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Alberto Romeu*
Ana Monz*
Mnica Romeu**
* Unidad de Reproduccin Humana. Hospital U. La Fe
** Fundacin para la Investigacin. Hospital U. La Fe
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de la microinyeccin de espermatozoides y otras han permitido el acceso a la fecundacin in vitro a la inmensa mayora de parejas.
Por otra parte, desde pocas recientes, el diagnstico gentico preimplantatorio (DGP) est permitiendo que parejas con riesgo de transmisin de enfermedades
genticas tales como translocaciones, enfermedades hereditarias ligadas al sexo o
enfermedades monognicas puedan reproducirse sin riesgo para su descendencia,
dando lugar a hijos sanos, tras serles transferidos embriones catalogados como sanos
mediante el oportuno DGP.
Desde una perspectiva social, la reproduccin asistida ha completado la separacin entre reproduccin y actividad sexual que iniciaran los anticonceptivos hormonales. Si aqullos generalizaron el sexo sin reproduccin, la reproduccin asistida
ha permitido la reproduccin sin sexo.
Este aspecto merece, a nuestro entender una puntualizacin. Expresado as,
reproduccin sin sexo, podra llevar a algunas personas a creer que se trata de algo
fro y absolutamente desnaturalizado. Ciertamente, el embarazo tras una fecundacin
in vitro se produce sin que medie un coito pero esto en modo alguno significa que se
trate de una reproduccin sin amor, como han expresado algunas tristemente autorizadas voces representantes de determinadas confesiones religiosas Esta afirmacin
slo puede hacerla quien no am o quien no se reprodujo. Desde nuestra experiencia
puede afirmarse que la fecundacin in vitro puede llegar a una pareja con tanto amor
como a cualquier otra que se reproduce naturalmente, del mismo modo que puede no
existir amor alguno tras la gestacin que se produce tras un coito fortuito. Hemos
sido testigos de los deseos y angustias de todo tipo de parejas y hay algo que debe
tenerse presente: la decisin de llevar a cabo una fecundacin in vitro es personal y
de pareja y traduce un inequvoco deseo de construir una familia cuando de otro
modo no sera posible.
Desde un perspectiva cientfica, es necesario sealar que, el da en que el cientfico tuvo bajo la lente de su microscopio gametos (Figuras 1 y 2) y embriones
humanos vivos (Figura 3), se abri una va de incalculable valor para la investigacin biomdica.
Figura 1. Ovocitos en estadio Metafase II. (Cortesa del La boratorio de Embriologa del Hospital U. La Fe)
Figura 2. Zigotos en estadio de dos pronucleos. (Cortesa del La boratorio de Embriologa del Hospital U. La Fe)
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Como es habitual en la ciencia, la resolucin de una hiptesis ha trado consigo el planteamiento de una serie de nuevas incgnitas y la resolucin paulatina de
stas ha dado lugar a la construccin de todo un cuerpo de conocimiento que forma
hoy lo que conocemos como reproduccin asistida que, a su vez, est contribuyendo
al desarrollo de lo que, en su da, ser la medicina regenerativa. Cuando sta se haga
efectiva se habr consumado un cambio histrico en la evolucin de la medicina.
I. Las luces
Desde que naciera Louise Brown han transcurrido 27 aos, durante los cuales, se han producido numerosos nacimientos y espectaculares avances.
Hubo un tiempo en que la fecundacin in vitro no se practicaba en todos los
paises. Fue la poca en que las escuelas de Bourn Hall, en Inglaterra, Norfolk, en los
Estados Unidos, y Alan Trounson, en Australia, marcaron las pautas de tratamiento y
el promovieron el desarrollo de las tcnicas de reproduccin asistida. Actualmente,
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mayor o menor parte, a la aditivacin de hCG). Ms tarde fueron obtenidos, sucesivamente, preparados de FSH purificada y de FSH altamente purificada, todos ellos preparados biolgicos obtenidos de la
orina mediante tcnicas extractivas.
La utilizacin con xito de FSH altamente purificada (menos de 1 UI
internacional de LH por cada 75 UI de FSH) permiti establecer que,
aunque fisiolgicamente son dos la gonadotrofinas que controlan el
desarrollo folicular, a dosis farmacolgicas basta la FSH para promover el desarrollo y maduracin de mltiples folculos ovricos (4).
En la actualidad, la aplicacin de tcnicas de ingeniera gentica ha
permitido que se disponga de preparados farmacuticos de FSH, LH y
hCG. Estos preparados son absolutamente puros y permiten una perfecta trazabilidad que no permiten los preparados biolgicos. La utilizacin de FSH recombinante (FSHr) se ha generalizado en la actualidad para la estimulacin ovrica (5) (no as la de LH recombinante
(LHr); sin embargo, en cuanto a su efectividad en la clnica, hasta la
fecha y a nuestro conocimiento, ningn estudio ha permitido establecer, de forma inequvoca la superioridad de unos preparados frente a
otros. Cabe pensar, sin embargo, que estudios futuros quizs permitan
establecer los casos en que determinadas asociaciones de FSH y LH,
en determinada proporcin, resulten ms efectivos que el tratamiento
estandar con FSH.
la maduracin in vitro de los ovocitos: no siempre los ovocitos obtenidos son fecundables (es decir, en estadio Metafase II) y, en consecuencia, se hizo necesario obtener su maduracin in vitro para, conseguida sta, proceder a su inseminacin. Aunque, en la actualidad se
utiliza con poca frecuencia los ovocitos madurados in vitro, en su da
se comprob que stos son capaces de dar lugar a gestaciones (6).
La estimulacin ovrica tal y como se practica para FIV tiene como consecuencia que se desarrollen mltiples folculos y que se produzcan niveles circulantes
de estradiol muy elevados (superiores a 1.000 pg/mL en la mayor parte de casos) y
estos niveles tienen como consecuencia que, con una frecuencia no despreciable, se
produzcan ovulaciones espontneas antes de la administracin de hCG. Cuando esto
ocurra, en la abrumadora mayora de estos casos se haca necesario obviar la administracin de hCG, suspender la puncin folicular y cancelar as el tratamiento.
Obviamente, esta situacin es absolutamente indeseable, puesto que, previamente, la
mujer se haba visto sujeta a numerosos controles (con las molestias que ello
supone), se haba invertido tiempo y dinero y, adems, la interesada sufra una decepcin importante.
Para evitar las cancelaciones por ovulacin espontnea, se introdujo en el
esquema de tratamiento la aplicacin de anlogos agonistas de GnRH.(7) Estos frmacos utilizados de forma ininterrumpida, despus de un periodo de liberacin
aumentada de gonadotrofinas, inducen una desensibilizacin hipofisaria que produce
un estado de hipogonadismo hipogonadotropo que se mantiene hasta que se suprime
su administracin y que imposibilita la aparicin de un pico espontneo de LH, evi-
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tando as las ovulaciones intempestivas. En otras palabras, la hipfisis se ve imposibilitada para liberar al torrente circulatorio la LH necesaria para que se produzca la
ovulacin, como ocurre en el ciclo natural.
No podemos, en el marco de esta exposicin, entrar en detalles acerca de este
importante aspecto del desarrollo de la fecundacin in vitro pero es justo sealar que
la introduccin de los agonistas de GnRH en el manejo endocrino del ovario para la
prctica de la fecundacin in vitro supuso un hito y marc un antes y un despus en
esta teraputica.
En la actualidad se ha introducido tambin el uso de los antagonistas de
GnRH, frmacos de efecto similar al de los agonistas, con la diferencia de que,
siendo su mecanismo de accin competitivo y no desensibilizador, son activos desde
el momento de su administracin y no provocan la descarga inicial de gonadotrofinas antes citada y conocida como flare up (8). Todava su uso es minoritario respecto al de los agonistas, aunque ofrecen ventajas econmicas (disminuyen la necesidad de gonadotrofinas) y acortan el tiempo de tratamiento, lo que supone mayor
comodidad para las mujeres (9).
Disponer de mltiples ovocitos mejor sustancialmente el pronstico del tratamiento, en trminos de tasa de gestacin y, con ello, la tcnica se generaliz notablemente. Sin embargo, en otros aspectos dio lugar a problemas:
la estimulacin ovrica multifolicular facilit la aparicin del sndrome de hiperestimulacin ovrica como efecto secundario o complicacin de la fecundacin in vitro; esta complicacin, que ser tratada
ms tarde, es potencialmente mortal y debe, en consecuencia, ser
tenida muy en cuenta (10).
la existencia de mltiples ovocitos dio lugar a la disponibilidad de ms
de un embrin en cada ciclo de tratamiento y de ello se deriv la transferencia de ms de un embrin. Como resultado aumentaron las tasas
de gestacin pero tambin las de las gestaciones mltiples (11), de las
que ms tarde trataremos, y la necesidad de criopreservar embriones.
Esto ltimo como consecuencia de la exquisitez con que, desde el
punto de vista de la biotica, han sido siempre tomadas las decisiones
en la prctica de la reproduccin asistida.
Durante aos, numerosos casos de esterilidad en los que un dficit severo de
espermatozoides estaba presente no podan ser tratados mediante fecundacin in
vitro porque el resultado era siempre el fallo de la fecundacin. Tras algunos intentos para resolver estos problemas de fecundacin (que no vamos a describir porque
fueron abandonados), se desarroll la microinyeccin espermtica, conocida como
ICSI (12). En pocas palabras, esta tcnica consiste en:
denudar al ovocito, dejando la zona pelcida al descubierto y fijarlo
mediante una pipeta
capturar un espermatozoide de aspecto normal, introducindolo en otra
pipeta que actuar como inyectora
con la pipeta inyectora atravesar las cubiertas del vulo (zona pelcida
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sndrome de hiperestimulacin ovrica es una situacin patolgica que, prcticamente slo se observa en ciclos estimulados; en estos ciclos numerosos folculos
(Figura 4) alcanzan la luteinizacin, con lo que los efectos biolgicos necesarios para
la misma se intesifican extraordinariamente desarrollando efectos secundarios muy
peligrosos para la salud.
Por estmulo de la hCG (17) se produce la liberacin local de un factor angiognico extraordinariamente activo, el vascular endotelial growth factor (VEGF) que
estimula muy poderosamente el desarrollo y la permeabilidad vasculares (18). Como
quiera que el VEGF se produce en la clula granulosa luteinizada (19), su produccin est muy aumentada en las mujeres cuya maduracin folicular ha sido estimulada para FIV, en las que existen numerosos folculos maduros (la estimulacin con
gonadotrofinas a dosis suprafisiolgicas anula los mecanismos intraovricos de regulacin) y, en consecuencia, una gran masa ltea.
Es, probablemente, la exageracin de los efectos de este factor la responsable
de la aparicin del sndrome de hiperestimulacin: la exagerada permeabilidad vascular tiene como consecuencia que se produzca una gran extravasacin de lquido,
que pasa del espacio vascular al espacio extravascular (Figura 5). De esta forma, se
puede observar, en funcin de la gravedad del cuadro clnico ascitis, derrame pleural, derrame pericrdico, etc (10).
La ascitis, que puede llegar a estar a gran tensin provoca distensin abdominal ms o menos dolorosas, molestias digestivas y respiratorias. Estas se ven agravadas si se produce derrame pleural y ms an si se produce un derrame pericrdico;
en este caso tambin pueden aparecer trastornos circulatorios.
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Tabla 1. Clasificacin segn Navot y cols de los cuadros clnicos de hiperestimulacin ovrica
en funcin de la gravedad de sus signos y sntomas
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Tabla 2. Clasificacin , segn Navot y cols de los cuadros graves de hiperestimulacin ovrica
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Figura 6. Imagen radiolgica de trombosis de la vena yugular y del seno transverso interno en
paciente hiperestimulada
La gestacin evolucion favorablemente, as como la trombosis, naciendo por cesrea, en la semana 34, dos varones sanos.
De acuerdo con lo expuesto cabe afirmar que la aparicin de un sndrome de
hiperestimulacin ovrica es, si no provocada, cuando menos, consentida.
El tratamiento del sndrome de hiperestimulacin ovrica consiste en la reposicin de la volemia mediante la administracin de:
- suero fisiolgico (no glucosado o similar) y de albmina o expansores del
plasma (cuya finalidad es reponer la volemia, disminuir la viscosidad sangunea y aumentar la presin onctica)
- diurticos en la medida que son necesarios para mantener la diuresis
- heparina de bajo peso molecular, con el fin de prevenir los fenmenos
tromboemblicos
Cuando la tensin de la ascitis es lo suficientemente importante como para
causar importante disconfort o distress respiratorio puede hacerse necesario evacuarla. No obstante, esta maniobra invasiva debe ser evitada, en la medida de lo posible, con el fin de evitar la prdida de protenas que conlleva.
En casos extremos, cuando peligra la vida de la mujer, es necesario recurrir a
la interrupcin del embarazo.
El problema de las gestaciones mltiples en reproduccin asistida
Ha sido comentado antes que la posibilidad de disponer de mltiples ovocitos
para fecundar y, en consecuencia, de mltiples embriones para transferir supuso un
mejora significativa de los resultados en fecundacin in vitro. Algo que aprendimos
rpidamente cuantos la practicamos es que, como muestra la tabla 3 (basada en la
experiencia del Hospital U. La Fe), la tasa de gestacin aumenta a medida que
aumenta el nmero de embriones transferidos .
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Tasa de gestacin
8,6%
28%
31,1%
40,2%
Tasa de mltiples
0%
Sencillo
62,6%
68%
73,1%
Doble
29%
23,3%
17,7%
Triple
8,4%*
8,3%
5,2%
Cudruple
0,4%
0,5%
Tabla 4. Distribucin porcentual de las gestaciones tras FIV, en funcin del nmero de
embriones implantados. (*: incluye los embarazos cudruples)
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Se hace necesario comentar que, en cierta medida y, quizs, por una defectuosa informacin (los mdicos dedicados a la fecundacin in vitro no hemos transmitido la informacin adecuada) las parejas en tratamiento ha contribuido a que esta
situacin se produzca: En efecto, quienes ha sufrido los inconvenientes de uno o ms
intentos de FIV para conseguir un embarazo, cuando lo consiguen y llegan a saber
que es una gestacin mltiple, reciben satisfechos la noticia: con una sola gestacin
van a completar la familia y no sern necesarios ms desvelos. En este sentido, una
encuesta llevada a cabo por Gleicher y cols (21) mostr que el 64% de las parejas no
perciben el embarazo mltiple como un riesgo: no se hacen conscientes que la gestacin mltiple lleva aparejados numerosos y potencialmente graves inconvenientes
que, en la mayor parte de ocasiones, se asocian a la prematuridad o inmadurez de los
nios que nacen antes del trmino de la gestacin.
Aun cuando el problema perinatal es mucho ms importante, tambin la gestacin mltiple tiene como consecuencia la aparicin de problemas maternos durante
la gestacin.
Durante los ltimos aos, la comunidad cientfica ha ido tomando conciencia
no slo de la gran cantidad de embarazos mltiples que se estn observando en el
mundo sino tambin de que la inmensa mayora de los mismos estn vinculados a la
estimulacin ovrica, para la aplicacin o no de tcnicas de reproduccin asistida
(tambin para tratamientos covencionales de la esterilidad). Ello ha llevado a que los
distintos equipos de trabajo analicen sus resultados desde este punto de vista y a que
se vayan levantando voces sealando la necesidad urgente de erradicar las gestaciones mltiples.
En efecto, voces muy autorizadas del mundo de la reproduccin asistida, entre
las que no han faltado voces de cientficos espaoles, propugnan que se abandone la
tasa de gestacin como ndice de la calidad de un centro de reproduccin y se utilice,
en su lugar, la tasa de recin nacido sano. Se ha llegado as a que, en la actualidad,
se considere la gestacin mltiple una complicacin y se seale que el objetivo de la
reproduccin asistida es el nacimiento de un solo nio a trmino por tratamiento.
Sin embargo este ha sido un proceso de autoanlisis y autocrtica que ha
durado aos, como veremos al comentar la evolucin de la conducta clnica en la
Unidad de Reproduccin Asistida del Hospital U. La Fe y que, probablemente toda
va durar algunos aos ms.
Complicaciones maternas de la gestacin mltiple
La gestacin de dos o ms fetos tiene como consecuencia un incremento significativo de determinadas complicaciones, que han sido analizadas en nuestro centro por el Dr. Rdenas en su Tesis Doctoral (22).
En resumen, aumenta la tasa de diabetes, hidramnios, hipertensin, preeclampsia, trabajo prematuro de parto, anemia, cesreas y hemorragias del alumbramiento.
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Figura 9. Distribucin de las gestaciones cudruples en funcin de que se practicara o produjera una reduccin embrionaria o la evolucin a trmino fuera cudruple
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311
97
98
99
00
01
02
03
04
05
n TRF
%G
23,1
25,5
28
33,3
34,7
33,4
29,6
26,5
29,5
%1
76,5
73,2
65,8
65,9
68,6
70,3
76,3
74,2
73,8
%2
10,2
20,5
21,7
21,7
23,7
24,7
23,7
26,5
29,5
%3
10,2
5,5
11,2
10,4
%4
1,1
0,8
1,2
1,9
0,7
Tabla 4. Nmero de embriones transferidos (n TRF), tasa de gestacin por ciclo iniciado
(% G) y porcentaje de gestaciones con un saco (% 1), dos sacos (% 2), tras sacos (%
3) y cuatro sacos (% 4) implantados a lo largo de los aos.
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Existe una realidad legal que puede ser distinta de unos pases a otros; en
nuestro pas, se caracteriza por los siguientes aspectos:
Se especifica en la Ley de Reproduccin Asistida que las tcnicas son
aplicables para tratar la esterilidad y prevenir enfermedades congnitas
La Ley de Reproduccin Asistida acepta el tratamiento de mujeres
solas, es decir, sin pareja.
Podra interpretarse que, en el caso de que la mujer sola no presente, adems,
una causa de esterilidad o el riesgo de transmitir una enfermedad congnita, las tcnicas de reproduccin asistida no podran ser aplicadas dentro del marco legal. Sin
embargo,
La legislacin en materia de reproduccin asistida no condiciona la
aplicacin de las tcnicas al matrimonio ni hace mencin al tipo de
pareja, heterosexual o no.
En nuestro pas el matrimonio homosexual es amparado por la legislacin.
La pareja de hecho es equiparable a la pareja matrimonial.
Por otra parte, existe otra realidad que no puede ser ignorada: una mujer
homosexual, sino padece algn trastorno que dificulte o imposibilite su embarazo,
puede reproducirse siempre que lo desee, bien manteniendo relaciones sexuales con
un hombre, bien practicndose una inseminacin artificial con semen de algn hombre que se preste a darle su semen.
Antes de seguir tratando este tema conviene sealar ciertos aspectos:
Recurrir a mantener una relacin coital con un hombre, conocido o no,
supone un acto contra natura para la mujer homosexual y, adems,
puede introducir situaciones mal aceptadas por la pareja, cuando sta
existe.
Aunque, al parecer, entre las mujeres solas o las lesbianas se ha utilizado el semen de un donante conocido para la reproduccin mediante
autoinseminacin, esta conducta est en clara desventaja frente a la
inseminacin artificial clnicamente controlada porque, desde el punto
de vista de la mujer, evita admitir una paternidad por muy pactada
que estuviera la autoinseminacin (la vida es muy larga) y porque el
semen procedente de un banco de semen est clnicamente testado y,
hasta donde es posible, garantiza que no va a ser el vehculo de ninguna enfermedad para la descendencia.
En uno u otro supuesto, coito o autoinseminacin, si el hombre llega a
saber que tiene un hijo biolgico, puede plantear problemas a la mujer,
alegando su paternidad.
Finalmente, puede darse la situacin de una mujer sin pareja o con pareja
homosexual que se vea en la necesidad de recurrir a tcnicas de reproduccin asistida porque, independientemente de su situacin social, presenta alteraciones que
dificultan o impiden su embarazo, como la anovulacin o la endometriosis.
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