El proceso de carcinognesis se basa en la acumulacin de alteraciones en genes

esenciales para el crecimiento y divisin celular. En individuos fumadores, las clulas

del epitelio pulmonar estn siendo agredidas constantemente por la accin de los
compuestos carcingenos que contiene el tabaco (tales como benzopireno y
nitrosaminas) las cuales producen las alteraciones genticas y los consecuentes
cambios en los niveles de ciertos mRNAs y protenas, diferenciando a las clulas
normales de las tumorales. En los ltimos aos se ha trabajado especialmente en la
identificacin de aquellas molculas que se encuentran alteradas en los tumores
pulmonares, aunque hasta el momento se conocen tan slo unos pocas. Las
alteraciones moleculares en los tumores son diversas y suelen producirse en vas
bioqumicas muy concretas tales como la divisin celular, muerte celular programada
(o apoptosis), deteccin y reparacin del dao al DNA, vas transductoras de seales y
molculas de adhesin celular, entre otras.
Dentro de cada va bioqumica existen numerosas protenas con diferentes grados de
importancia en el desarrollo del tumor. Hasta la fecha se han descrito diversas
alteraciones genticas y moleculares que caracterizan el cncer de pulmn. Entre ellas
cabe destacar la inactivacin de los genes supresores tumorales p16INK4A, p53, Rb y
LKB1, mutaciones del oncogn Kras, amplificacin gnica del oncogn c-myc,
metilacin del promotor de diversos genes tales como MGMT, DAP-Kinase y RASSF1,
incremento de la actividad telomerasa, etc. Los avances tecnolgicos que se han
producido recientemente, tales como el desarrollo de microarrays de cDNA,
microarrays de tejidos, y otras tcnicas que facilitan el anlisis masivo de genes y de
tumores, estn permitiendo acelerar el arduo trabajo que significa la identificacin del
catlogo del alteraciones gentico-moleculares en los tumores.
Las principales rutas bioqumicas que contienen genes con alteraciones genticas o
epigenticas y que, por lo tanto se encuentran desreguladas en tumores incluyen: el
ciclo celular, deteccin y reparacin del dao al DNA, muerte celular programada (o
apoptosis), factores de transcripcin, vas transductoras de seales y molculas de
adhesin celular.
PROCESO CELULAR Y BIOQUIMICO DE CANCER DE PULMON A TRAVES DE
GENES
El ciclo celular es un proceso altamente controlado y alteraciones en los genes de
algunos de sus componentes son muy frecuentes en cncer. As por ejemplo
inactivacin del gen supresor tumoral p16INK4A a travs de mutaciones puntuales,
deleciones y/o hipermetilacin del promotor es muy comn en casi todos los tipos
tumorales incluyendo la mayora de los subtipos histolgicos de cncer de pulmn. Es
habitual que los tumores que no inactivan p16INK4A, contengan mutaciones y/o
deleciones del gen Rb, indicando que la alteracin de uno slo de los componentes de
la va es suficiente para laprogresin del tumor. Mientras que p16INK4A se inactiva
principalmente en el grupo mayoritario de tumores pulmonares (CPCNP, cncer de
pulmn de clula no pequea), Rb se inactiva mayoritariamente en CPCP (cncer de
pulmn de clula pequea).
Aspecto de los resultados generados en un anlisis de perfiles de expresin global en
tumores pulmonares. Agrupamiento segn las caractersticas genticas de los
tumores.
Va de p53/p14ARF Esta es una de las principales vas en cncer humano ya que las
mutaciones en el gen supresor tumoral p53 estn presentes en aproximadamente el

50% de los tumores humanos. El mecanismo de inactivacin de p53 suele ser

mediante mutacin puntual en uno de los dos alelos y delecin del alelo remanente.
P53 es un factor de transcripcin responsable del correcto mantenimiento del material
gentico de la clula. Cuando P53 detecta la presencia de dao gentico moderado,
sealiza la parada del ciclo celular para su posterior reparacin, mientras que, cuando
el dao es irreparable, dirige la clula hacia la apoptosis. Por ello, en presencia de P53
wild type, el genoma mantiene su integridad. Finalmente, p14ARF que evita la
degradacin de P53 a travs de HDM2, se encuentra inactivado en tumores mediante
hipermetilacin del promotor, mutaciones puntuales y/o deleciones.
Receptores y transductores de seales bioqumicas Dentro del grupo de genes que
participan en la transmisin de la seal bioqumica desde la membrana al interior de la
clula, el prototipo son los genes de la familia ras, donde Kras es el mas
frecuentemente alterado en tumores humanos. Kras se encuentra mutado en un 30%
de adenocarcinomas de pulmn. Otro grupo de genes alterados son los receptores de
factores de crecimiento, tales como el EGFR cuya protena se encuentra
sobreexpresada en numerosos tipos tumorales, incluyendo tumores pulmonares. Es
interesante comentar que, recientemente, se han detectado mutaciones en EGFR en
un bajo porcentaje de pacientes con cncer de pulmn. La presencia de dichas
mutaciones se ha asociado a una mejor respuesta a terapias dirigidas a la inhibicin
de EGFR (por ejemplo el gefitinib o IRESA).
Factores de transcripcin
Otros genes tales como la familia de factores de
transcripcin MYC, son tambin molculas clave, que estn frecuentemente alteradas
genticamente en tumores pulmonares sobretodo en el CPCP. A pesar de que todos
los tumores se originan debido a dao en el DNA, los genes que se alteran varan
entre los diferentes tipos tumorales y dentro de un mismo tipo de cncer. Las
variaciones dentro de un mismo tipo tumoral son las que dan origen a las diferentes
entidades clnicas y patolgicas, tales como la agresividad del tumor, su capacidad de
respuesta a la terapia y la diferenciacin celular. Durante la ltima dcada se ha
investigado la posibilidad de utilizar las alteraciones genticas/moleculares del cncer
de pulmn como marcadores de diagnstico precoz y de pronstico de la enfermedad.
En relacin a los estudios dirigidos a la bsqueda de marcadores moleculares con
valor pronstico y, a pesar de la existencia de un gran nmero de trabajos en este
sentido, hasta la fecha los resultados no son complemente concluyentes. Ello
posiblemente sea debido a que la clave para poder explicar la complejidad de la
variabilidad clnica e histolgica de este tipo de tumores radique en el patrn de
alteraciones moleculares de los tumores, ms que en una nica alteracin molecular.
Gracias a estos avances tecnolgicos se prev que en un futuro prximo, sea posible
diagnosticar de forma precoz, prever la agresividad de un tumor y utilizar el tratamiento
ms adecuado en funcin del patrn molecular de los tumores. Adems, ello facilitar
tambin el descubrimiento de nuevas armas teraputicas, mucho ms especficas y
dirigidas a alteraciones genticas concretas.
En definitiva, es necesario invertir esfuerzos en la comprensin de todas y cada una
de las alteraciones moleculares que tienen lugar en los CPNM. Estos esfuerzos
repercutirn, adems, en un futuro prximo, en la mejora de las pautas de tratamiento
de los pacientes con este tipo de cncer, ya que permitirn tanto la deteccin
temprana de la enfermedad como la prediccin de la agresividad de un tumor y la
utilizacin del tratamiento ms adecuado en funcin del patrn de alteraciones
genticas.