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ORGNICA MLTIPLE
Y MEDIADORES INFLAMATORIOS
MAGNITUD DEL PROBLEMA
En los ltimos aos se han hecho una serie de estudios que han permitido cuantificar la magnitud
de este problema. Por ejemplo en un estudio, se revis retrospectivamente una serie de bases de
datos americana Se analizaron 750 millones de Hospitalizaciones USA en el perodo de estudio
(1979 2000). De este total se encontr que:
No solamente vari
la
epidemiolgicas:
o
o
o
protector de las
hormonas sexuales
La
Fernando Rivera
En cualquier sndrome clnico que se manifieste de esta manera, debemos asumir que existe una
activacin de la cascada inflamatoria.
2. SEPSIS
SEPSIS es la presencia de esta respuesta inflamatoria sistmica pero cuyo origen es una
infeccin. Esta infeccin debe ser demostrada con alguna metodologa, por ejemplo por
PCR, IFI y no necesariamente cultivos.
SEPSIS SEVERA, es cualquier sepsis, pero que evoluciona con signos de hipotensin, hipo
perfusin Disfuncin de rganos.
*Hipotensin definida como PAS < 90 mm Hg., cada de PAS > 40 mm Hg de basal
*Hipoperfusin definida como signos clnicos (compromiso del sensorio, oliguria,
cianosis distal)
SHOCK SPTICO. Es una sepsis severa que no responde a una adecuada reposicin de
volumen, en ausencia de una causa que lo explique.
De acuerdo a las primeras teoras, a principios de los aos 80, se deca que frente a una infeccin,
el husped montaba una respuesta inflamatoria masiva y descontrolada, la que causaba dao a los
rganos, y que, dependiendo de su magnitud, el paciente fallecera o se iba a recuperar.
Se deca que todo este fenmeno inflamatorio formaba parte de la homeostasis fisiolgica, la que
es necesaria para controlar la infeccin. Por ejemplo, se ha suprimido genticamente, la respuesta
inflamatoria a ratas de experimentacin, las cuales frente a la injuria, fallecen invariablemente por
crecimiento bacteriano infinito. Por lo tanto es necesario tener una respuesta inflamatoria, pero
dependiendo de la magnitud y el descontrol de esta respuesta, el dao ser mayor. Si las
sustancias responsables de la respuesta se mantienen a nivel local, se logra mantener la
homeostasis y controlar el proceso, pero cuando estas sustancias se generalizan a nivel sistmico,
son capaces de inducir una respuesta sistmica desencadenando cuadros de SRIS, sepsis o shock
Dentro de la patognesis de la respuesta inflamatoria, Roger Bone (Crit. Care Med. 1996; 24: 16372) identifica tres etapas:
La primera etapa se caracteriza por la produccin local de mediadores inflamatorios en respuesta
a la injuria, los cuales actuando en forma autocrina o paracrina inician la respuesta inflamatoria
local. Clnicamente se caracteriza por la presencia de fenmenos inflamatorios locales.
La segunda etapa est marcada por el paso de pequeas cantidades de mediadores a la
circulacin, los cuales actuando en forma endocrina, estimulan la sntesis de protenas de fase
aguda y factores de crecimiento. Clnicamente se manifiesta a travs de signos clnicos y de
laboratorio que ponen de manifiesto la activacin sistmica de la cascada inflamatoria.
La tercera etapa, se caracteriza por una reaccin sistmica masiva determinada por el paso de
gran cantidad de mediadores inflamatorios a la circulacin. Clnicamente se manifiesta por la
presencia de signos clnicos, de laboratorio y alteracin de diversos rganos o sistemas.
Resulta muy importante insistir que estos fenmenos pueden originarse por noxas de origen
infeccioso (bacterias, virus, hongos, etc.), o no infeccioso (trauma, grandes quemados,
pancreatitis, etc.).
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liberacin de esta hormona, la fase ms tarda (despus de unas cuantas horas) vuelve a una
produccin ms normal de insulina e incluso a la produccin en exceso pero con hiperglucemia
persistente debido a la resistencia perifrica a esta hormona.
Los linfocitos activados expresan receptores de insulina y la activacin de estos incrementa la
proliferacin y citotoxicidad de las clulas T. Hay pruebas de que el control estricto de la glicemia
en unidades de cuidados intensivos disminuye la mortalidad.
PROTENAS DE FASE AGUDA
Son marcadores bioqumicos inespecficos que producen los hepatocitos en respuesta a diferentes
tipos de stress. La IL6 es un inductor potente de las protenas de fase aguda que comprenden
inhibidores de las proteinasa, protenas de la coagulacin y el complemento y protenas de
transporte.
En la clnica solo la protena C reactiva (PCR) se usa como marcados de la respuesta a una lesin
este parmetro no muestra variaciones diurnas ni se ve afectado por la alimentacin, solo se
deteriora a causa de una insuficiencia heptica preexistente. La precisin de este parmetro es
mayor que la VHS
MEDIADORES INFLAMATORIOS
Estas sustancias qumicas corresponden a molculas de tamao pequeo, son los mediadores mas
potentes de la inflamacin: cuando actan en el sitio de lesin eliminan los microorganismos
invasores e impulsan la cicatrizacin de heridas. Producidas por todas las clulas del sistema
inmune y que estimulan de forma autocrina, paracrina o endocrina, a veces constituyendo un
feedback negativo y otras veces un feedback positivo.
Una noxa de cualquier origen activar fundamentalmente 4 cascadas: El Sistema MonocitoMacrfago, el endotelio, el sistema del complemento y la cascada de la coagulacin.
La noxa puede tener distinto origen. Puede ser de naturaleza infecciosa o no infecciosa (txicos,
hipoxia celular extrema, hipotensin sostenida, trauma directo, grandes quemados, una gran
ciruga, etc.). Aunque el modelo clsico es la endotoxina, varios estmulos infecciosos pueden
producir la misma respuesta (Enterotoxina, Ac. Lipoteicoico y lipopptidos, Pptidoglicanos,
Exotoxinas, Zymosan, RNA viral, etc.)
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La endotoxina (LPS) es uno de los estmulos ms poderosos y mejor estudiados en la activacin del
sistema inflamatorio. Es un lipopolisacrido compuesto, formado por un componente antignico
variable (cadena O) y por una porcin ms o menos constante denominada Lpido A. Esta ltima es
una molcula estructuralmente compleja, compuesta por un componente hidroflico (azcar) y
otro lipoflico (cido graso). El Lpido A es el responsable de gatillar la respuesta del husped frente
a infecciones por grmenes Gram (-).
Cuando la endotoxina invade el torrente circulatorio, se une a una variada gama de protenas,
destacando una especial afinidad por una protena ligante especfica denominada protena ligante
de lipopolisacridos (LBP) y que constituye parte del sistema inmune innato. Este complejo LPSLBP entra en contacto con el monocito a nivel sanguneo o con el macrfago a nivel tisular,
produciendo la activacin celular.
Esta interaccin es mediada por un receptor especfico de membrana (CD14) presente en clulas
inmunocompetentes, ser activado transmite la seal al intracelular a travs de una protena de
transmembrana llamada Toll Like Receptor o TLR (TLR4 para Gram negativos y TLR2 para Gram
positivos, TLR 9 para virus) las cuales inducen la activacin de mediadores intracelulares, llamadas
genricamente protena kinasas (MAP kinasa y Nuclear Factor kappa-beta o NF- ) que inician los
procesos de transcripcin gnica para TNFa , el cual es sintetizado en forma de pre-protena, que
posteriormente es clivada a nivel citoplasmtico para finalmente ser excretada como TNFa
maduro.
La activacin de TLR 2 y TLR 4 inducir la sntesis de NF-kB mientras que la activacin de TLR -3
inducir a la sntesis de interfern
Este proceso de activacin celular es comn a varias noxas, como por ejemplo la enfermedad de
Crohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide, etc., ya que todas tienen que ver con la activacin
de la cascada inflamatoria.
TNF alfa
De estas sustancias o mediadores, el ms antiguo conocido y, posiblemente, el ms importante, Es
la primera citoquina en sintetizarse siendo el prototipo de citoquina proinflamatoria, ya que
induce la produccin de otras citoquinas aparte de su propia sntesis. Luego de la activacin
monocito-macrfago, grandes cantidades de TNF son secretadas en cuestin de minutos,
alcanzando su nivel srico mximo alrededor de las 2 horas, para desaparecer de la circulacin
entre las 4 y 6 horas aproximadamente. (Vida media = 20 min)
Entre sus acciones ms importantes podemos destacar:
1.
2.
3.
4.
5.
1. Estimula la sntesis de TNF , IL-6, IL-8, PGE2, Leucotrieno B4, adems de su propia
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
sntesis.
Induce la produccin de GMCSF, incrementando el nmero de clulas precursoras de la
mdula sea.
Estimula la marginacin de neutrfilos activados.
Estimula la expresin de genes para colagenasas y fosfolipasas que participan en los
mecanismos de dao celular.
Aumenta las concentraciones plasmticas de Factor Activador Plaquetario (PAF),
favoreciendo la actividad procoagulante endotelial.
Estimula la sntesis de protenas de fase aguda.
Estimula la liberacin de hormonas hipofisiarias.
Produce fiebre, anorexia y alteraciones hemodinmicas por induccin de sntesis de Oxido
Ntrico.
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IL 6
La tercera citoquina en aparecer despus de la injuria es la IL-6. Es una fosfoglicoprotena que se
sintetiza rpidamente por tejidos injuriados, sistema monocito-macrfago activado, endotelio
activado y fibroblastos. Su transcripcin y liberacin se incrementa en respuesta a TNFa e IL-1.
La IL6 tiene doble efecto (pro y anti-inflamatoria), y que es capaz de hacer un feed-back (-) en
contra de la produccin de TNF e IL1. A diferencia de las otras citoquinas, en especial el TNF, el
que es secretado en agujas por que es difcil de detectar, IL6 permanece elevada en el plasma y se
puede detectar horas despus.
Sus efectos ms importantes se ejercen a nivel de clulas inmunolgicamente activas y a nivel
heptico. Entre los primeros destacan el ser un factor diferenciador de linfocitos B, linfocitos T
citotxicos, clulas plasmticas y mdula sea. Junto a TNF estimulan la activacin de PMN. A
nivel heptico estimula la sntesis de protenas de fase aguda, las cuales protegen al husped de
una reaccin inflamatoria generalizada.
Sus concentraciones sricas son extraordinariamente variables, sin embargo en nuestra
experiencia se encuentran significativamente ms elevadas en pacientes con cuadros clnicos ms
severos y en aquellos pacientes que posteriormente fallecen. Estos niveles persisten elevados por
varios das, constituyndose a nuestro juicio en un excelente marcador pronstico, pues traducira
fielmente la magnitud de la injuria.
OTROS MEDIADORES:
Protenas de choque por calor (PCC): Hipoxia, traumatismos, metales pesados y hemorragias
inducen la produccin de la PCC. Estas sustancias son modificadores y transportadores
intracelulares que protegen a las clulas del stress traumtico.
Metabolitos de oxgeno reactivo: Son especies moleculares de oxgeno muy reactivas y de corta
duracin y con la rbita externa non o impar. Causan lesin tisular por oxidacin de cidos grasos
de membranas. Los leucocitos activados son generadores potentes de metabolitos de oxigeno
reactivo. Las clulas no son inmunes a sus propios metabolitos pero para eso tienen catalasas y
peroxidasas (depuradores de oxgeno) que las protegen.
Eicosanoides
Derivan de la oxidacin del fosfolpido de membrana cido araquidnico. Todas las clulas
nucleadas secretan eicosanoides con excepcin de los linfocitos.
Los eicosanoides no se almacenan en el interior de la clula si no que se sintetizan con rapidez por
la estimulacin de la lesin hipxica, lesin tisular directa, endotoxina, NOR, vasopresina,
angiotensina II, bradicinina, serotonina, acetilcolina, citocinas e histamina.
Los leucotrienos son mil veces ms potentes que la histamina para incentivar la fuga capilar.
Tambin son promotores efectivos de la adherencia de leucocitos, activacin de neutrfilos,
broncocontriccin y vasocontriccin.
Los productos de la va de la ciclooxigenasa impiden al liberacin de insulina desde las clulas beta
mientras que los productos de la lipooxigenasa promueben la funcin de las clulas beta.
Metabolitos de cidos grasos
Los cidos grasos omega 6 sirven como precursores de mediardores proinflamatorios. por su parte
se ha comprobado el efecto antiinflamatorio de los cidos grasos omega 3 En estudios animales
los cidos grasos omega 3 redujeron el ndice metablico, normalizaron el metabolismo de la
glucosa, atenuaron la prdida de peso y mejoraron el equilibrio del nitrgeno.
Sistema calicrena-cinina
Las bradicininas son vasodilatadores potentes que provienen de la degradacin de ciningeno que
ocasiona la proteasa de serina calicrena. Las cininas aumenta la permeabilidad capilar y el edema
tisular originan dolor, inhiben la gluconeognesis e incrementan la broncoconstriccin, aumenta la
vasodilatacin renal reducicendo asi la presin de riego del rion.
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Serotonina
Es un derivado del triptofano que se encuentra en clulas cromafines del intestino y plaquetas.
Este neurotransmisor estimula vasocontriccin, broncocontriccin y agregacin plaquetaria.
Tambin es un cronotropro e intropo miocrdico.
Histamina
Se activa su liberacin cunado se incrementa la concentracin de calcio. Hay dos tipos de
receptores para la unin de la histamina. H1 estimula la broncocontriccin, la motilidad intestinal
y la contractibilidad del miocardio y H2 que inhibe la liberacin de histamina.
La activacin de estos dos receptores inducen: hipotension, estancamiento perifrico de la sangre,
incremento de la permeabilidad capilar, disminucin del retorno venoso e insuficiencia
miocrdica.
RESPUESTA INFLAMATORIA DE MEDIACIN CELULAR
Plaquetas
Durante las primeras 3 horas se presenta migracin de plaquetas y neutrfilos por el endotelio
vascular, en el cual influyen la liberacin de serotonina, factor activador de plaquetas y
prostaglandina E2. Las plaquetas son una fuente importante de eicosanoides y mediadores
vasoactivos. Loas fcos antiinflamatorios inhiben de manera irreversible la produccin de
tromboxano.
Inmunidad por linfocitos y clulas T
Los linfocitos T se subdividen en dos grupos: TH1 y TH2 ambos producen IL3 TNF alfa y GM-CSF.
Pero las diferentes respuestas de estas clulas se caracterizan por la produccin de:
TH1: IFN-, IL2, IL12 y TNF beta (lifotoxina)
TH2: IL4, IL5, IL6, IL9, IL10 e IL13
En infecciones graves hay una menor produccin de citocinas por parte de TH1 (inmunidad con
mediacin celular), caracterizada por un cambio en la poblacin de linfocitos hacia la respuesta
TH2 y sus efectos inmunosupresores concurrentes.
Es importante destacar que un respuesta TH1 excesiva puede conducir posiblemente a una
respuesta inflamatoria aplastante y lesin orgnica.
Eosinofilos
Estos migran al endotelio inflamado y liberan grnulos citoplasmticos que son citotoxicos. Migran
de preferencia a sitios de infeccin parasitaria y que presentan problemas de alergia. Residen en
tejidos gastrointestinales, pulmonares y genitourinarios. Entre sus principales activadores se
encuentran IL3, GM-CSF, IL5, factor activador de plaquetas y C3a y C5a.
Clulas cebadas
Al activarse producen histamina, citocinas, eicosanoides, proteasas y quimiocinas.
Neutrfilos
Son auxiliares en todas las formas de inflamacin aguda. G-CFS es
el principal estmulo en la mdula sea para la produccin de
neutrfilos.
Endotelio
El endotelio juega un papel fundamental en la fisiopatologa de la
sepsis y sus complicaciones ya que es un activo participante del
proceso inflamatorio a la vez que es el rgano blanco de muchos
de los mediadores derivados de l. El endotelio se activa como
estmulo del TNF y de la IL1, exponiendo diversos receptores en
respuesta al estmulo de estas citoquinas y adems produciendo
diversas sustancias. Su accin se refleja a tres niveles fundamentales:
a.
b.
c.
Modula la coagulacin:
1. Actividad procoagulante:
i. Produccin de factor tisular procoagulante.
ii. Inhibicin del activador del plasmingeno.
2. Actividad anticoagulante:
i. Constituye una barrera a las vas procoagulantes (colgeno, factor VIIa,
factor Von Willebrand).
ii. Inhibe protenas procoagulantes: factor Xa y VIIIa.
3. Regula la fibrinolisis: Protenas C, S, trombomodulina, urokinasa, TPA.
En resumen:
Vasodilatadores
o
o
o
xido ntrico
PAF
Prostaciclina
Vasocontrictores
o
o
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En un grfico de escala logartmica se observa la IL1 en la regin baja del grfico siguiente, el TNF
en la parte media y la IL6 en la parte alta. Lo importante es que se observ en los pacientes que
fallecan, que el valor de IL6 estaba siempre desde el inicio en valores elevados, del orden de los
200 pg/ml, mientras valores casi 10 veces menores se observaron en aquellos pacientes que
sobrevivieron (orden de los 50 pg/ml al inicio).
A mayor activacin inflamatoria haba mayor disfuncin. Haba una importancia pronostica
en esto. Haba una correlacin casi perfecta en cuanto a la elevacin de IL6 y la
probabilidad de muerte; cuando se alcanzan los 1000 pg de IL6, la probabilidad de muerte
es altsima.
Del estudio se pudo concluir que:
Existe una estrecha correlacin entre niveles plasmticos de IL 6 (inicial y mxima) con N
de rganos en Disfuncin y su magnitud (Score Marshall).
Penetran libremente al ncleo interactuando con secuencias DNA especificas, con esto
logra actura sobre el NF inhibiendo sntesis factores pro inflamatorios.
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