodiacepinas al igual que el alcohol y los barbitricos, son
depresores del SNC y al parecer ejercen una accin selectiva a nivel de
algunas estructuras lmbicas como el ncleo amigdalino, el hipocampo y
el septum.
Las acciones ansiolticas de las benzodiacepinas, con frecuencia se
acompaan de efectos colaterales que resultan de sus propiedades
sedantes e hipnticas. La amnesia antergrada, fatiga pasajera, mareo,
sequedad de boca, taquicardia, ataxia y, particularmente importante,
depresin.
En el humano, una dosis total de 5 10 mg/ kg de diazepam altera la
ejecucin de pruebas neuropsicolgicas. Estos cambios son similares a
los que siguen a la lesin del lbulo frontal. De igual forma, 1.5 y 2.5
g/kg de clonidina disminuyen la atencin y el aprendizaje
espaciotemporal al igual que el diazepam a dosis de 5 y 10 mg/kg.
Actualmente, se han desarrollado nuevos frmacos para el control de la
ansiedad.

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