17 DIC 12 | Para mo dificar lo s parmetro s lipdico s (estudio LUNAR)

Eficacia de rosuvastatina en el sndrome coronario agudo

La rosuvastatina, en dosis de 40 mg diarios, resulta ms ef icaz que 80 mg diarios de atorvastatina
para mejorar diversos parmetros lipdicos en pacientes con sndrome coronario agudo.

Introduccin
El sndrome coronario agudo (SCA) se asocia con mayor riesgo de mortalidad cardiovascular (CV) y
eventos cardacos recurrentes, de all la importancia de identificar tratamientos que minimicen estos riesgos.
El estudio Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) sugiri un
beneficio relacionado con el uso de dosis altas de atorvastatina (ATV) en pacientes con SCA. Sin embargo,
an existen discusiones acerca del momento de inicio de la estatina y el grado de descenso de los niveles
de lpidos y su relacin con los beneficios clnicos. Un metanlisis sobre el uso de estatinas en pacientes con
SCA demostr los beneficios de su administracin temprana en dosis altas en trminos de disminucin de la
isquemia miocrdica residual y sugiri que dicho beneficio dependa de la estatina y de la dosis.
Sin embargo, hasta el momento no se efectu una comparacin sistemtica entre los efectos
hipolipemiantes de distintas estatinas en pacientes con SCA. El estudio Limiting Undertreatment of Lipids
in Acute Coronary Syndrome with Rosuvastatin (LUNAR) se dise para comparar la eficacia de la dosis
diaria de 20 mg y 40 mg de rosuvastatina (RSV20 y RSV40) con 80 mg de atorvastatina (ATV80) sobre
los niveles de colesterol asociado a lipoprotenas de baja densidad (LDLc) en pacientes con SCA.
Mtodos
Se seleccionaron pacientes entre 18 y 75 aos con enfermedad coronaria (EC) que haban sido internados
por SCA dentro de las 48 horas de aparicin de los sntomas isqumicos. Se eligieron aquellos con SCA sin
elevacin del segmento ST o con elevacin del segmento ST tratados con terapia de reperfusin ptima
(terapia tromboltica o cateterismo efectuado dentro de las 12 horas del inicio). Los pacientes sin elevacin
del segmento ST incluyeron aquellos con infarto agudo de miocardio (IAM) sin elevacin del segmento ST
(IAM-NST) y con angina inestable (AI) en los que se plane un tratamiento conservador. Los pacientes
tambin deban tener una determinacin de LDLc > 70 mg/dl y de triglicridos (TG) < 500 mg/dl dentro de
las 72 horas de inicio de los sntomas.
Los criterios de exclusin fueron haber recibido tratamiento hipolipemiante dentro de las 4 semanas previas;
tratamiento con progesterona de depsito u otra terapia de reemplazo hormonal dentro de los 3 meses
previos; IAM con onda Q, edema pulmonar, insuficiencia cardaca congestiva moderada a grave,
insuficiencia mitral moderada o grave (3 o 4+), defecto septal ventricular agudo, fibrilacin ventricular,
taquicardia ventricular sostenida, bloqueo cardaco completo, fibrilacin auricular de comienzo reciente con
frecuencia ventricular elevada (> 100 latidos/minuto), ritmo de marcapasos ventricular, accidente
cerebrovascular (ACV), sepsis, pericarditis aguda o cualquier indicio de embolismo sistmico o pulmonar
dentro de las 4 semanas previas; ciruga de revascularizacin miocrdica (CRM) en los 3 meses anteriores;
intervencin coronaria percutnea en los 6 meses previos; intervencin coronaria percutnea (distinta de
angioplastia primaria) o CRM planificadas durante la internacin o una revascularizacin deficiente durante
la internacin; antecedentes de hipersensibilidad a inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A
reductasa, embarazo o lactancia, diabetes no controlada, hipertensin, hipotiroidismo, hipotensin sistlica,
hepatopata activa, niveles de creatinina srica > 2 mg/dl, anemia grave (hematocrito < 28%) y niveles de
creatinquinasa > 3 veces por encima del lmite superior normal no relacionados con lesin miocrdica.
El estudio fue prospectivo, multicntrico, aleatorizado, abierto, de tres grupos paralelos, de fase III. Se llev
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a cabo entre el 14 de diciembre de 2003 y el 31 de agosto de 2007 en 169 centros (166 en los EE.UU., 2
en Costa Rica, 1 en Panam). Los participantes pasaron un perodo de evaluacin de 3 das durante los
cuales se efectuaron estudios a fin de descartar contraindicaciones para estatinas. Los sujetos elegidos
fueron aleatorizados para recibir RSV20, RSV40 o ATV80 durante 12 semanas. Fueron reevaluados a las
2, 6 y 12 semanas. El promedio de tiempo transcurrido entre el inicio de los sntomas y el primer anlisis de
sangre fue de 1.3 da, y el transcurrido entre la aparicin de sntomas y la aleatorizacin, de 3.9 das.
El criterio principal de valoracin fue la eficacia de RSV20 y RSV40 en comparacin con la de ATV80 en
trminos de descenso de los niveles de LDLc a las 6 y a las 12 semanas. Los criterios secundarios fueron la
eficacia de RSV20 y RSV40 en comparacin con la de ATV80 en trminos del cambio porcentual de
LDLc entre el inicio y las 2, 6 y 12 semanas; el cambio porcentual en el colesterol total (CT); colesterol
asociado a lipoprotenas de alta densidad (HDLc); TG; colesterol no-HDL (no-HDLc); apolipoprotena A
(Apo) A1; ApoB; LDLc/HDLc; CT/HDLc; no-HDLc/HDLc; ApoB/ApoA1; LDLc entre las semanas 6 y
12, y a las 2, 6 y 12 semanas, y el cambio porcentual desde el inicio en los niveles de protena C-reactiva
ultrasensible entre las 6 y 12 semanas.
Se evaluaron la seguridad y la tolerabilidad mediante la incidencia y la gravedad de los eventos adversos
(EA), alteraciones en el examen fsico y valores alterados de laboratorio a lo largo de las 12 semanas de
tratamiento.
Los anlisis principales de eficacia se basaron en la poblacin por intencin de tratar (pacientes con una
determinacin inicial > 1 posterior, y que recibieron > una dosis del frmaco en estudio). Las diferencias
entre los tratamientos se consideraron significativas con valores de p < 0.05. La poblacin de seguridad
incluy los pacientes que recibieron > una dosis del frmaco en evaluacin.
Resultados
En el perodo de seleccin se evaluaron 1 391 pacientes; se aleatorizaron 825 pacientes, de los que 799
recibieron > una dosis de la medicacin del estudio y fueron evaluados para la seguridad. La poblacin por
intencin de tratar incluy 754 pacientes.
La mayora de los participantes fueron hombres (80%), con edad < 65 aos (89%). El 41% presentaba
obesidad (ndice de masa corporal > 30 kg/m2). La causa ms frecuente de internacin fue el IAM, con
porcentajes de casos similares para los que cursaron con elevacin del segmento ST (320/825; 39%) y los
que lo hicieron sin sta (294/825; 36%); la AI fue menos frecuente (211/825; 26%). Todos los sujetos que
presentaron IAMST haban sido tratados de manera eficaz con trombolticos o un cateterismo primario
dentro de las 12 horas de iniciados los sntomas.
Los niveles iniciales de LDLc en los tres grupos de tratamiento estuvieron entre 133 y 139 mg/dl. Los
cambios en esos niveles, entre las 6 y las 12 semanas de tratamiento, fueron ms notables en el grupo de
RSV40 que en el de ATV80 (p = 0.02). La disminucin observada con RSV20 fue similar a la obtenida
con ATV80. Las observaciones fueron similares en todas las categoras de SCA (AI, IAM-NST e IAMST).
No hubo diferencias relacionadas con la obesidad.
Los niveles de LDLc alcanzaron su descenso mximo alrededor de 2 semanas despus de comenzado el
tratamiento en los tres grupos; los cambios observados entre las 2 y las 6 y 12 semanas fueron de menor
magnitud. El descenso con RSV40 fue significativamente mayor que con ATV80 slo a las 12 semanas (p
= 0.02). El descenso con RSV20 fue similar al logrado con ATV80 a las 12 semanas, pero
significativamente menor en las semanas 2 (p < 0.01) y 6 (p = 0.04).
Los niveles iniciales promedio de HDLc fueron similares en los tres grupos de tratamiento,
aproximadamente 39 mg/dl. A las 6 y 12 semanas se observaron aumentos significativamente mayores con
RSV20 (p < 0.01) y con RSV40 (p < 0.001) que con ATV80.
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A las 2 semanas, los niveles de HDLc se elevaron en 3.6% con RSV20 y en 8.1% con RSV40, pero
descendieron 1.3% con ATV80. En las semanas 6 y 12 se incrementaron con los tres tratamientos. En
relacin con ATV80, los aumentos de HDLc fueron significativamente mayores con RSV20 (p < 0.05) y
RSV40 (p < 0.01) en las semanas 2, 6 y 12.
La RSV40 result significativamente ms eficaz que ATV80 para mejorar los niveles de ApoA1 (p <
0.001) y diversos ndices lipdicos, como LDLc/HDLc, no-HDLc/HDLc, CT/HDLc y ApoB/ApoA1.
RSV20 fue ms eficaz que ATV80 para aumentar los niveles de ApoA1 (p < 0.01), pero menos en
trminos de disminuir los de CT (p < 0.05) y TG (p < 0.01). Los cambios en el no-HDLc, la ApoB y
protena C-reactiva ultrasensible, encontrados con RSV20 y RSV40, no difirieron significativamente de los
observados con ATV80.
Se identificaron EA graves en el 14.1% de los pacientes tratados con ATV80, en el 10.5% de los que
recibieron RSV20 y en el 8.7% de los asignados a RSV40; los eventos CV graves no fueron frecuentes.
Ninguno de los eventos graves se consider relacionado con la medicacin en estudio. El 3.7%, 6.1% y
9.3% de los sujetos tratados con RSV20, RSV40 y ATV80, respectivamente, interrumpieron el tratamiento
por un EA; en la mayora de los casos, trastornos musculoesquelticos y del tejido conectivo. Tres
pacientes fallecieron; un hombre de 66 aos del grupo de RSV40 por un IAM en el da 1; otro hombre de
51 aos del grupo de RSV40 por paro cardaco secundario a fibrilacin ventricular en el da 3 y otro sujeto
de 41 aos del grupo de ATV80 por una torsade de pointes en el da 2. Ninguna defuncin se consider
relacionada con el frmaco del estudio.
La frecuencia global de EA fue similar en los tres grupos; 65.5% con RSV20, 63.9% con RSV40 y 65.4%
con ATV80. Una minora de los participantes refiri algn EA que se consider relacionado con el
frmaco del estudio: 9.4% con RSV20, 14.8% con RSV40 y 15.6% con ATV80. Los EA ms frecuentes
(> 5%) fueron mialgias, angina de pecho, dolor torcico no cardaco y fatiga, independientemente del
tratamiento recibido.
En cuanto a las alteraciones en los parmetros de laboratorio, 2 pacientes (1 del grupo de RSV20 y 1 del de
ATV80) presentaron elevaciones significativas de la alanina aminotransferasa (> 3 veces por encima del
lmite superior normal en dos ocasiones), que obligaron a la interrupcin del tratamiento. Un paciente con
RSV40 present aumento significativo de la creatinquinasa (> 10 veces por encima del lmite superior
normal) en la semana 12, sin relacin con EA musculoesquelticos.
Discusin
Si bien hay datos que corroboran la mayor eficacia de las dosis altas de estatinas, como ATV80, para
lograr los objetivos de LDLc < 70 mg/dl, respecto del tratamiento tradicional (por ejemplo, 20 mg y 40 mg
de simvastatina), el papel de estos frmacos en el SCA an es debatido en determinados aspectos. Si bien
parecen disminuir la isquemia recurrente y tal vez la necesidad de revascularizacin, no aportaran
beneficios sobre los resultados duros (IAM y ACV) y, aunque hubo un efecto favorable sobre la mortalidad
en el largo plazo (24 meses), no fue as en el corto plazo (4 meses).
En cuanto al estudio presentado, la eficacia similar de RSV20 y ATV80 para disminuir el LDLc, con un
perfil de seguridad similar, sugiere que la primera podra ser una alternativa vlida a ATV80 en pacientes
con SCA. El hecho de que RSV40 fuese ms eficaz que ATV80 sobre el LDLc y otros parmetros, como
la ApoA1, LDLc/HDLc, no-HDLc/HDLc, CT/HDLc y ApoB/ApoA1, coincide con datos previos
provenientes del Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin
(SATURN), referido a pacientes con EC estable. Este ltimo seal que, luego de 2 aos de tratamiento
con RSV40, se observ mayor regresin porcentual del volumen coronario total de ateromas que con
ATV80, especialmente en los pacientes con niveles iniciales ms elevados de LDLc.
Estos resultados sugieren que RSV40 parece ser una alternativa ms adecuada en pacientes de alto riesgo
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con SCA, que no lograron el objetivo de LDLc < 70 mg/dl con tratamientos previos y en aquellos con
niveles iniciales lo suficientemente elevados para suponer que no se lograra con ATV80. Cabe destacar
que este objetivo de LDLc < 70 mg/dl an es discutido; tal vez las dosis menores de estatinas podran ser
capaces de reducir el riesgo. El fracaso con los tratamientos actuales para lograr disminuir la incidencia de
IAM, ACV o mortalidad a corto plazo (4 meses) en los SCA obliga a considerar el uso de agentes ms
potentes para reducir los niveles de LDLc. Los resultados presentados sugieren determinadas ventajas a
favor de RSV40 respecto de ATV80, que deberan ser analizadas en estudios clnicos ms amplios y a
largo plazo.
El mayor aumento del HDLc logrado con RSV40, frente a la ATV80, evidente a las 2 semanas y
mantenido a las 12 semanas, tambin sugiere un beneficio adicional. Diversos datos respaldaron el papel
del HDLc en el estrs oxidativo, la funcin endotelial, la isquemia miocrdica, la estabilidad de las placas y
la regresin de la aterosclerosis. La relacin entre los aumentos de la magnitud encontrada y los resultados
de largo plazo deber ser evaluada en estudios clnicos futuros.
Algunos estudios previos sealaron una relacin entre el uso de dosis altas de estatinas y la toxicidad
muscular y heptica. Otros trabajos indicaron que las dosis analizadas de RSV se asociaran con menor
incidencia de EA, como se verific en este caso, aunque debe considerarse que se trat de un diseo
abierto.
Conclusiones
La limitacin debida al diseo abierto no debera sesgar los hallazgos objetivos, sealan los investigadores.
La similitud en la incidencia de EA parece descartar los sesgos en la interpretacin de los hallazgos.
Tambin se seala como limitacin la escasa cantidad de pacientes incluidos, el corto perodo de
seguimiento y la posible aplicacin al amplio espectro de los SCA por la cantidad de pacientes que no
cumplieron con los criterios de inclusin, entre otras cosas, por presentar hipercolesterolemia secundaria.
Por esto ltimo, los resultados del estudio parecen ser aplicables a pacientes con SCA ms estables,
candidatos a recibir dosis altas de estatinas.
Artculo redactado por SIIC Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica

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