E 4-0025

Anemias hemolticas hereditarias

(excluidas las hemoglobinopatas)
M. Leporrier
Todas las anemias hemolticas hereditarias se deben a un defecto constitucional de los hemates que afecta
a su membrana, a su contenido enzimtico o a la estructura de la hemoglobina. Slo se consideran
en este artculo las enfermedades de la membrana, la ms frecuente de las cuales es la esferocitosis
hereditaria, y los dcits enzimticos, entre los que predomina por su frecuencia el dcit de glucosa
6-fosfato deshidrogenasa. El diagnstico de estas enfermedades no es demasiado difcil ante signos
de hemlisis crnica ms o menos compensada o si existe un accidente hemoltico agudo en caso de
dcit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Sin embargo, no son infrecuentes las formas de revelacin
enga
nosas, especialmente en caso de eritroblastopenia transitoria o de complicaciones del tipo de la
nos. El estudio cuidadoso del frotis sanguneo y de los antecedentes familiares
litiasis pigmentaria en los ni
constituye el mejor argumento de la orientacin diagnstica, cuya conrmacin depende de pruebas
especializadas y de la competencia del hematlogo.
2014 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Hemlisis constitucional; Anemia hemoltica corpuscular;

Enfermedades de la membrana eritroctica; Esferocitosis hereditaria; Enzimopatas eritrocticas;
Dcit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa

 Fisiopatologa

Plan

Introduccin

Fisiopatologa

Patologas de la membrana
Diagnstico
Esferocitosis hereditaria
Otras patologas de la membrana

2
2
3
3

Enzimopatas
Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
Enzimopatas de la va de Embden-Meyerhof
Dcits enzimticos del metabolismo de los nucletidos

4
4
4
5

Otras hemlisis corpusculares hereditarias

En la prctica

 Introduccin
Las anemias hemolticas hereditarias son el resultado de una
anomala intrnseca de los hemates (que an se denomina corpuscular), que afecta a su membrana, su arsenal enzimtico o
la estructura de la hemoglobina. Estas anomalas disminuyen la
capacidad de supervivencia normal de los hemates (normalmente
120 das como media). Este artculo se dedica a las anemias hemolticas hereditarias, excluidos los casos que resultan de anomalas
de la hemoglobina (hemoglobinopatas, talasemias, hemoglobinas inestables).
EMC - Tratado de medicina
Volume 18 > n 1 > marzo 2014
http://dx.doi.org/10.1016/S1636-5410(14)66723-4

El hemate es el producto nal de un proceso (eritropoyesis)

que se desarrolla en el hgado y el bazo antes del nacimiento, en la
mdula sea de todo el esqueleto despus del nacimiento y, a continuacin, slo en los huesos planos en condiciones siolgicas a
partir de la pubertad.
La estructura denitiva del hemate es el resultado de la maduracin progresiva de los eritroblastos. La expulsin del ncleo de los
eritroblastos acidlos (particularidad propia de los mamferos)
genera una clula anucleada que incrementa su deformabilidad y
franquea los senos que separan la mdula sea de la sangre. Estos
hemates jvenes o reticulocitos pueden identicarse durante 2448 horas mediante tincin vital.
Durante los 120 das en los que circula por la sangre, el hemate
se somete a tensiones reolgicas y metablicas sobre la membrana
y la hemoglobina. La dotacin enzimtica de la que dispone, limitada en ausencia de mitocondrias y de ciclo de Krebs a la gluclisis
anaerbica, le permite mantener la integridad de la membrana y
del contenido eritroctico. Sin embargo, en ausencia de ncleo,
esta dotacin enzimtica no es renovable y el agotamiento progresivo de las enzimas conduce a la senescencia de los hemates. El
efecto ms tangible se observa en la membrana: como las lesiones
bioqumicas ya no se reparan, fragmentos de membrana alterada
son fagocitados siempre que los hemates entran en contacto con
los macrfagos, sobre todo en los senos esplnicos. Resulta de
ello la reduccin de la relacin supercie/volumen del hemate,
que desemboca en la formacin de esferocitos poco deformables,
expresin del envejecimiento eritroctico que preludia la hemlisis siolgica.

E 4-0025  Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas)

Estas condiciones aclaran los dos principales mecanismos

patolgicos que acortan la vida de los hemates, es decir, las enfermedades que afectan a la estructura de la membrana y aquellas
que reducen la capacidad funcional de las enzimas eritrocticas.
Otras formas de hemlisis hereditaria, mucho menos frecuentes, dependen de una anomala metablica que afecta a la sntesis
del hemo (porrias), el metabolismo de los nucletidos (deciencia de pirimidina 5-nucleotidasa) o el metabolismo del cobre
(enfermedad de Wilson).

 Patologas de la membrana

eritropoytica, que traduce la reticulocitosis, es suciente. De este

modo, estos signos pueden ser claros desde una edad temprana
o, por el contrario, no ser aparentes y manifestarse tarde en las
formas perfectamente compensadas. Sin embargo, mientras que
la intensidad de la hemlisis es bastante constante a lo largo del
tiempo, la ecacia de la compensacin reticuloctica puede fallar
temporalmente en determinadas circunstancias y causar as crisis
agudas de deglobulizacin. ste es particularmente el caso de las
infecciones por parvovirus B19 (megaloeritema epidmico, quinta
enfermedad). El tropismo electivo de este virus por los eritroblastos provoca destruccin eritroblstica (eritroblastopenia) con falta
de produccin de hemates durante unos 10 das, que es inaparente en una persona normal, cuyos hemates tienen una vida
media de 120 das, pero ms maniesta si la vida media de los
hemates es anormalmente corta [2] . Este modo de revelacin es
noso porque el carcter regenerativo de la anemia, que
ms enga
suele orientar el diagnstico, falta durante este perodo.

[1]

La forma del hemate y, por lo tanto, su deformabilidad dependen de la estructura de la membrana (Fig. 1). Esquemticamente,
est constituida por una capa fosfolipdica doble (comn a todas
las membranas celulares desde la ameba hasta el ser humano)
y una armadura formada por protenas brilares, las cadenas de
espectrina, unidas entre s por molculas de actina. Otras protenas, en particular la protena de 4.2, la anquirina, sirven como
puntos de unin entre las estructuras transmembranosas de la
capa doble (banda 3, glucoforina) y las bras de espectrina. Cualquier anomala de estructura de estas protenas puede dar lugar a
inestabilidad de la membrana. En el caso de la esferocitosis hereditaria, las mutaciones de las cadenas de espectrina o de sus puntos
de anclaje (anquirina, protena 4.2) (Fig. 1) (Cuadro 1) provocan
un defecto de cohesin y la aparicin de fragmentos membranosos otantes en la supercie de los hemates. Estos fragmentos
se eliminan rpidamente por fagocitosis en el trnsito esplnico
de los hemates, lo que provoca la disminucin de la relacin
supercie/volumen y conduce a la aparicin de un exceso de
esferocitos. De modo general, las alteraciones que afectan a la estabilidad vertical generan esferocitosis, y las que conducen a una
desorganizacin horizontal provocan ms bien eliptocitosis.
El modo de transmisin de estas enfermedades es variable. En
el caso de la esferocitosis y la eliptocitosis hereditarias, la mayora de las mutaciones que afectan a las protenas de membrana
se transmite de modo autosmico dominante, cuya constatacin
constituye un poderoso argumento diagnstico. En otros casos, la
herencia es autosmica recesiva.

Aportacin del frotis sanguneo

El estudio del frotis sanguneo es un elemento clave en el
diagnstico de cualquier hemlisis, sobre todo por anomala de
la membrana. Las anomalas detectables no tienen de hecho
traduccin en los resultados proporcionados automticamente.
La lectura del frotis sanguneo, tan importante en estos casos,
requiere una cierta experiencia citolgica.
Si bien estos aspectos tienen un valor de orientacin, no
constituyen un elemento sucientemente especco para un diagnstico de certeza.

Exploraciones clsicas
Dos exploraciones clsicas apoyan el diagnstico de enfermedad de la membrana. La resistencia globular a las soluciones
salinas hipotnicas, que desarroll P. Ribierre [3] en 1903, detecta
fragilidad de la membrana debida a la menor resistencia a la
hemlisis en presencia de hipotona progresiva del medio de
Cuadro 1.
Distribucin y frecuencia de las anomalas de las protenas de membrana
de los hemates.
Protenas a

Esferocitosis

Eliptocitosis

Ovalocitosis

Diagnstico

Anquirina

50%

Manifestaciones reveladoras

Espectrina

20%

: 65%; : 30%

De modo general, las enfermedades de la membrana eritroctica son responsables de hemlisis extravascular crnica
(principalmente por los macrfagos esplnicos), tal como atestigua la ictericia por bilirrubina libre (que, sin pruebas, no debe
relacionarse con una colemia de Gilbert) y la constitucin de
esplenomegalia. Segn el grado de equilibrio entre la hemlisis
excesiva y la regeneracin medular, la importancia de la anemia es muy variable y, a veces, no existe si la compensacin

Banda 3

15%

100%

Protena 4.2

<5%

Complejo Rhesus

<1%

Protena 4.1

5%

No identicada

10%

La disposicin de cada una de estas protenas en la membrana y sus interacciones se esquematizan en la Figura 1.

Rh

Banda 3

Glucoforina C

Banda 3

Figura 1. Representacin esquemtica de la

membrana de los hemates. Se muestran las principales protenas de las cuales depende la forma
y la estabilidad de la membrana y cuyas alteraciones causan fragilidad membranosa: anquirina,
espectrina y , antgeno Rhesus (Rh), protenas
4.1 y 4.2.

4.2

Anquirina
Enlaces espectrina/espectrina

-espectrina
-espectrina

4.1

Complejos de
4.1
unin
actina/espectrina

EMC - Tratado de medicina

Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas)  E 4-0025

suspensin. Esta prueba permite relacionar la ictericia descrita por

Minkowski y Chauffard con esta fragilidad eritroctica. Todava se
utiliza para el diagnstico de esta enfermedad. La autohemlisis in vitro, desarrollada por J.V. Dacie [4] , permite distinguir con
sencillez entre hemlisis esferocticas y no esferocticas (es decir,
las enzimopatas an no identicadas en esa poca), en funcin
del grado de autohemlisis in vitro y su correccin mediante la
adicin de glucosa o de trifosfato de adenosina (ATP). El inters
de esta prueba, muy sensible para el diagnstico de esferocitosis,
resulta actualmente obsoleto.

Ectacitometra
Este elegante mtodo, desarrollado por Marcel Bessis y su equipo
en Bictre, es la prueba ms sensible para detectar una enfermedad
de la membrana eritroctica [5] . El principio es bastante sencillo: los
hemates en suspensin entre las dos cubas cilndricas se someten
a un movimiento de rotacin, como peonzas, lo que provoca la
deformacin de la membrana alrededor de su eje de rotacin. El
modo de deformacin, detectado mediante difraccin de un haz
de luz, es especco de cada tipo de anomala [6] . Esta exploracin
permite detectar anomalas de membrana inaparentes mediante
otros mtodos [7] .

Estudio bioqumico de la membrana

El estudio bioqumico de la membrana est destinado a precisar
la naturaleza de las anomalas del sistema proteico submembranoso (Cuadro 1). Se lleva a cabo en laboratorios altamente
especializados, de acuerdo con los resultados proporcionados por
la ectacitometra.

Esferocitosis hereditaria [8]

Se trata de las enfermedades hereditarias de la membrana eritroctica ms frecuentes, con una prevalencia de 1/3.000 en Europa
occidental. Es el resultado de mutaciones que afectan a varias
protenas submembranosas (Cuadro 1).
El estudio genealgico muestra que el 75% de los casos se transmite de modo dominante y el 25%, de modo recesivo. Cuando
la transmisin es dominante, constituye un poderoso argumento
diagnstico. La gravedad de la hemlisis es muy variable y muchos
casos se compensan con una regeneracin ecaz, lo que explica
la frecuencia de las formas discretas. Las formas ms acentuadas
parecen ser el resultado de una transmisin recesiva.
La importancia de la anemia depende del equilibrio entre exceso
de hemlisis y capacidad de regeneracin. Las poco frecuentes formas de expresin neonatal se caracterizan por ictericia progresiva
durante la primera semana, accesible a la fototerapia. El recurso a
la exanguinotransfusin es excepcional. La mayora de los casos
slo se reconoce en la infancia o, an con mayor frecuencia, en
la edad adulta, cuando por lo general se revelan a travs de una
hiperbilirrubinemia libre moderada (que no debe confundirse con
la enfermedad de Gilbert), esplenomegalia de hallazgo fortuito (a
menudo ecogrco) o por un estudio familiar a partir de un caso.
A veces, es una complicacin lo que conduce al diagnstico. Debe
pensarse en ella sistemticamente ante una litiasis biliar en un
ni
no o en un adolescente o con ocasin de una deglobulizacin
aguda por eritroblastopenia transitoria, debida a infeccin por el
parvovirus B19 [2] : en este caso, el carcter arregenerativo de la anemia puede causar alteraciones, lo que subraya que la reticulocitosis
no es un signo de hemlisis sino de regeneracin. La presencia de
hiperbilirrubinemia libre, signo constante, pone en la pista.
El diagnstico se apoya generalmente en el estudio de los hemates sobre un simple frotis sanguneo, con la condicin de que
lo efecte un citlogo experimentado: la presencia de un exceso
de esferocitos suele ser evidente. Tambin se puede observar una
deformacin de los hemates en seta, especialmente en casos
debidos a una mutacin de la banda 3 [9] . La prueba de sensibilidad
de los hemates a las soluciones hipotnicas in vitro no siempre es concluyente. Una tcnica reciente de citometra mediante
marcaje con eosina 5 maleimida (EMA) parece proporcionar resultados bastante sensibles y especcos [10] . En los casos difciles,
EMC - Tratado de medicina

puede mostrarse necesario el estudio ectacitomtrico, en ocasiones completado con un estudio bioqumico de la membrana.
La esplenectoma es el nico tratamiento ecaz de esferocitosis.
Normaliza la vida media de los hemates y, por tanto, elimina cualquier signo de hemlisis excesiva. No se requiere, sin embargo, en
todos los casos, en particular en caso de latencia clnica. En los
casos de revelacin temprana y cuando la anemia est mal compensada, debe posponerse, si es posible, hasta la segunda infancia
o, mejor, hasta la adolescencia, debido a la extrema sensibilidad
nos asplnicos a las infecciones por Streptococcus pneumode los ni
nada
niae y Haemophilus b. Cuando se considera, debe ir acompa
de vacunacin contra estos grmenes y, para la mayora de autores, de prolaxis con penicilina, cuyas modalidades y duracin no
estn consensuadas [11, 12] : generalmente, se asocia a la vacunacin
una penicilina V oral (1-3 millones de unidades al da) durante
nos. A pesar de estas precauciones, la apaun perodo de 1 o 2 a
ricin de infeccin bacteriana por S. pneumoniae o Haemophilus b
o de babesiosis puede comprometer el pronstico vital en pocas
horas; todos los pacientes asplnicos deben consultar al mdico
con urgencia en caso de ebre.
Cuando la esplenectoma no est indicada, es necesario un
aporte continuo de cido flico (no de cido folnico, mucho
ms caro y sin inters en este caso), a razn, por ejemplo, de un
comprimido diario de 5 mg.

Otras patologas de la membrana

Eliptocitosis hereditaria
Es el resultado de defectos en las interacciones horizontales
entre las protenas de membrana: uniones de las cadenas de espectrina entre s o de los dmeros de espectrina con la protena
4.1 espectrina, ms raramente glucoforina C (Fig. 1) (Cuadro 1).
La enfermedad es ubicua, aunque su prevalencia aumenta en las
zonas paldicas (2% de la poblacin de frica occidental). La
transmisin es dominante. Los heterocigotos, poco sintomticos,
se detectan generalmente con ocasin de estudios hematolgicos rutinarios, gracias a la presencia de eliptocitos (hemates en
canoa); los homocigotos o los heterocigotos compuestos presentan un grado variable de anemia, adems con poiquilocitos
asociados a los eliptocitos en las formas en ms acentuadas: estos
casos corresponden a lo que se ha descrito anteriormente bajo
el trmino de piropoiquilocitosis hereditaria. Los pacientes no
requieren por lo general ms tratamiento que el cido flico. La
esplenectoma, raramente necesaria, es ecaz.

Ovalocitosis hereditaria
Esta enfermedad, con una alta prevalencia en el sudeste asitico
(Malasia, Filipinas) es muy similar a la anterior en cuanto a su
expresin clnica y hematolgica. Se caracteriza por una anomala
especca de la banda 3 (delecin de nueve aminocidos), lo que
conere a los hemates excesiva rigidez y una resistencia relativa
al hematozoario de la malaria.

Anomalas del transporte transmembranoso

Se agrupan bajo el trmino de estomatocitosis hereditarias y
son el resultado de mutaciones de las protenas que intervienen
en los intercambios inicos transmembranosos. Puede resultar
de ello una hiperhidratacin (hidrocitosis) o una deshidratacin
intraeritroctica (xerocitosis). En el primer caso, la hemlisis es
de intensidad variable y se asocia a macrocitosis muy importante (110-150 3 ). En el segundo caso, los hemates de aspecto
espiculado (equinocitos) coexisten con los estomatocitos. Las
mutaciones implicadas se localizan en 16q23-q24. Es importante
destacar que la esplenectoma, rara vez necesaria, provoca en
estos pacientes un estado de hipercoagulabilidad responsable de
episodios tromboemblicos graves o de hipertensin pulmonar
crnica.

Enfermedad Rh nulo
Esta infrecuente enfermedad, de transmisin autosmica recesiva, es el resultado de la falta de expresin total o parcial de los

Anomalas del metabolismo de las lipoprotenas

La sitosterolemia con estomatocitosis [13] , la ausencia congnita
de -lipoprotenas o acantocitosis congnita (enfermedad de Bassen y Kornzweig) y el dcit de lecitina colesterol aciltransferasa
provocan modicaciones en la composicin de las lipoprotenas
de membrana. La hemlisis resultante est en un segundo plano
del cuadro clnico de estas enfermedades de la primera infancia, en
las que prevalecen los xantomas y el ateroma, en las dos primeras,
y la malabsorcin en el intestino delgado y las manifestaciones
neurolgicas, en la ltima.

 Enzimopatas

Glucosa
Hexocinasa

NADP

antgenos del sistema Rhesus en los hemates. Provoca hemlisis moderada. El frotis muestra la presencia de estomatocitos y
esferocitos. La esplenectoma puede reducir la importancia de la
hemlisis.

ATP
ADP

Glucosa-6-fosfato

6-fosfogluconato

Glucosa-6-fosfato
isomerasa

Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa

Fructosa-6-fosfato
Fosfofructocinasa

NADPH

E 4-0025  Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas)

Pentosas fosfato

ATP
ADP

Fructosa-1-6 difosfato
Aldolasa

[14]

Gliceraldehdo-3-fosfato

Varios tipos de dcits enzimticos afectan a la viabilidad de los

hemates. Los ms frecuentes conciernen al metabolismo energtico de los hemates (gluclisis).

Fosfodihidroxiacetona

Triosafosfato isomerasa

NAD
NADH
1,3-difosfoglicerato

Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa [15]

La va de las pentosas (Fig. 2) libera una molcula de hidrgeno,
por lo que es crucial para compensar las consecuencias de la oxidacin excesiva, sobre todo de la hemoglobina (sistema de las
metahemoglobinas reductasas). La enzima clave de este sistema
es la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, codicada en Xq28. Existen dos expresiones allicas de esta enzima, la variante africana
(A) y la variante mediterrnea (denominada B). Los dcits son el
resultado de mutaciones (cerca de 400 variantes conocidas) y provocan fragilidad del sistema de oxidorreduccin de los hemates.
Las manifestaciones del dcit son muy variables, dependiendo
del grado de alteracin funcional de la variante. La manifestacin
ms frecuente es la hemlisis aguda desencadenada por un episodio infeccioso o, sobre todo, por un frmaco oxidante, incluso
cuando se administra en dosis nmas y no siempre como medicamento (quinina en las bebidas indias denominadas tnicas o en
algunos aperitivos). En algunos pacientes, el accidente se desencadena por el consumo de habas, pero mientras que todos los
pacientes fvicos presentan dcit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), no todos los pacientes con dcit de esta enzima
son sensibles al consumo de habas. El acceso hemoltico es brusco
y, debido a su gravedad, puede provocar un estado de shock
con insuciencia renal aguda, en particular en las variantes de
tipo B. El error diagnstico ms comn, sobre todo en los perodos peri o post-operatorio, consiste en pensar en una hemorragia
aguda no exteriorizada. Ms raramente, la hemlisis es crnica
o de manifestacin neonatal. Despus de la tincin vital (como
para los reticulocitos), el frotis sanguneo muestra la presencia
de cuerpos de Heinz intraeritrocticos. El diagnstico, en el cual
hay que pensar ante cualquier episodio hemoltico agudo sin una
causa inmunitaria (prueba de Coombs negativa) en un paciente
de sexo masculino (los casos de mujeres son excepcionales), se
basa en la determinacin de la enzima en los hemates, preferiblemente a distancia del episodio agudo. Si esta determinacin
se realiza durante el episodio hemoltico, los niveles de G6PD
observados son normales o cercanos a la normalidad: durante el
accidente hemoltico, slo sobreviven los hemates ms jvenes,
cuyo contenido de enzima G6PD residual es an suciente, mientras que la actividad de las dems enzimas de estos hemates as
rejuvenecidos es ms alta que en una poblacin eritroctica normal. De este modo, incluso si no se interrumpe el medicamento
despus del episodio de hemlisis aguda, slo provoca una hemlisis que contina siendo mnima y ms o menos compensada.
La prevencin de los accidentes hemolticos se basa en la evitacin de los agentes inductores (frmacos, consumo de habas) en
los pacientes identicados como sensibles (cf nota del Cuadro 2).
Las formas con hemlisis crnica no mejoran con la esplenectoma.

Fosfoglicerato
cinasa

ADP

2-3 DPG

ATP

3-Fosfoglicerato

2-Fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato
Piruvato-cinasa

ADP
ATP

Piruvato

Lactato

Figura 2. Gluclisis eritroctica. Figuran (en rojo) enzimas cuyo dcit

causa hemlisis patolgica. Las molculas de trifosfato de adenosina (ATP) producidas mediante esta gluclisis anaerbica (el hemate
maduro carece de ciclo de Krebs) aseguran el metabolismo energtico del hemate, que es crucial para la estabilidad y los intercambios
membranosos. Los sistemas de oxidorreduccin (nicotinamida adenina dinucletido [NAD]/NAD hidrogenado [NADH] y NAD fosfato
[NADP]/NADP hidrogenado [NADPH]) alimentan las metahemoglobinas
reductasas que mantienen el hierro de la hemoglobina en su estado reducido (Fe++). La derivacin de Luebering-Rapoport asegura la sntesis del
2-3 difosfoglicerato (2-3 DPG), que interviene en la regulacin de la anidad de la hemoglobina por el oxgeno.

Enzimopatas de la va de Embden-Meyerhof
La principal va glucoltica que conduce a la produccin de lactato es aqulla donde las reacciones de fosforilacin generan el
ATP necesario para el metabolismo energtico (Fig. 2). Los dcits enzimticos que afectan a esta va limitan la produccin de
ATP y, por lo tanto, la capacidad de mantener el funcionamiento
normal de la membrana. Siete dcits enzimticos causan hemlisis patolgica [1624] (Fig. 3) (Cuadro 2); el menos infrecuente
EMC - Tratado de medicina

Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas)  E 4-0025

Cuadro 2.
Enzimopatas eritrocticas.
Enzima/gen

Transmisin y
prevalencia

Hemlisis

Signos
extrahematolgicos
asociados al dcit

Tratamiento

Glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa [15]

Recesiva ligada al X
(Xq28)
>400 millones de
individuos

Desencadenada por
frmacos o habas. Muy
grave en las formas
europeas (variante B)

Ninguno

Evitacin de frmacos y
habas en pacientes
sensibles

Piruvato cinasa [1618]

Autosmica recesiva
(1q21)
1/20.000 individuos
180 mutaciones
descritas

Crnica, de gravedad
variable

Ninguno

Tratamiento
sintomtico, cido
flico. Esplenectoma
parcial e irregularmente
ecaz

Glucosa 6-fosfato
isomerasa [19]

Autosmica recesiva
51 familias descritas

Variable: formas desde

neonatales hasta
inaparentes

Expresin muscular y
granuloctica del dcit
posible pero infrecuente

Sintomtico

Fosfofructocinasa
(enfermedad de Tarui,
glucogenosis de
tipo VII) [20]

Autosmica recesiva
(12q13.3)
30 familias descritas

Hemlisis
crnica moderada, a
veces aislada. Ausente
en las formas graves de
revelacin precoz

Dcit muscular
(mutaciones de la
subunidad M); episodios
de rabdomilisis

Sintomtico

Triosa fosfato
isomerasa [21]

Autosmica recesiva
(12p13)
13 mutaciones descritas,
menos de 100 pacientes

Anemia e ictericia
neonatal

Anomalas neurolgicas,
miocardiopata,
infecciones

Exanguinotransfusin

Hexocinasa [22]

Autosmica recesiva
(10q22)
17 familias descritas

Variable: formas desde

neonatales hasta
inaparentes

Ninguno

Esplenectoma a
menudo beneciosa

Aldolasa [23]

Autosmica recesiva
(16q22-24)
6 casos descritos

Hemlisis
de moderada a grave

Retraso mental, dcit

muscular, rabdomilisis
aguda

Sintomtico

Fosfoglicerato cinasa [24]

Recesiva ligada al X
(Xq13.3)
26 familias descritas

Hemlisis
crnica

Dcit muscular, retraso

mental

Esplenectoma a
menudo beneciosa

1%

2%

2% 2%
8%

Dficits enzimticos del metabolismo

de los nucletidos

1%
1%
PK
G6PD

30%

Hx
AK

53%

Unst Hb
PFK
P5N
TPI
GPI

Figura 3. Distribucin de los dcits enzimticos observados en

102 pacientes a partir de 588 casos de hemlisis crnica no esferoctica. Se incluyen las formas crnicas poco frecuentes de dcit de
G6PD. PK: piruvato cinasa; TPI: triosa fosfato isomerasa; GPI: glucosa fosfato isomerasa; P5N: pirimidina 5- nucleotidasa; PFK: fosfofructocinasa,
AK: adenilato cinasa; Hx: hexocinasa. Las hemoglobinas inestables (Unst
Hb) se sitan fuera del mbito de esta revisin. (Segn [25] , con autorizacin).

es el dcit de piruvato cinasa [1618] . En cuatro de estos dcits

(fosfofructocinasa, aldolasa, glucosa fosfato isomerasa y fosfoglicerato cinasa), la hemlisis, de gravedad variable, puede asociarse
a sntomas musculares del tipo de miopata y de episodios de
rabdomilisis (Cuadro 2). El diagnstico se obtiene mediante las
determinaciones especcas de estas enzimas eritrocticas en laboratorios especializados, indicadas cuando no se encuentra una
anomala de membrana, sobre todo la esferocitosis, en el estudio
de una hemlisis crnica.
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El dcit de pirimidina 5 -nucleotidasa [26] , muy infrecuente

(poco ms de 60 casos publicados), tiene una transmisin autosmica recesiva. Se expresa mediante hemlisis crnica con ictericia
y esplenomegalia, de gravedad variable; algunos casos se revelan
en edades tempranas, incluso desde el nacimiento, mientras que
otros evolucionan de forma inaparente. La edad en el momento
nos en promedio. El diagnstico se
del diagnstico es de 15 a
sugiere con fuerza ante la presencia de numerosos hemates con
punteado baslo en el frotis sanguneo, cuyo valor de orientacin para el diagnstico de una anemia, sobre todo hemoltica,
es de una gran importancia. Este signo es constante pero no
especco, ya que tambin se observa en las talasemias o el saturnismo. El diagnstico se basa en la demostracin de un exceso
de nucletidos pirimidnicos intraeritrocticos (laboratorios altamente especializados). La esplenectoma es poco o nada ecaz. El
grado de anemia (bastante constante en el tiempo) puede justicar
el recurso a las transfusiones.
La deciencia de adenilato cinasa (gen en 9q34.1) se transmite
de modo autosmico recesivo. Muy infrecuente (nueve familias descritas), es responsable de hemlisis congnita temprana,
incluso neonatal, y, en algunos casos, de retraso psicomotor [27, 28] .

 Otras hemlisis corpusculares

hereditarias
Resultan excepcionales, y la hemlisis no suele ser ms que una
manifestacin accesoria. Entran en este mbito los aspectos de
hemlisis de la porria eritropoytica congnita, de la ausencia
congnita de -lipoprotenas y de la enfermedad de Wilson.

E 4-0025  Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas)

 En la prctica
Pensar en el diagnstico de anemia hemoltica no es difcil ante
un accidente agudo (caso del dcit de G6PD) ni, en las formas crnicas, ante hiperbilirrubinemia libre, esplenomegalia inexplicada
o anemia regenerativa crnica, todos ellos modos habituales de
revelacin de las enfermedades de membrana y de las dems enzimopatas. Tambin hay que pensar en ella ante una litiasis biliar en
no o en un adolescente. El estudio del frotis sanguneo apoya
un ni
la orientacin diagnstica (ya que los aspectos sugestivos de estas
enfermedades no se detectan mediante el recuento automatizado)
y el estudio familiar. No obstante, el recurso a un hematlogo
especialista es esencial para establecer el diagnstico de certeza.

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Para saber ms
http://www.vidalrecos.fr/pages/pdf annexe.php ? idfiche=3384
http://www.vigifavisme.com/indexparsubstancesactivesG6PD.pdf

M. Leporrier, Professeur mrite dhmatologie (leporrier@cyceron.fr).

Universit de Caen Basse-Normandie, GIP Cyceron, 18, Boulevard Henri-Becquerel, BP 5229, 14074 Caen Cedex, France.
Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo: Leporrier M. Anemias hemolticas hereditarias (excluidas las hemoglobinopatas).
EMC - Tratado de medicina 2014;18(1):1-6 [Artculo E 4-0025].

Disponibles en www.em-consulte.com/es
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