Respuesta inmune innata 2 ( parte 1 hasta 1h20min)
Continuando con lo que habamos revisado, sabemos que hay una
barreras fsicas y qumicas, que ya las revisamos que son la piel, enzimas, protenas dentro de las que estn pptido antimicrobiano, las protenas S100 , y otra serie de molculas importantes que nos sirven como barrera fsica y qumica. Hemos hablado tambin que las clulas pueden activarse para secretar adems de estas sustancias citoquinas y ya hemos mencionado algunas citoquinas proinflamatorias y los interferones que ahora las vamos a ver como en detalle. Hablamos de la coperacion entre la respuesta inmune innata y la adaptativa e iniciamos nuestra revisin de inflamacin,algo muy rpido para puntualizar algunos aspectos que se deben ver mejor en patologa. Habamos definido que la inflamacin solo se da en tejidos vascularizados puesto que ah es donde debe ocurrir el dao para que se inicie una serie de procesos frente a unos estimulos que pueden ser externos o pueden ser endgenos, y dentro de estos es importante tambin recordar que la inflamacin siempre va ligada a una reparacin y esta reparacin amerita una regeneracin celular para llegar a un proceso de devolverle las condiciones normales a ese tejido que ha sido afectado. Sin embargo,cuando esto no ocurre podemos ir a algo mas perjudicial para el organismo, que afecta la funcin del rgano o del tejido y es lo que se llama inflamacin crnica y el ejemplo que les colocaba especialmente es el de granuloma que ustedes ya han visto en microbiologa y ustedes ya pueden ver el dao tan extenso causado por un granuloma. Los cambios tambin los habamos mencionado primero hay unos cambios hemodinmicos que implica una vasodilatacin e hiperemia una alteracin de la permeabilidad vascular lo cual conlleva a edema de clula desde desde el vaso sanguneo hasta el lecho capilar o la matriz extracelular, y porque se da esto pues porque cuando la venula ha sufrido esos cambios hemodinmicos, la alteracin de la permeabilidad vascular pues se van a encontrar estas uniones amplias entre las clulas endoteliales y a travs de ellas van a pasar las clulas por un gradiente quimiotactico es decir que aca en el tejido deben estarse produciendo factores quimiotacticos como cuales: las quimioquinas que deben estar en mayor concentracion en la matriz extracelular y por supuesto las clulas expresaran receptores para esas quimioquinas, los neutrfilos, los monocitos, para que pasen y se diferencien en macrfagos y finalmente si ese proceso inflamatorio no se resuelve pueden llegar linfocitos T efectores, tanto linfocitos T CD4 como linfocitos T CD8 y
pueden llegar tambin anticuerpos si se ha activado la respuesta
inmune adaptativa humoral. Es muy importante recordar que ese proceso va a estar mediado por un gradiente de quimioquinas, sin embargo no son los nicos, hay otros factores quimiotacticos vamos a ver por ejemplo los fibrinopeptidos y otros factores son tambin quimiotacticos, osea que ayudan a la atraccin de las clulas hacia el tejido donde se esta dando el dao o la injuria. Mediadores principalmente tenemos este 5 grupos de mediadores que muchos ya los han visto y otros los van a ver mas en detalle, pero recordando que las proteasas plasmticas, esos primeros mediadores, pertenecen a cuatro sistemas importantes que son: El sistema de la coagulacin , de las quininas, el fibrinolitico y el del sistema de complemento. Todos tienen en comn que siempre se inician con una protena que es activada y una vez ella se active comienza a activar otras protenas que forman parte de ese sistema en este caso en funcin de ejemplo del proceso de inflamacin. Comienza con el factor XII(doce) o el factor jageman que se activa justamente cuando hay ese dao en el endotelio, osea en tejidos vascularizados y de ah como les recordaba ahora se van activando secuencialmente y finalmente vamos a tener la trombina, se nos van a formar coagulos de fibrina(por que la fibrina lo que va a hacer es ayudar a resolver el problema, o tratar de aislar lo que esta causando el dao o tratrar de formar un tapn en el sitio del endotelio que se haya visto alterado. El sistema de las quininas se va activar de una serie de productos y finalmente tenemos las bradiquininas que cumplen diferentes funciones como: ayudar a la vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, etc.. y la plasmina es una enzima que va a actuar sobre la fibrina pero tambin puede actuar sobre la molecula C3 o la protena C3 ( que forma parte del sistema de complemento) y va a generar unos productos que tambin van a participar dentro del proceso inflamatorio, los fibrinopeptidos son tambin quimiotacticos como les deca, sobre todo atraen un gran numero de neutrfilos osea los neutrfilos tendrn receptores para los fibrinopeptidos por lo tanto ustedes ven que todos esos productos y esos sistemas van a contribuir a ese proceso inflamatorio. Por parte del sistema de complemento se van a generar en ese proceso de activacin unos fragmentos que se han llamado las anafilotoxinas son las C3A C5A principalmente y con una menor capacidad aunque lo puede hacer tambin la C4A, todas son productos de hidrlisis de varias
protenas, por supuesto C3A ser un producto de la hidrlisis de C3 el
otro ser C3B que recuerden que ser una opsonina y esta se llamara una anafilotoxina, C4 igualmente va a tener C4A Y C4B( que tambin es una opsonina y una anafilotoxina) Y C5 sufrira hidrlisis por unas determinadas toxinas y nos dara lugar a C5A Y C5B( C5B no es opsonina) Las anafilotoxinas sern: C5A,C4A Y C3A, los receptores para ellas existen en un gran numero de clulas y por lo tanto contribuyen a la quimiotaxis a la degranulacion de esas clulas, las clulas endoteliales tambin tienen receptores para las anafilotoxinas de tal manera que cuando se producen estas anafilotoxinas y se unen tambin a los receptores de las clulas endoteliales van a contribuir al aumento de la permeabilidad vascular, amplian la unin entre las celular y como ya les haba dicho eso contribuye a la salida de protenas desde la sangre hacia el tejido y por el otro lado la extravasacin no solamente para alteracin de la permeabilidad sino porque les acabo de decir que tienen receptores y por tanto los van a atraer al sitio donde se requiere. Los mediadores lipdicos ah no voy a entrar en mayores detalles el hecho es que los productos que se generan a partir del acido araquidnico y todos como ustedes ven tienen que cumplir funciones dentro de la respuesta inmune, quimiotacticos, vasoconstriccin, broncoespasmo, permeabilidad vascular, otros inducen a la adhesin de monocitos, algunos son mas potentes para el edema osea para la salida de liquido de los tejidos, agregacin plaquetaria, otros inhiben la agregacin plaquetaria porque tambin los sistemas tienen una regulacin asi que aqu tenemos medicamentos que pueden inhibir la enzima que es la COS que es la 5 oxigenasa y por eso se usan para procesos inflamatorios, lo que pasa es que son muy inespecficos porque bloquean toda la via o aun mas como son esteroides bloquean desde el inicio, pero tambin esto conlleva a efectos secundarios que muchos los conocen y por eso los esteroides deben ser de un uso restringido y medicado, sin embargo se suele abusar. Si un paciente tiene una inflamacin con dolor dele esteroides y vera que disminuye el problema son los efectos adversos adems que no se esta tratando el problema de base. Que otros mediadores hay pues estn las vasoactivas y las citoquinas y quimioquinas que ya hablamos que son importantes en la extravasacin leucocitaria porque siguen un gradiente las clulas para llegar al sitio donde esta el microorganismo, donde esta todo aqu esto no lo vamos a ver en detalle porque es parte de una maqueta que es al que le corresponda lo de fagocitosis.
Esta es como la tradicional que se ha encontrado o se conoce de
inflamacin sin embargo a medida que se han venido conociendo los receptores de la respuesta inmuno inata comenzaron a mirar la parte molecular de la inflamacin como tal, y finalmente se describi con un grupo de suiza que se formaba un complejo muy importante en el proceso de inflamacin sobre todo que lleva la secrecin de inteleuquina 1 y 18 que son clave en el proceso inflamatorio y esta estructura fue la que llamo: inflamosoma Hoy en dia esta centrada la investigacin conociendo en detalle cada una de esas particularidades lo que se ha encontrado hasta el momento es que varios estimulos pueden iniciar la formacin del inflamosoma esos estimulos pueden ser los famosos pan o dance que sern reconocidos por algunos PRR. Pero adicionalmente tambin se ha visto que puede que no sean reconocidos en la membrana de la clula como tal sino que se ha visto tambin que en los procesos inflamatorios se puede alterar siertos canales que estn en la bicapa lipdica de las clulas, y a travs de esos canales pueden entrar panc y dance que pueden estar extracelulares pero esos canales se abren por los estimulos, por los mediadores que acabamos de mencionar y permiten la entrada, facilitando el reconocimiento de ellos por receptores que estn en el citoplasma y uno muy importante que tiene que ver con la inflamacion nrb3 Tambien se ha visto que algunos cristales y otras partculas que pueden ser endocitadas pueden posteriormente romper ese lisosoma o ese endosoma y esas partculas quedar libres en el citoplasma y al quedar libres en el citoplasma pues tambin sern reconocidos por el lnlp3 o por otros receptores tipo nod( note que muchos de ellos funcionan como dance, no podemos olvidar que los cristales estn dentro de los dance) y si recuerdan algn nombre de un cristal que ya hemos mencionado como dance: cristales de monourato que estn asociados a una enfermedad que es la gota y justamente hoy en dia se esta mirando la gota como un modelo en el cual se activa el inflamosoma por esos cristales y eso explicara la gran inflamacion que se presenta en respuesta a ese acumulo de cristales que antes no se explicaba. Se entendio la relacin de prr que los cristales pueden ser reconocidos por ello. Lo que va a pasar es que va a formarse este complejo que va a estar formado por: Receptor tipo nod, claramente se ha identificado al lnlp3 que tiene un dominio rico en leucina y otros dominios y ese es el que vamos a encontrar formando el inflamososma y se va a asociar a la caspasa 1 que ser la que vemos en el centro, y adicionalmente se van a acoplar a
otra protena adaptadora que se llama SC que es la que tenemos a el
otro extremo que si ustedes ven no es solo una molecula sino que se asocian varias de ellas por eso se forma este complejo multiproteico y todo eso porque la IL1 y la IL18 se ha probado que se producen como una gran protena que se llama la pro interleuquina beta y la pro IL18, pero para que ellas sean activas necesitan sufrir una hidrlisis que la hace la caspasa 1 pero cuando ella esta activada, y como se activa la caspasa 1 justamente aqu al hacer el acople con la protena adaptadora y solamente si se forma este complejo se va a activar la caspasa 1 y ahora la caspasa 1 actuara sobre estas proIL1 y pro IL18 generando la forma activa de las citoquinas y asi ser secretada a la clula para que vaya a cumplir sus funciones. Caspasa al hidrolizar a pro IL1 y a pro IL18 lo que hace es quitarle un pptido, osea un tramo de aminocidos para dejarla en la forma activa. Recuerden que las caspasas siempre estn en forma inactiva por eso son procaspasas y tienen que activarse, esto es lo que ocurre all a nivel del inflamosoma inicialmente la caspasa 1 esta inactiva y posteriormente se activa. Y de donde salio proIL1 y proIL18? Eso lo vimos en la clase anterior en donde vimos muchos receptores como los tipo TOLL que inducian la transcripcin de genes para citoquinas pro inflamatorias y estas como estn inactivas se tienen que activar para que cumplan su funcin. Es importante que lo sepan porque ya se esta tratando de encontrar medicamentos que alteren este sistema en individuos por ejemplo con gota. Si ustedes ven inclusive los radicales libres de oxigeno tambin pueden contribuir a la formacin del inflamosoma porque ah tambin se activan una serie de enzimas y de compuestos que pueden contribuir a ese proceso. Que es lo que queremos entonces, que esa inflamacion aguda se resuelva y si se resuelve entonces nuevamente el tejido volver a estar en condiciones adecuadas porque se elimina el estimulo, la noxa que esta causando la injuria porque todos los mediadores que estan llegan a un estado basal, las protenas se hidrolizan, las clulas cumplen su funcin y esperan a otro encuentro en el caso de la respuesta inmune inata y si se produjera LTCD4 Y LTCD8 efectores entonces se dara la omeostasis y esto siempre va ligado a una reparacin que implica reemplazar todas las clulas que se hayan daado por apoptosis y el rgano vuelve a una funcin normal En algunos casos y sobretodo en unas bacterias durante la inflamacion aguda se pueden producir absesos ( bacterias pigenas como S. Pyogenes, estafilococo)
Hay formacin de pus porque las bacterias inducen tambin una
respuesta inmune ante una inflamacion aguda con grandes cantidades de neutrfilos y todo esto contribuye a formar el abseso y finalmente el abseso se drena se trata con antibitico y se da la curacin. En caso extremo se llega a complicaciones como una osteomielitis Si esto no ocurre hay una progresin a hacer una inflamacion crnica porque se puede llegar alla porque podemos tener infecciones persistentes como la tuberculosis, lepra, virus porque el epitope que se esta reconociendo es de un antigeno propio entonces ah cursan las enfermedades autoinmunes que cursan con inflamacion crnica porque ha habido un dao a un rgano o tejido que puede seguir liberando dance y esto va a contribuir a que se vuelva crnico el proceso. En este proceso con mucha frecuencia hay angiognesis porque siempre se esta tratando de reemplazar el tejido, mirar que es lo que esta ocurriendo pero esa angiognesis tambin se convierte en un problema cuando la inflacin es crnica porque permite la llegada de mas clulas y mas protena y liquido que esta inflamando aun mas el proceso. En la artritis reumatoidea la articulacin muchas veces termina siendo casi como si fuera un rgano linfoide secundario porque hay una gran angiognesis y se esta dando clulas y el estimulo es tan fuerte que incluso llegan clulas plasmticas y ah mismo comienzan a secretar anticuerpos. El infiltrado normalmente en estos casos ya no ser de neutrfilos que es lo caracterstico de inflamacion aguda sino ser uno mononuclear ose de monocitos que se diferencian a macrfagos y linfocitos T y por supuesto se pueden originar daos como la fibrosis o granulomas. En esta inflamacion crnica van a participar las citoquinas que son algunas que hemos mencionado para la inflamacion aguda y estas citoquinas son normalmente las que pueden actuar a nivel endocrino es decir que se producen en grandes cantidades cuando comienzan a actuar en sitios distantes a la clula que la esta produciendo complicando aun mas el cuadro y esa es la razn para la cual se ha asociado procesos de inflamacion crnica a una gran variedad de enfermedades y eso es lo que esta llevando a buscar la parte molecular mas a fondo para ver como se interviene en el proceso inflamatorio y que es lo que realmente lo esta induciendo para que llegue a ser tan crnica no solo en respuesta a las infecciones que ha sido lo tradicional que se ha encontrado, si ustedes ven aca por ejemplo pueden haber causas no infecciosas como la obesidad que contribuye al proceso inflamatorio la alteracin en el metabolismo y da mas obesidad, enfermedades cardiacas la formacin de las placas, que implican un
proceso inflamatorio crnico, cambios metablicos y esto va asociado a
la diabetes tipo II y a otras enfermedades como cncer, falla de rganos como el rion, alzheimer que postulan que tiene un componente inflamatorio que va daando tejidos y clulas claves y eso contribuye a la perdida progresiva de la memoria. Muchas de nuestras enfermedades se basan en que vivimos inflamados, mantenemos un grado de inflamacion y a eso le aadimos componentes del medio ambiente y a eso susceptibilidad gentica eso podra explicar muchas de las enfermedades que son tan comunes hoy en dia como dolores musculares, que son muy frecuentes ya no son de viejitos sino gente joven y nios, antes signo de envejecimiento era que le empezara a doler las cosas ahora desde jvenes, el aumento de la diabetes, ahora es mas frecuente infarto en jvenes que antes solo eran en personas mayores, todo esto lleva a replantear que es lo que sucede con el proceso inflamatorio. La alimentacin puede contribuir a el proceso inflamatorio, comenzando por los paquetes, siguiendo con las salsas, las bebidas gaseosas etc.. el problema es que a esta edad no se ven los efectos el problema es que cuando los siente ya no hay nada que hacer. Se ha realizado las pruebas para hacer todo el screaming inflamatorio no para las citoquinas porque no son tan inespecficas.(37:50) Vamos a ver entonces las citoquinas el resto de citoquinas que son de la respuesta inmune innata Citoquinas De cada uno vamos a ver: Quien lo secreta Sobre que clulas actua Efecto Interferones tipo 1 (alfa y beta) no voy a hablar porque tiene que ver con maqueta Sobre los interferones tipo 1 quiero mencionar Se usan para tratamiento, ya hay medicamentos basados en los interferones tipo1 El interfern gama recuerden que eran los tipoII Son importantes para el tratamiento de algunas virosis ej hepatitis IL1 Producidas por monocitos, macrfagos, cel dendrticas, cel epiteliales, cel del endotelio vascular
En el proceso inflamatorio se activan y comienzan a secretar IL1
Los efectos pueden ser en: Linfocitos, medula osea, hgado e hipotlamo, sobre estas clulas o tejidos va a actuar, recuerde que al decir que va actuar estamos diciendo que esas clulas van a expresar el receptor para que pueda actuar La accin de la citoquina va a depender de la celular o el tejido en el cual este actuando, en el caso de los linfocitos puede contribuir a aumentar su actividad, en la medula osea promueve la hematopoyesis especialmente hacia neutrfilos y por eso muchas infecciones por bacterias que ya vimos los receptores prr que expresan los macrfagos, monocitos,cel dendrticas llevan a la produccin de citoquinas pro inflamatorias, entonces si alguna de estas clulas reconoce una bacteria puede secretar IL1 y ella va a actuar sobre clulas de la medula osea para la produccin de neutrfilos, por eso muchas de estas infecciones cursan con neutrofilia porque se estimula la hematopoyesis hacia el productor mieloide y el productor mieloide hacia la lnea de neutrfilos siempre en respuesta a la produccin de citoquinas por clulas como macrfago, monocito y clulas dendrticas. Pueden activar tambin el endotelio Y aumenta la permeabilidad vascular, en el hgado va a inducir la transcripcin de varios genes que codifican protenas que se llaman los raptantes de la fase aguda o protenas de la fase aguda entre las que esta la protena C reactiva, los amiloides sricos, factores de complemento. A nivel del hipotlamo induciendo fiebre porque aumenta la produccin de prostaglandinas Muchas de estas tambin las cumplen otras citoquinas que son proinflamatorias y es el caso de la IL6 La IL6 es secretado por las mismas clulas, van a actuar sobre los mismos blancos osea que ese seria un ejemplo de redundancia que es que citoquinas diferentes actan sobre el mismo receptor celular produciendo los mismos efectos biolgicos que en este caso para algunos sobre el higafo como la fiebre podra ser sinergia porque aumenta los efectos pero la principal es que es redundante el efecto de IL1 Y IL6 TNFalfa Comienzan a aparecer los mastocitos, actan sobre tumores por eso se llama factor de necrosis tumoral Asociado a caquetsia Tambin tenemos redundancia IL1,IL6,TNFa son citoquinas pro inflamatorias, pirgenos endgenos porque inducen fiebre y son producidos por nuestra propia clula por eso
se llama endgeno para diferenciar de otras como estimulos de
bacterias que seria exgenas y son las mas importantes en inducir los reactantes de la fase aguda. TNFa la producen un gran numero de clulas en grandes cantidades IL6 muy asociada a la hematopoyesis IL1 es muy importante en higado En la clase de citoquinas la afinidad de las citoquinas con el receptor era muy alta y eso implicaba que poca cantidad de la citoquina que llegara a los receptores era suficiente para inducir su funcin y eso es lo que ocurre en el proceso inflamatorio especialmente el agudo. Se quiere una inflamacion local o mximo una a nivel sistmico pero que sea protectora porque cuando se producen grandes cantidades y durante un periodo prolognado de tiempo lleva a un efecto deletreo osea asociado a patologas que no son la inflamacion como tal. En efectos patolgicos, sistmicos altera el ritmo cardiaco, lo disminuye. Puede alterar la coagulacin de las clulas endoteliales, se forman trombos porque se produce mas fibrina que plasmina Aumento exagerado de la permeabilidad vascular osea edema Serie de protenas del complemento que van a traer mas inflamacion y esto lo que esta asociado a choque sptico. El lipopolisacarido es unn fuerte inductor de la producion de estas citoquinas, osea que si no se trata o se diagnostica o no hay aderencia al tratamiento puede hacer un choque sptico Puede alterar otros tejidos como el musculo esqueltico que se ve afectado por el metabolismo de las lipoprotenas porque el TNFa altera las lipasas y ellas son las que actan sobre las lipoprotenas y ellas van a ayudar a mantener el musculo esqueltico de tal manera que si se alteran esas lipasa esa cadena ocurre cambios en el musculo esqueltico llevando a caquetsia que es raquitismo osea disminucin marcada de la masa muscular, y por supuesto se alteran las funciones de los msculos. Frente a infecciones por bacterias gram negativas que son las que mas se asocian a shock sptico pero el lipopolisacarido cuando se reconoce por el prr4 son muy eficientes produciendo la produccin de citoquinas Los valores de esta citoquina en sangre son directamente proporcionales a la gravedad de la enfermedad(sepsis, es la nica asociada directamente) Entre mas alta TNFa mas grave esta el paciente TNFa puede inducir una resistencia a la insulina. Cuando comienza una infeccin esta asociada a fiebre pero cuando se da choque sptico el paciente baja la temperatura por la hipotensin,
que ya la fiebre no es el marcador, cuando se diagnostica sepsis y deja
de hacer fiebre y se vuelve hipotenso la posibilidad de que el paciente entre en falla multiorganica es muy grande. A nivel del cerebro es todo el malestar de este proceso: debilidad, perdida del apetito, sueo(por eso creo que ustedes viven inflamados, no por la perdida del apetito porque comen mucho pero duermen mucho) A nivel del tejido adiposo y musculo aumenta el catabolismo por eso caquetsia. Choque sptico( es solo un resumen porque se supone que lo vieron en microbiologa) Hay un edema, una vasodilatacin con produccin abundante de estas citoquinas el TNF comienza a actuar a nivel de los endotelios del corazn esto disminuye la presin sangunea, llega a una hipotensin hay un desequilibrio entre el sistema de la coagulacin y de las quininas y finalmente se llega a una falla multiorganica que es lo que lleva a la muerte, por eso es tan importante hacer el diagnostico oportuno de las infecciones y tambin depende del paciente, en los ancianos una infeccin puede llevar rpidamente a un choque sptico. Factor estimulante de colonia de granulocitos y monocitos Producido por macrfagos, clulas endoteliales vasculares por supuesto actua en medula osea para estimular la hematopoyesis, como su nombre lo dice si es para granulocito y monocito y los granulositos son los basfilos neutrfilos y eosinofilos pues ser mas el progenitor mieloide y por eso contribuye en caso de una infeccin que sea reconocido el microorganismo por macrfagos contribuye a que se produzcan mas neutrfilos por el estimulo IL12 y IL18 Secretada por monocitos, macrfagos y cel dendrticas y cambia un poco el panorama porque actua sobre LTCD4, LTCD8 Y NK osea sobre clulas de origen linfoide, es mas restringido a clulas del sistema inmune, por lo tanto aqu podemos dar otro ejemplo de la correlacion de la colaboracin entre la respuesta inmune innata que estn actuando y activando mecanismos de la respuesta inmune adaptativa. 1 hora 20 min