Artculo breve

Inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetaria

y respuesta a los ISRS en adolescentes con depresin
David A. Axelson, M.D.

tivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) en adolescentes con depresin.

James M. Perel, Ph.D.

Mtodo: En 23 adolescentes con depresin que participaban en estudios

farmacocinticos de los ISRS se determin la recaptacin de serotonina
plaquetaria antes y despus de 14-28 das de tratamiento. La puntuacin
de mejora de la Escala de Impresin Clnica Global (CGI) se bas en la informacin clnica disponible, enmascarndose los resultados plaquetarios.

Boris Birmaher, M.D.

George Rudolph, B.S.
Sharon Nuss, R.N.

David A. Brent, M.D.

Resultados: La mejora de los sntomas depresivos, puntuados con la subescala de mejora de la CGI, se relacion significativamente con el cambio porcentual de la inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetaria entre las fases preteraputica y posteraputica. La mejora de la
depresin tambin se relacion con la disminucin absoluta de la recaptacin de serotonina plaquetaria una vez ajustada a la magnitud de la recaptacin basal.

Objetivo: Los autores examinaron la inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetaria y la respuesta al tratamiento con inhibidores selec-

Conclusiones: La inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetaria

podra constituir un marcador biolgico indirecto de la actividad farmacodinmica de los ISRS en adolescentes con depresin.

Linda Yurasits, B.S.

Jeffrey Bridge, Ph.D.

Am J Psychiatry (Ed Esp) 2005; 8:446-448

Am J Psychiatry 2005; 162:802-804

e ha demostrado que los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) constituyen un tratamiento
eficaz de la depresin en nios y adolescentes (1-3). El mecanismo de accin del efecto teraputico de los ISRS se basa, supuestamente, en el bloqueo del transportador de la recaptacin de la serotonina en las neuronas presinpticas, con el
consiguiente aumento de la transmisin por parte de las neuronas serotoninrgicas. Las plaquetas humanas tienen el
mismo transportador de la recaptacin de serotonina que el
cerebro (4), pudindose utilizar as el transportador plaquetario como marcador indirecto del efecto de los ISRS sobre las
neuronas serotoninrgicas.
Los datos obtenidos anteriormente mediante tomografa
por emisin de positrones indicaron que los adultos tratados
con 20 mg de paroxetina o citalopram tenan una ocupacin
media del 77 % del transportador de serotonina cerebral (5).
Tambin se observ que con las dosis teraputicas mnimas
habituales de ISRS en la poblacin adulta (p. ej., 20 mg de fluoxetina o paroxetina, 50 mg de sertralina o 40 mg de citalopram), en los pacientes la inhibicin media de la recaptacin
de serotonina plaquetaria era del 60-80 % (6). No obstante, el
alcance de la inhibicin de la recaptacin plaquetaria de serotonina no se ha cuantificado durante el tratamiento con
ISRS de adolescentes ni se ha relacionado tampoco, directamente, con la respuesta clnica en esta poblacin o en adultos.
Este estudio determin el cambio de la recaptacin de serotonina plaquetaria en 23 adolescentes con sntomas depresivos que participaron en un estudio farmacocintico de 1428 das con citalopram (20 mg/da), paroxetina (20 mg/da) o
sertralina (50 mg/da). Tambin se examin la relacin entre
la inhibicin de la recaptacin de serotonina y la respuesta clnica.

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Mtodo
Los individuos participaban en estudios peditricos farmacocinticos de ISRS aprobados por las juntas de revisin de Pittsburgh University (7). Fueron derivados al estudio por su psiquiatra infantil para
instaurar un tratamiento con ISRS. Los padres o tutores y los individuos de 14 aos o mayores dieron por escrito el consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento del estudio. Se
obtuvo el asentimiento verbal de los nios de 13 aos o menores.
Antes de iniciar el tratamiento se efectu una entrevista con los
individuos que inclua el apartado de depresin de la Schedule for
Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children (KSADS), versin para el episodio en curso (8). Los individuos tambin
completaron el Inventario para la Depresin de Beck (9) o el Childrens Depression Inventory (10) y tuvieron una entrevista clnica
con un psiquiatra infantil (D.A.A.) para confirmar la indicacin
del tratamiento con ISRS. Los individuos se incluyeron en este anlisis si cumplan los criterios diagnsticos del DSM-IV para una depresin en curso. De los 23 individuos con trastorno depresivo en el
momento del ingreso, 13 presentaban un trastorno depresivo mayor,
2 un trastorno distmico y 8 un trastorno depresivo no especificado.
En total participaron 10 individuos de sexo masculino y 13 individuos
de sexo femenino de 13,1 a 17,7 aos (media = 15,1, DE = 1,2). Diecisiete individuos fueron blancos, 5, afroamericanos y 1, asiticoamericano. Todos los individuos estaban fsicamente sanos y los resultados de la exploracin fsica fueron normales al incorporarse al
estudio.
Antes de recibir por la maana la primera dosis del ISRS, se extrajo
sangre a los individuos para determinar la inhibicin de la recaptacin
plaquetaria preteraputica de serotonina. A continuacin, se les administr la dosis matutina diaria de 20 mg de citalopram (n = 13), 50
mg de sertralina (n = 8) o 20 mg de paroxetina (n = 2). Despus de 1428 das de tratamiento (media = 16,2) se efectu otra extraccin de sangre antes de recibir la dosis matutina del frmaco para determinar la
recaptacin de serotonina plaquetaria posteraputica. Acto seguido se
repitieron las evaluaciones, la entrevista para la depresin de la K-SADS

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Resultados
Dos individuos obtuvieron una puntuacin equivalente a
muy mejorado (puntuacin CGI de 1), seis, a mejorado (puntuacin CGI de 2); 10, a algo mejorado (puntuacin CGI de 3),
y cinco, a no mejorado (puntuacin CGI de 4); el 35 % (n = 8)
de los 23 individuos respondi, por lo tanto, inequvocamente
a la medicacin. La inhibicin media de la recaptacin plaquetaria fue del 52 % (DE = 27 %, intervalo = 0-87 %). No se observaron relaciones entre las variables demogrficas y la respuesta clnica o la inhibicin de la recaptacin de serotonina
plaquetaria. Hubo una correlacin significativa entre las puntuaciones de mejora del CGI y la inhibicin de la recaptacin
plaquetaria, relacionndose una respuesta clnica ms favorable con una mayor inhibicin (figura 1). El anlisis de regresin ordinal determin que los resultados ms favorables de
la subescala de mejora del CGI se relacionaban, significativamente, con el cambio absoluto de Vmx cuando la Vmx basal era
controlada (valor beta = 0,31; estadstico de Wald = 6,2, gl = 1,
p = 0,01).

Conclusiones
Entendemos que se trata del primer estudio en adolescentes que cuantifica el efecto farmacodinmico de los ISRS so81

FIGURA 1. Inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetaria en

23 adolescentes con depresin tratados con ISRS, segn la puntuacin
posteraputica de mejora del CGI
Inhibicin de la recaptacin 5-HT plaquetaria

y el Inventario para la Depresin de Beck o el Childrens Depression Inventory. Los individuos fueron remitidos nuevamente al psiquiatra que
los haba derivado para controlar el tratamiento. Los individuos no tomaron otros frmacos psicotropos como mnimo 2 semanas antes y
durante el estudio. Todos los individuos dieron resultados negativos
en las pruebas de deteccin de sustancias en orina antes de ser admitidos en el protocolo.
La respuesta cnica de los sntomas depresivos durante el perodo
de 14-28 das que transcurri entre las determinaciones de la recaptacin plaquetaria fue valorada retrospectivamente por el autor principal (D.A.A.) utilizando la subescala de mejora de la Escala de Impresin Clnica Global (CGI). Las puntuaciones se basaron en las
entrevistas sobre al depresin de la K-SADS, los autoinformes del Inventario para la Depresin de Beck o del Childrens Depression Inventory y en las anotaciones de la evolucin clnica. El CGI se administr
enmascarando los resultados plaquetarios.
Se utiliz el mtodo de Tuomisto y cols. (11) para el ensayo de la
recaptacin plaquetaria de serotonina despus de reducir a 20 ml el
volumen de sangre recogido. La concentracin plaquetaria se determin mediante el recuento Coulter y las muestras se diluyeron
hasta alcanzar una concentracin de 200.000 103/l. La recaptacin de serotonina se determin para 9 concentraciones estndar
de [3H]-serotonina a las 2,5 horas de haber obtenido la muestra de
los individuos. El coeficiente de variacin del ensayo entre los diferentes das oscil entre el 9,1 y el 14,9 %. Para calcular la velocidad
mxima (Vmx) de recaptacin plaquetaria de serotonina se convirtieron los datos brutos (de las determinaciones del contador de destellos de cada una de las 9 concentraciones) en una grfica V frente
a serotonina que fue ajustada a la ecuacin de Michaelis-Menten
mediante una regresin no lineal utilizando la versin Enzfitter 2.0.8
(Biosoft, Ferguson, Mo.). Se determin la Vmx en picomoles de serotonina/107 plaquetas/5 minutos. La inhibicin de la recaptacin
de serotonina plaquetaria se determin por el cambio de Vmx entre
los perodos preteraputico y posteraputico y se expres como el
cambio porcentual con respecto a la Vmx basal para el anlisis principal. Se utiliz la versin 11.5 de SPSS para el anlisis de correlacin no paramtrico y una funcin link logit (SPSS, Inc., Chicago)
para un anlisis de regresin ordinal.

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Muy
mejorado
(n = 2)

Mejorado
(n = 6)

Algo
mejorado
(n = 10)

Nada
mejorado
(n = 5)

Puntuacin de mejora del CGI

Correlacin significativa entre la inhibicin de la recaptacin de serotonina plaquetaria y la puntuacin de mejora del CGI (rs = 0,44, p < 0,04).

bre un marcador biolgico y que demuestra una relacin entre el marcador y la respuesta clnica. Se trata de un estudio
preliminar y se deberan tener en cuenta las siguientes limitaciones: la muestra del estudio era pequea y heterognea en
cuanto a la gravedad de los sntomas depresivos en el momento del ingreso. La respuesta clnica final se determin de
forma retrospectiva, aun basndose en datos obtenidos prospectivamente desconociendo los resultados de los ensayos
plaquetarios. La duracin del tratamiento con ISRS antes de
determinar la respuesta teraputica fue relativamente corta,
de manera que para algunos individuos podra no haber transcurrido tiempo suficiente para mostrar una respuesta farmacolgica completa. Por este motivo, un porcentaje importante
de individuos se puntuaron como algo mejorados, y los resultados plaquetarios se distribuyeron ampliamente en este
grupo. No obstante, el tamao de efecto de la inhibicin diferencial de la recaptacin de serotonina plaquetaria entre los
individuos que mostraron una mejora clnica incuestionable
(puntuacin CGI de 1 o 2; inhibicin media = 66 % [DE = 17] y
aquellos que no mostraron ningn tipo de mejora (puntuacin CGI de 4; inhibicin media = 33 % [DE = 33] fue considerable (d = 1,4). A pesar de las limitaciones que acabamos de
mencionar, los resultados demuestran que la inhibicin de la
recaptacin de serotonina plaquetaria podra constituir un
marcador biolgico indirecto eficaz de la actividad farmacodinmica de los ISRS.
En los individuos jvenes, el desarrollo de biomarcadores
indirectos eficaces de la respuesta teraputica a los ISRS podra tener utilidad clnica y esclarecer si dichos frmacos tienen efectos teraputicos en esta poblacin de pacientes. En
numerosos estudios de adultos con depresin se ha demostrado que los niveles sanguneos de ISRS no se relacionan con
la respuesta clnica (12). Dado que pueden transcurrir varias
semanas hasta que una dosis adecuada de un ISRS atena los
sntomas depresivos, un marcador biolgico indirecto de la

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respuesta teraputica que se pudiera determinar al inicio del

tratamiento permitira disminuir, sustancialmente, el tiempo
de ajuste a la siguiente dosis.
Recientemente se ha cuestionado la eficacia de los ISRS en
la poblacin peditrica. Una nota informativa publicada hace
poco por la FDA seal que, a pesar de los ensayos controlados aleatorizados de sertralina, paroxetina, citalopram, venlafaxina (un inhibidor de la recaptacin de serotonina-noradrenalina) y fluoxetina para la depresin peditrica, slo la
fluoxetina haba dado pruebas suficientes como para considerarla un tratamiento eficaz de la depresin peditrica (13).
Por este motivo, datos confirmatorios de que la mejora de los
sntomas depresivos correlaciona, en adolescentes, con cambios en la recaptacin de serotonina, aaden pruebas indirectas de que los ISRS pueden ser realmente tiles en esta poblacin de pacientes.
Presentado, en parte, en la 49. reunin anual de American Academy of Child and
Adolescent Psychiatry, celebrada los das 22-27 de octubre de 2002 en San Francisco.
Recibido el 8 de julio de 2003; revisin recibida el 21 de abril de 2004; aceptado el 26
de mayo de 2004. Procedente de Department of Psychiatry, University of Pittsburgh
Medical Center-Western Psychiatric Institute and Clinic.
Financiado, parcialmente, por las subvenciones MH-01878, MH-70008 y MH-55123
del NIMH.

Bibliografa

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