EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

Ed Cont Lab Cln 2007;11:9-18

CRIBADO PRENATAL DE ANOMALAS CONGNITAS:

MARCADORES Y ESTRATEGIAS
Inmaculada Martn Navas, Herminio Lpez Escribano
Servicio de Anlisis Clinicos. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca
INTRODUCCIN
Histricamente, la edad materna de 35 aos o superior ha servido para identificar las mujeres que
tienen un mayor riesgo de tener un hijo con sndrome de Down y a estas, se les ofreca un consejo
gentico y una prueba invasiva, la amniocentesis
o la biopsia corial (BVC).
En 1977, se observ una elevacin de la concentracin de la alfa-fetoprotena (AFP) en el suero de
las embarazadas de fetos afectos con defectos del
tubo neural (DTNs).
El cribado bioqumico del sndrome de Down en
mujeres ms jvenes de 35 aos se introdujo en
1984, al encontrar una concentracin disminuida
de la AFP en el suero de las embarazadas de fetos afectos por este sndrome. En 1990, la coriogonadotropina humana (hCG) y el estriol no conjugado (uE3), se utilizaron en combinacin con la
edad materna y la AFP para mejorar las tasas de
deteccin del sndrome de Down y de la trisoma
18 o sndrome de Edwards. Posteriormente se han
incorporado otros marcadores bioqumicos como
la inhibina A, midindose estos en el segundo trimestre del embarazo.
Estudios realizados a mediados de 1990, pusieron
de manifiesto en el primer trimestre del embarazo, una fuerte asociacin entre el tamao de un
acumulo de lquido en la parte posterior del cuello
del feto, denominado translucencia nucal (TN), y el
riesgo de trisoma 21 y de otras anomalas cromosmicas y estructurales. Adems, se han descrito
otros marcadores bioqumicos que se miden en el
primer trimestre del embarazo. Entre ellos, destaca la protena A asociada al embarazo (PAPP-A)
y la subunidad beta libre de la coriogonadotropina
(hCG). Estos marcadores bioqumicos combinados
con la TN y la edad materna, han ido desarrollando
diferentes estrategias para el cribado del sndrome
de Down que han mejorado considerablemente su
deteccin.
El laboratorio clnico en colaboracin con los gineclogos debe asegurar que las pruebas solicitadas
para el cribado de anomalas congnitas identifiquen de la manera mas eficiente aquellas embarazadas que requieren de pruebas diagnsticas

invasivas. Para ello, el facultativo especialista de

laboratorio, debe conocer y colaborar con el clnico
tanto en la implementacin del protocolo de cribado como en el seguimiento del mismo y debe tener
un riguroso control de la fase preanaltica, analtica y postanaltica. Debe conocer la disponibilidad
de las diferentes pruebas de cribado as como la
de las pruebas diagnsticas en su medio, y de los
costes de las mismas ya que esto va a condicionar
los marcadores y las estrategias que va a utilizar.
Por tanto, se deben tener en cuenta las siguientes
consideraciones:
Cuando y a que grupo de embarazadas debe
realizarse el cribado.
Que ventajas e inconvenientes tiene el cribado
de anomalas congnitas comparado con las
pruebas diagnsticas.
Que pruebas hay disponibles y como decidir el
mtodo para su medida.
Cuales son las bases matemticas del clculo
de riesgo de aneuploidas.
Que estrategias de cribado se han descrito y
cual es su sensibilidad.
Como controlar la calidad de los resultados.
CUANDO, COMO Y A QUE GRUPO DE EMBARAZADAS DEBE REALIZARSE EL CRIBADO
Idealmente, el cribado de anomalas congnitas
debe realizarse antes de la semana 20 de gestacin, independientemente de la edad materna y de
forma universal, es decir a todas las embarazadas.
Se consideran las semanas 10 - 11 y la 15 - 16, las
ms adecuadas para el cribado en el primer y en
el segundo trimestre respectivamente.
La eleccin de los marcadores depende de muchos factores, incluyendo la edad gestacional en la
primera visita, el nmero de fetos, la historia clnica
obsttrica previa, la disponibilidad de la medida de
la translucencia nucal, la sensibilidad y limitaciones de las pruebas, el riesgo de los procedimientos invasivos diagnsticos, y de las opciones de la
interrupcin del embarazo.

10

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

Antes de decidir qu estrategia o estrategias, hay

que revisar la evidencia cientfica, identificar las
pruebas disponibles en el rea y determinar que
o cules son las mejores estrategias para nuestra poblacin. Algunas embarazadas pueden beneficiarse de una informacin ms extensa con
genetistas o especialistas en medicina fetal, especialmente si hay una historia familiar de anomalas
cromosmicas, o malformaciones genticas.
VENTAJAS E INCONVENIENTES DEL CRIBADO DE ANOMALIAS CONGENITAS COMPARADO CON LAS PRUEBAS DIAGNOSTICAS
El cribado de anomalas congnitas identifica una
poblacin de mujeres cuyos fetos tienen mayor
riesgo de sndrome de Down, trisoma 18 o trisoma 13. Si la embarazada tiene un cribado positivo
y elige un procedimiento diagnostico invasivo, tal
como la amniocentesis o la biopsia corial, existe
una mayor probabilidad de identificar un feto afecto que si la prueba diagnstica se realiza en poblacin no seleccionada.
La principal desventaja de los procedimientos de
cribado de anomalas congnitas es que no todos
los fetos afectos se pueden detectar. Aunque las
estrategias de cribado actualmente disponibles,
tienen unas tasas de deteccin (sensibilidad)
elevadas con bajas tasas de falsos positivos, las
embarazadas deben comprender que el cribado,
proporciona un riesgo individual pero no es diagnstico y no detecta todas las anomalas cromosmicas.
En comparacin con la sensibilidad del cribado,
la principal ventaja de las pruebas diagnsticas
invasivas es que se detectan todas las trisomas
autosmicas, las aneuploidas ligadas al sexo, las
delecciones o duplicaciones de cromosomas y los
mosaicsmos cromosmicos. Sin embargo, en una
poblacin no cribada, se necesitan ms procedimientos invasivos para identificar los fetos afectos
cuando la comparamos con una poblacin cribada.
MARCADORES BIOQUIMICOS
Trataremos en este tema nicamente los marcadores cuya utilidad ha sido avalada recientemente
por la evidencia cientfica, as como los factores
que les afectan y por lo tanto a la eficacia del cribado.
La concentracin de la mayora de los marcadores
en el suero materno a lo largo del embarazo, no
siguen una distribucin gaussiana. Sin embargo,

la expresin de los resultados en mltiplos de la

mediana (MdM) y la trasformacin matemtica en
logarirtmo en base 10 de los mismos, tras correccin por los factores que les afectan, permite normalizar la distribucin. El uso de MdM hace posible
compensar las diferencias sistemticas entre los
laboratorios y permite comparar los resultados.
Mltiplos de la mediana (MdM)
Para transformar los valores absolutos de los marcadores en MdM, es necesario en primer lugar
determinar perfectamente el valor mediana (o percentil 50) del marcador para cada edad gestacional. Es aconsejable que antes de implementar el
programa de cribado se hayan obtenido los valores de referencia propios y con un mnimo de 300
embarazadas en cada semana de gestacin. Una
vez que el valor de la mediana est bien establecido, los MdM se obtienen dividiendo la concentracin del marcador medida, por la mediana de la
concentracin obtenida en las embarazadas de la
misma edad gestacional cribadas en el mismo laboratorio. Un valor normal esta prximo a 1 MdM y
es considerado como base. Una vez establecidos
los MdM, el valor no depende de la edad gestacional. Los metaanlisis con nivel de evidencia III,
han mostrado que la mediana de AFP en embarazos con sndrome de Down es de 0,74 MdM, la
de hCG intacta 2,06 MdM, la de uE3 0,75 MdM,
la de hCG libre de 1,98 MdM y la de PAPP-A 0,43
MdM respecto a la de embarazos euploides (1,00
MdM).
Alfafetoproteina
Es un marcador de segundo trimestre. Es una glicoprotena de origen fetal. Se sintetiza en primer
lugar por las clulas del saco embrionario y posteriormente por el hgado fetal y difunde a la circulacin materna va las membranas amniticas,
llegando al liquido amnitico a travs de la orina
fetal.
La concentracin de AFP en el lquido amnitico y
en el suero materno est elevada en ciertas malformaciones, especialmente en los DTNs. Cuando
el punto de corte de cribado por AFP es superior a
2.5 MdM se detectan aproximadamente el 85% de
todos los DTNs en embarazos nicos y el 80% en
embarazos gemelares, para un 5 % de falsos positivos. Esta tasa puede disminuir cuando la edad
gestacional se identifica por ecografa. Adems
pueden detectarse otras anomalas obsttricas
como: oligohidramnios, defectos de pared ventral,
defectos cardacos etc. (Figura 1).

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

11

Como muestra la Figura 2, la variabilidad (IC 95%)

de los MdM de la AFP en el suero materno de embarazadas de fetos con sndrome de Down es menor en la semana 14-16 de gestacin, por lo que
se recomienda la semana de gestacin 15 para la
medida de este marcador.
Estriol no conjugado

Figura 1. Elevaciones de AFP en suero materno.

Defectos del tubo neural (ntd); Oligohidramnios (oligo);
Defectos de pared ventral (vwd); otros (sangrado vaginal, hidronefrosis, defectos cardacos etc). Tomado de
Am J Obstet Gynecol (1994).

Ante una elevacin de AFP en el suero materno

debe realizarse una ecografa de alta resolucin, y
generalmente si la concentracin de AFP es >3.0
MdM suele indicarse amniocentesis y la medida
de AFP en lquido amnitico. Si sta es elevada,
el estudio debe completarse con la medida de los
isoenzmas de la acetilcolinesterasa. Una elevacin de AFP en lquido amnitico junto con la presencia de la isoenzima de acetilcolinesterasa de
origen neural, es diagnstico de DTNs.
Adems se ha encontrado que las concentraciones de AFP en el suero materno en el segundo
trimestre estn disminuidas, alrededor del 30%
en embarazos con fetos afectos de sndrome de
Down, y en embarazadas de fetos con trisoma 13,
18 y monosoma X, respecto a embarazos de fetos
no afectos.

Figura 2. Mediana de la concentracin de AFP (MdM)

e IC 95% en embarazadas afectas de Sd. De Down en
funcin de la edad gestacional, respecto a poblacin no
afecta (MdM=1.0). Tomado de Wald NJ et al. HTA.1998

Es un marcador de segundo trimestre de origen

feto-placentario, producido en la placenta a partir del 16-OH DHEA (dehidroepiandrostendiona) que deriva de la 16-OH DHEA-S (dehidroepiandrostendiona sulfato). En el suero materno el
estriol puede medirse en su forma no conjugada
(uE3). Tambin se conjuga como estriol sulfato y
glucurnidos en el hgado de la madre.
En gestaciones no complicadas, la concentracin
de estriol total y no conjugado aumenta a lo largo
del embarazo. El uE3 representa aproximadamente el 9 % de todas las formas de estriol presentes
en el suero materno y refleja mejor la produccin
fetoplacentaria de estriol.
Se ha observado una concentracin disminuida
en el suero materno de uE3 en embarazos afectos
con sndrome de Down, sndrome de Edwars y con
el sndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) y en la
deficiencia de sulfatasa esteroidea. Tambin se ha
observado una concentracin disminuida de estriol
total y no conjugado en el distrs fetal durante el
embarazo.
La Figura 3 muestra la concentracin ms baja de
este marcador en el segundo trimestre, de embarazadas con fetos afectos de Sndrome de Down,
respecto a embarazadas de fetos euploides.

Figura 3. Mediana de la concentracin de uE3 (MdM)

e IC 95% en embarazadas afectas de Sd. De Down en
funcin de la edad gestacional, respecto a poblacin no
afecta (MdM=1.0). Tomado de Wald NJ et al. HTA.1998

12

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

Inhibina-A
Las inhibinas son hormonas proteicas secretadas
por clulas de la granulosa del ovario y la placenta
en la mujer y por las clulas de Sertoli de los testculos del hombre. La molcula completa consta de
una subunidad unida a una subunidad A (inhibina-A) o a B (inhibina B) por un puente disulfuro.
La concentracin de inhibina-A en el suero materno se eleva durante el primer trimestre y despus
disminuye aproximadamente a las 10 semanas.
La concentracin permanece estable entre las 15
- 20 semanas de gestacin.
Se ha encontrado una concentracin de Inhibina A
ms elevada en el segundo trimestre del embarazo,
de fetos afectos de Sndrome de Down, as como
en otras aneploudas como la trisoma 18, que la
observada en embarazos euploides (Figura 4).

Figura 5. Mediana de la concentracin de la subunidad libre de la hCG (MdM) e IC 95% en embarazadas

afectas de sndrome de Down en funcin de la edad
gestacional, respecto a poblacin no afecta (MdM=1.0)
Tomado de Wald NJ et al. HTA.1998

El principal problema de su incorporacin en los

programas de cribado es el ajuste y la monitorizacin de las medianas debido a la gran variabilidad
de los ensayos disponibles.

Figura 6. Mediana de la concentracin de la hCG total

(MdM) e IC 95% en embarazadas afectas de sndrome.
de Down en funcin de la edad gestacional, respecto a
poblacin no afecta (MdM=1.0) Tomado de Wald NJ et
al. HTA.1998
Figura 4. Mediana de la concentracin de Inhibina A
(MdM) e IC 95% en embarazadas afectas de Sd. De
Down en funcin de la edad gestacional, respecto a
poblacin no afecta (MdM=1.0). Tomado de Wald NJ et
al. HTA.1998

Coriogonadotropina
Es una hormona glicoprotica secretada primero
por las clulas del trofoblasto y despus por la placenta. Est formada por dos subunidades ( y ) no
unidas covalentemente. Se ha encontrado elevada
en el suero de embarazadas con fetos afectos de
sndrome de Down, (Figura 5 y 6) y disminuida en
embarazadas de fetos afectos de sndrome de Edwars, respecto a embarazos de fetos euploides. La
subunidad libre es mejor marcador en el primer
trimestre que la hCG total. Tambin puede medirse
en el segundo trimestre y se ha descrito una mayor
tasa de deteccin de este sndrome que con la determinacin de la hCG total.

Proteina A asociada al embarazo

Es una glicoprotena secretada por el tejido trofoblstico de la placenta como un complejo de dos
subunidades PAPP-A unidas por puentes disulfuro
a dos molculas de proMBP (la pro forma de la
mayor protena bsica eosinoflica). Ambas estn
glicosiladas. La PAPP-A se encuentra formando
complejos con la proMBP en el suero materno.
Por otra parte, la concentracin de proMBP excede a la de PAPP-A en 4 - 10 veces. Por lo tanto, los
ensayos desarrollados para la medida de PAPP-A
tienen que ser altamente especficos para la PAPPA o la concentracin sera sobreestimada.
Es un marcador de primer trimestre. Se mide entre las semanas de gestacin 8 y 13. La Figura 7
muestra que la variabilidad de la concentracin de
PAPP-A en el suero de embarazadas con sndro-

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

me de Down es menor en las semanas de gestacin 8 - 10. Se recomienda la semana 10 para su

medida.

Figura 7. Mediana de la concentracin de PAPP-A

(MdM) e IC 95% en embarazadas afectas de Sd. De
Down en funcin de la edad gestacional, respecto a
poblacin no afecta (MdM=1.0). Tomado de Wald NJ et
al. HTA.1998

FACTORES QUE AFECTAN A LA CONCENTRACIN SERICA DE LOS MARCADORES

Datacin de la edad gestacional.
La variabilidad de la concentracin de los marcadores en el suero es menor cuando se utiliza la
ecografa para datar la edad gestacional. El efecto
es mayor para los marcadores cuya concentracin cambia ms con la edad gestacional (uE3) y
es menor para aquellos que cambian menos con
la edad gestacional (inhibina A). Se ha indicado
que el marcador con ms poder discriminatorio la
PAPP-A tiene una mayor sensibilidad en semana
10 y disminuye rpidamente siendo muy inferior en
la semana de gestacin 13.

13

Peso materno
Las concentraciones de AFP, uE3 y hCG en el suero cambian con el peso materno. Como resumen
de la evidencia cientfica, se ha observado que un
aumento de 20 Kg en el peso, la concentracin de
AFP disminuye alrededor del 17 %, del 7 % en el
uE3 y del 16 % en la hCG, debido a dilucin del
marcador en la sangre materna.
Algunos programas informticos utilizan un solo
factor de correccin para todos los marcadores.
Sin embargo, esto no es totalmente vlido y lo
ideal es que cada laboratorio pueda calcular el factor que debe aplicar a cada marcador. Para ello, se
deben analizar los resultados de los marcadores
para cada semana de gestacin, agrupados en
intervalos de 10 Kg, por ejemplo de 40 - 49 Kg,
50 - 59 Kg etc. Se calculan las medianas segn la
edad gestacional para cada marcador y los MdM.
Se establecen las medianas de los MdM de cada
marcador para los grupos de embarazadas de
cada intervalo de 10 Kg de peso. La ecuacin de
correccin se establece segn la descrita por Watt
y Wald en 1998.
Diabetes insulino-dependiente
En el segundo trimestre la concentracin en el suero de embarazadas diabticas insulino-dependientes es inferior en algunos marcadores. Despus de
la correccin por peso, la AFP es alrededor del 10
% ms baja en estas mujeres. El uE3 y la inhibina
A alrededor del 7 %. No se han observado diferencias en la hCG total ni en la hCG libre.
En el primer trimestre del embarazo, las series
publicadas muestran una reduccin en la concentracin de PAPP-A y hCG libre en embarazadas
diabticas.
El ajuste por diabetes se realiza dividiendo los
MdM observados en una embarazada con diabetes por las correspondientes medianas de los MdM
de embarazadas diabticas con fetos sin sndrome de Down. Algunos autores han sugerido que
la mejora en el tratamiento de la diabetes mellitus
insulino dependiente y por tanto el mejor control
metablico de estas embarazadas hace innecesaria la correccin por este factor.
Tabaquismo

Figura 8. Tasa de deteccin de sndrome. de Down

para un 5% de falsos positivos en funcin de la edad
materna y combinando edad materna con diferentes
marcadores (barras negras: edad gestacional por
ecografa, barras grises: edad gestacional por fecha de
ltima regla). Tomada de Wald NJ et al. HTA.1998

El ajuste de los marcadores sricos por el tabaquismo, tiene un efecto muy pequeo en la tasa de
deteccin del cribado de sndrome de Down. La
mayor diferencia es para la hCG total. Las fumadoras tienen una concentracin media ms baja
(alrededor del 18 %). El efecto en los otros marcadores es pequeo.

14

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

Spencer y cols (2004) en un estudio relizado con

32.730 embarazadas en el primer trimestre, de fetos euploides y 124 embarazadas con sndrome
de Down muestran que la mediana de los MdM de
hCG libre fue significativamente ms baja en el
grupo de fumadoras respecto a las no fumadoras
(0,97 vs 1,00) y de la PAPP-A (0,84 vs 1,02).
Embarazo gemelar
El cribado bioqumico en el embarazo gemelar
presenta el problema debido a la presencia de dos
fetos y a la posibilidad de que solo uno de ellos
pueda estar afectado.
Las concentraciones de los marcadores en el suero de las embarazadas de gemelos, debera esperarse que fuera el doble de las de feto nico.
Esto, de hecho se observa aunque de forma ms
acusada, para algunos marcadores como la AFP y
de forma menor para el uE3.
La tasa de deteccin del cribado bioqumico de
Sndrome de Down es alrededor de 15 % inferior
que la obtenida en embarazo nico.
La incorporacin de la TN de cada gemelo en el
clculo de riesgo mejora considerablemente la
sensibilidad del cribado. No hay que olvidar que la
tasa de falsos positivos de la TN en embarazo gemelar es ms elevada que en embarazos nicos.
Spencer y cols (2003) en un estudio realizado con
14.940 embarazadas de todas las edades, de las
que 230 tenian embarazo gemelar y de las que el
97,4 % aceptaron el cribado en el primer trimestre,
muestran que: la tasa de deteccin de trisoma 21
en embarazo gemelar fue del 75 % con una tasa
de falsos positivos del 9,0 %. El riesgo de sndome
de Down se calcul para cada feto basado en la
TN y los marcadores bioqumicos
Origen tnico
Estudios realizados en el segundo trimestre del
embarazo, muestran valores ligeramente ms elevados de la AFP, hCG total e inhibina A en embarazadas de raza negra respecto a las de raza
caucasica. Se ha descrito este efecto sobretodo
en la concentracin de la AFP en el suero de embarazadas africanas, observando que la tasa de
falsos positivos es alrededor del 2,5 veces mayor
que para las mujeres blancas para un determinado punto de corte.
Spencer y cols (2005), en un estudio realizado en
el primer trimestre de embarazo, con una serie
amplia, muestra que las embarazadas afro-caribeas tienen la mediana de PAPP-A un 55 % y la
de hCG libre un 11 % ms elevada respecto a las
mujeres caucasicas. En asiticas la PAPP-A es un

8 % ms elevada y la hCG libre un 7,5 % ms

baja que en las embarazadas caucasicas.
La correccin por etnia hace disminuir la tasa de
positivos.
MARCADORES ECOGRAFICOS: TRANSLUCENCIA NUCAL (TN)
La TN es un rea de edema en la parte posterior
del cuello fetal. Es un fenmeno transitorio observado entre las semanas de gestacin (SG) 11-13.
Esta presente en los embarazos normales, pero
en los embarazos de fetos con sndrome de Down
esta significativamente aumentada. Tambin aumenta en otras anomalas cromosmicas.
La Fundacin de Medicina Fetal de Londres, UK,
ha introducido una serie de recomendaciones para
su medida que han sido aceptadas internacionalmente. Entre ellas destacan: deben utilizarse ecgrafos de alta resolucin; disponer de un tiempo
mnimo de visualizacin de al menos 10 minutos;
medir la longitud craneocaudal (CRL) y esta debe
estar comprendida entre 45 - 84 mm, para asegurar una SG entre 11 y 13 y seis das; obtener una
buena seccin sagital del feto; distinguir entre la
piel y el amnion; realizar al menos 3 medidas con
una diferencia prxima a 0,1 mm.
La semana ptima para su medida es la 12.
BASES MATEMTICAS DEL CLCULO DE
RIESGO DE TRISOMIA 21
El clculo de riesgo individual de trisoma 21 integra a la vez el riesgo asociado a la edad y el riesgo asociado a los marcadores. En la prctica este
clculo se realiza con la ayuda de un programa
informtico. Adems se pueden combinar marcadores ecogrficos como la translucencia nucal. El
modelo matemtico responde a la comparacin de
dos poblaciones, una poblacin de embarazadas
portadoras de un feto afecto de trisoma 21 y otra
poblacin de embarazadas con fetos no afectos.
La lnea de corte de riesgo mas aceptada es la de
1/270 que es el riesgo de una embarazada de 35
aos de tener un hijo con sndrome de Down.
RAZON DE VEROSIMILITUD O COCIENTE DE
PROBABILIDAD
Entre los diferentes mtodos propuestos para
valorar la probabilidad de que una determinada
combinacin de marcadores indique un tipo de
aneuploida, el mas empleado es el propuesto por

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

Palomaki y Haddow,. Consiste en el clculo de la

razn de verosimilitud (RV) de la combinacin de
todos los marcadores que intervienen, previo conocimiento de la distribucin de frecuencias para
una poblacin afecta y otra no afecta de la aneuploida en cuestin, as como de los coeficientes
de correlacin entre las diferentes combinaciones
posibles de pareja de marcadores.
El riesgo individual de una embarazada de ser
portadora de un feto afecto de sndrome de Down
o de otra aneuploida, se estima multiplicando el
riesgo a priori por la edad materna, por la razn de
verosimilitud del perfil de los marcadores, obtenida a partir de las alturas relativas de la distribucin
gausiana multivariante para los casos afectos y la
de los embarazos no afectos. La nica condicin
que han de cumplir las diferentes razones de verosimilitud es que los diferentes marcadores que
las determinan sean independientes entre ellos,
es decir que no tengan correlacin.

15

Los parmetros de distribucin (desviacin estndar, medias y coeficientes de correlacin) utilizados para construir los modelos gaussianos segn
la evidencia cientfica disponible, deben ser fcilmente actualizables.
Cada centro necesita calcular su propia ecuacin
de correccin de peso. El software debe ser flexible y permitir al usuario poder hacerlo.
Debe tener la posibilidad de expresar el riesgo a
trmino, o en el momento del anlisis.
Debe tener la posibilidad de incluir los resultados
de las pruebas diagnosticas (BVC o amniocentesis) o del examen al nacimiento o si existiera una
mortalidad intrauterina.
Debe identificar el riesgo de las diferentes aneupolidas (trisoma 21, trisoma 18, Turner, Patau)
que pueden ponerse de manifiesto con los marcadores.
Debe poder incorporar nuevos marcadores tanto
bioqumicos como ecogrficos.
Debe poder realizar el ajuste de los marcadores
por el peso, embarazo gemelar, raza, anteriormente descritos.
Debe poder calcular los siguientes ndices de control: mediana de los MdM; parmetros del marcador (desviacin estndar y coeficientes de correlacin), comparando nuestra poblacin frente a
los parmetros del programa informtico; tasa de
positivos; tasas de deteccin.

RV = 1.64/0. 36 =4.55

Figura 9. Clculo de la razn de verosimilitud (RV).

Se expresa como el cociente entre las alturas relativas
de los segmentos A (altura de la curva de la frecuencia
de distribucin del Sndrome de Down) y B (altura de
la curva de los no afectos) obtenidos a nivel del valor
discriminante C (0.5 MdM) que representa los MdM del
marcador estudiado. En abcisas se representan los
MdM de la AFP en suero materno, en escala logartmica. En ordenadas la distribucin de frecuencias de
una poblacin afecta de sndrome de Down, y otra no
afecta.

PROGRAMAS DE CLCULO DE RIESGO

El software para el clculo debe ser flexible y rpido de aplicar. Debe disponer de diferentes curvas
de edad para utilizar la ms apropiada segn la
poblacin.
Las curvas para el clculo de los MdM deben
poder compararse con aquellas obtenidas por el
usuario con su poblacin y de esta forma tener la
posibilidad de realizar ajustes locales.

ESTRATEGIAS DE CRIBADO Y TASAS DE DETECCION

El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecologa,
ha publicado recientemente una gua de prctica
clnica para el cribado de anomalas cromosmicas fetales. Entre las recomendaciones basadas
en la evidencia, con consistencia cientfica (nivel
III), destaca que:
El cribado en el primer trimestre utilizando la
translucencia nucal y los marcadores bioqumicos es igual de eficaz que el cribado bioqumico en el segundo trimestre utilizando cuatro
marcadores bioqumicos para una misma tasa
de falsos positivos.
Debe medirse la AFP en el segundo trimestre
para el cribado de los DTNs.
La Tabla 1 resume las principales estrategias de
cribado y las tasas de deteccin del sndrome de
Down para una tasa de cribados positivos del 5 %.

16

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

La estrategia de cribado elegida va a depender de

la disponibilidad de poder realizar biopsia corial,
de ecgrafos de alta resolucin y de personal especializado para realizar la medida de la TN en el
rea.

centraciones ms crticas en el clculo del riesgo

(es decir valores bajos de AFP, PAPP-A, uE3 y
elevados de hCG) y tener en cuenta la imprecisin y inexactitud de los ensayos. Dado que en el
clculo de riesgo intervienen diferentes marcado-

Tabla 1. Estrategias de cribado. Tasa de deteccin (para un 5% de resultados positivos).

Tomada de ACOG Practice Bulletin 2007.

De forma general, cada laboratorio clnico debe

establecer en colaboracin con los gineclogos y
genetistas la estrategia de cribado que debe realizar en su rea as como las pruebas diagnosticas
que deben ofrecerse en caso de cribado positivo.
A modo de ejemplo ver la representada en la Figura 10.
COMO CONTROLAR LA CALIDAD DE LOS RESULTADOS
Control interno
Los laboratorios que realizan estrategias de cribado bioqumico deben seleccionar ensayos que
tengan la mayor reproductibilidad, incorporar controles internos que se correspondan con las con-

res, estudios realizados sobre la influencia de la

imprecisin de los ensayos en el calculo de riesgo, muestran que, para mantener una imprecisin
aceptable (de alrededor del 10%) en la lnea de
corte de riesgo de 1/270, la imprecisin analtica
de cada marcador utilizado en el primer trimestre
(hCG libre y PAPP-A) debe ser del orden del 3
5 % o inferior.
Una recomendacin para realizar el control interno
podra ser: utilizar tres controles con concentraciones clnicamente significativas para AFP, hCG
y uE3 procedentes de pool de sueros de embarazadas en el segundo trimestre y dos controles
para PAPP-A y hCG libre procedentes de pool de
sueros de embarazadas de primer trimestre. Estos, deben ser analizados antes de las muestras y
aceptar el anlisis de las mismas si los valores se
encuentran en el rango esperado (media2DS).

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

17

Figura 10. Esquema de funcionamiento del protocolo de cribado de cromosomopatas y DTNs.

Se aconseja que estos controles se mantengan

periodos de tiempo largos y convenientemente
conservados.

reactivos y los valores de referencia (medianas)

estn bien establecidos, las medianas de los MdM
de los marcadores deben estar comprendidas entre 0,95 y 1,05 (se acepta un error del 5 %).

Control externo
Control epidemiolgico
Es conveniente disponer de un control de calidad
externo que valore la inexactitud de las pruebas
bioqumicas tanto de primer como de segundo trimestre en valores absolutos y en MdM, as como
en el clculo de riesgo y en la TN.
Los errores asociados con la biometra fetal deben
tenerse en cuenta conjuntamente con los errores
de laboratorio.
Control de la Mediana de los MdM
Adems de realizar un control de calidad interno
y externo deben revisarse las medianas de las
embarazadas as como la mediana de los MdM,
mensualmente. Si no hay cambios en los lotes de

Cada laboratorio debe realizar un control de los

resultados positivos y negativos del cribado y de
las pruebas diagnosticas indicadas as como de
su resultado. La periodicidad de este control esta
en relacin con la prevalencia de la aneuploida
que se quiera estudiar, ya que sta nos va a indicar el nmero mnimo de embarazadas que se
deben incluir para obtener los datos fiables de falsos positivos, sensibilidad, especificidad y de los
valores predictivos de cada aneuploida, segn
la estrategia de cribado utilizada. Se recomienda
que los laboratorios dedicados al cribado prenatal
analicen un mnimo de 500 muestras al mes.

18

I. Martn, H. Lpez. Cribado prenatal de anomalas congnitas

PERSPECTIVAS FUTURAS
Actualmente, esta en estudio la posibilidad de introducir nuevos marcadores bioquimcos como: el
antgeno trofoblstico invasivo (ITA), la protena
bsica eosinoflica (proMBP), la metaloproteasa

(ADAM12), as como de nuevos marcadores ecogrficos: la hipoplasia del hueso nasal, la ecografa Doppler del ductus venosos y la longitud de la
oreja entre otros, con el objetivo de mejorar las
tasas de deteccin y de reducir los falsos positivos
del cribado prenatal de anomalas congnitas.

BIBLIOGRAFA
ACOG PRACTICE BULLETIN. Screening for Fetal Chromosomal Abnormalities. Ostet Gynecol
2007;109:217-227.

chal translucency thickness in the first trimester

of pregnancy. [Journal Article] Prenatal Diagnosis.
2004; 24(3):169-73.

ACOG PRACTICE BULLETIN. Neural Tube defects. Ostet Gynecol 2003; 203-213

Spencer K. Nicolaides KH. Screening for trisomy

21 in twins using first trimester ultrasound and
maternal serum biochemistry in a one-stop clinic:
a review of three years experience. Evaluation
Studies. Journal Article. Twin Study] BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology.
2003; 110(3):276-80.

Benn PA, Kaminsky LM, Ying J, Borgida AF,

Egan JF. Combined second-trimester biochemical and ultrasound screening for Down syndrome.
Obstet Gynecol 2002;100:1168-76.
Benn PA and Collins R. Evaluation of effect of
analytical imprecision in maternal serum screening for Downs syndrome. Ann Clin Biochem
2001;38:28-36.
Comstock CH, Malone FD, Ball RH, Nyberg DA,
Saade GR, Berkowitz RL, et al. Is there a nuchal
translucency millimetre measurement above which
there is no added benefit from first trimester serum
screening?. FASTER Research Consortium. Am J
Ostet Gynecol 2006;195:843-7.
Malone FD, Berkowitz RL, Canick JA, DAlton
ME. First-trimester trisomy screening: nuchal
translucency measurement training and quality assurance to correct and unify technique. Ultrasound
Ostet Gynecol 2002;19:353-9.
Reichler A. Hume RF Jr. Drugan A. Bardicef M.
Isada NB. Johnson MP. Evans MI. Risk of anomalies as a function of level of elevated maternal
serum alpha-fetoprotein. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1994;171(4):1052-5.
Spencer K. Bindra R. Cacho AM. Nicolaides
KH. The impact of correcting for smoking status when screening for chromosomal anomalies
using maternal serum biochemistry and fetal nu-

Spencer K. Heath V. El-Sheikhah A. Ong CY. Nicolaides KH. Ethnicity and the need for correction
of biochemical and ultrasound markers of chromosomal anomalies in the first trimester: a study of
Oriental, Asian and Afro-Caribbean populations.
Evaluation Studies. Journal Article. Multicenter
Study] Prenatal Diagnosis. 2005;25(5):365-9.
Spencer K. Cicero S. Atzei A. Otigbah C. Nicolaides KH. The influence of maternal insulindependent diabetes on fetal nuchal translucency
thickness and first-trimester maternal serum biochemical markers of aneuploidy. [Journal Article.
Research Support, Non-U.S. Govt] Prenatal Diagnosis.2005; 25(10):927-9.
Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A.
Antenatal screening for Downs syndrome. Health
Technol Assess 1998; 2:i-iv, 1-112.
Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Rudnicka A.
SURUSS in perspective. BJOG 2004;111:521-31.
Watt HC. Wald NJ. Alternative methods of maternal weight adjustment in maternal serum screening for Down syndrome and neural tube defects.
Prenatal Diagnosis. 1998;18(8):842-5.

EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

COMIT DE EDUCACIN
M.C. Vill (presidenta), D. Balsells, M. Gass, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodrguez
ISSN 1887-6463
Depsito Legal: B.18845-2007
Imprime: Signo Impressi Grfica, s.a.
Noviembre 2007