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METABOLISMO DE FA Y TAG
Los FA son largas cadenas de H-C con un COOH terminal
Entre sus funciones estn:
- Forman parte de la estructura de PL (fosfolpidos), CE (corticoesteroides) y GL (glucolpidos): son com-
ponentes de las membranas biolgicas (controlan fluidez, crean ambiente idneo para la actividad enzi-
mtica).
- Modificacin de protenas por unin covalente para dirigirlas a sitios estratgicos de las membranas.
- Molculas combustibles (9kcal/gr), por lo que son tiles en msculo y muchos rganos.
- Algunos derivados actan como hormonas parahormonales o mensajeros celulares (AA (cido araquid-
nico), PGs (prostaglandinas), TX (tromboxanos), leucotrienos)
CIDOS GRASOS OMEGA-3 Y OMEGA-6
- -3:
o Linolnico (C18:3 - 9,12,15)
o Eicosapentanico (EPA) --- C20:5 (5,8,11,14,17)
o Docosahexenico (DHE) --- C22:6 (4,7,10,13,16,19)
Aumenta el t de coagulacin sangunea (esquimales, japoneses tienen menos riesgo de padecer enfer-
medades cardiovasculares. Tambin disminuye la depresin.
- -6:
o linolico (9,12)
o -linolnico (C18:3 - 6,9,12)
o Araquidnico C20:4 (5,8,11,14)
El -6 es un acido graso esencial. La proporcin -6 / -3 debera ser 4/1. Sin embargo, los americanos,
con la comida rpida, pueden llegar a alcanzar niveles de hasta 30/1.
Los cidos grasos, como buenos cidos que son, son cidos. Si hay mucho FA, puede generarse una acidosis. As,
se compactan en TAG o PL para ser menos cidos (son ms o menos neutros) y as poder ser transportados y
metabolizados.
DEGRADACIN DE TAG
Los lpidos de la dieta (principalmente TAG) se digieren por
accin de las lipasas pancreticas, generando FA, que sern
oxidados por oxidacin para produccin energtica. Dado
que no son solubles, los TAG deben combinarse con sales bilia-
res (como el glicocolato) por las lipasas.


2

La lipasa se activa por accin hormonal del glucagn o la adrenalina:











METER LO DE LA PERILIPINA










OXIDACIN DE FA
Los FA producidos son transportados a la matriz mitocondrial por accin de la
carnitina, para su degradacin. Para ello se activan unindose a CoA y se conju-
gan con carnitina por accin de la carnitinaaciltransferasa I. La acilcarnitina se
transporta al interior mitocondrial con ayuda de una translocasa.
En cada ciclo de oxidacin de un cido graso saturado se genera A-CoA, NADH y
FADH2. Sin embargo, para que un FA sea degradado, primero debe activarse
(unindose a CoA) lo cual implica el gasto de DOS enlaces ricos en E:

La oxidacin de los AG provoca que se reduzcan en 2C de longitud por vuelta. Se
producen cuatro reacciones: deshidrogenacin (acil-CoA DHasa), donde se forma un doble enlace - TRANS; hidra-
3

tacin (enoil-CoA hidratasa), oxidacin (L--hidroxiacil-CoA DHasa) donde se forma un NADH y un grupo ceto y
tiolisis (tiolasa), donde el enlace se rompe y se suelta un acetil-Coa. Despus se une otro HS-CoA y sigue el ciclo.

OXIDACIN DE AG INSATURADOS
EN animales y plantas hay AG insaturados con enlaces cis en TAG y fosfolpidos. La enzima clave de la reaccin es
la enoil-CoA hidratasa, pero solo acta sobre los ismeros trans por lo que es necesaria la participacin de otros
enzimas en su degradacin, como la enoil-CoA isomerasa o la reductasa.
A) cido oleico C18:1 (cis-9) IMPAR.
a. Se producen 3 ciclos normales, hasta que el enlace cis queda en el tercer carbono.
b. Cuando llega al enlace doble, no se producir la oxidacin (primer paso). La enoil-CoA isomerasa,
transforma el enlace cis-3 en trans-3. En el proceso no se gasta ni produce nada. Se produce un
FADH
2
menos, ya que el primer paso de la oxidacin no se produce. As, SE PIERDEN 2 ATP.
c. Se realizan
5 ciclos
normales.















4

B) cido linoleico C18:1 (cis-9, 12).
a. Se producen 3 ciclos normales
b. El enlace cis-3 se transforma en trans-2 por la isomerasa.
c. El enlace trans 2 sigue el ciclo normal. Sin embargo la enzima correspondiente no reconoce el
sustrato (hay dos dobles enlaces conjugados), es decir, se sigue el ciclo hasta que aparece la es-
tructura trans 2-cis-4, donde la reductasa lo transforma en cis-3. Se gasta NADPH
d. La isomerasa transforma el enlace cis-3 en trans-3 y se siguen 4 ciclos normales.
e. En consecuencia, se gasta un NADPH en la reduccin y se obtiene un FADH2 menos. En conse-
cuencia, se producen 5 ATP menos.













OXIDACIN DE AG IMPARES
Estos AG provienen de origen marino (algas), plantas y rumiantes (en el hgado).Se requieren 3 reacciones extra.
En la ultima vuelta se obtienen un acetil-CoA y un propionil-CoA, que entrar como succinil-CoA en Krebs. Ade-
ms de las anteriores, las enzimas involucradas son: propionil-CoA carboxilasa, epimerasa y mutasa. Se consume
1 ATP en el proceso.
Cuando entra en el Krebs, entra a partir de suc-coa, por lo que se produce un NADH, un GTP y un FADH2. Dar
otra vuelta (donde se consumiran 2C) y otra vuelta ms hasta la primera descarboxilacin, producindose un
ATP. En total se producen 21-1 = 20 ATP.La reaccin transcurre como en la oxidacin comn de los AG, hasta que
se forma el propionil-CoA. A Partir de ah sufre 3
transformaciones:











5


6

-OXIDACIN EN PEROXISOMAS
En los peroxisomas de plantas y animales se produce la oxidacin de AG muy largos o ramificados (es un com-
plemento a la oxidacin en la mitocondria). Los isoenzimas son distintos a los de la mitocondria. La matriz de los
peroxisomas contiene dos
tipos de enzimas: las oxidasas
flavnicas y la catalasa.
La degradacin de los AG se
lleva a cabo por el proceso de
-oxidacin, dando lugar a la
formacin de acetil-CoA. Pero
la diferencia radica en que la 1
reaccin produce H
2
O
2
en lu-
gar de FADH
2
est catalizada
por una oxidasa en lugar de
una DH flavnica.
Las mitocondrias no pueden
oxidar AG de cadena muy lar-
ga (24, 26 C).En los peroxiso-
mas sin embargo, no se pro-
duce la oxidacin total de es-
tos, sino que se forman frag-
mentos de 6 a 12 C (general-
mente 8) que van a las mito-
condrias, y ah son degradados completamente. El acetil-CoA producido en peroxisomas es transportado al cito-
sol, donde puede ser utilizado en reacciones biosintticas.
FORMACIN DE CUERPOS CETNICOS
Cuando predomina la degradacin de grasas, se pueden formar cuerpos cetnicos: el A-CoA formado en -
oxidacin no entra en Krebs a menos que haya OAA disponible (el OAA se forma a partir del piruvato). En diabe-
tes o en inanicin, el OAA se consume para generar glucosa viagluconeognica, por lo que se forman cuerpos
cetnicos.


1.- Tiolasa
2.- HMG-CoA sintasa
3.- HMG- CoA Liasa
4.- D-OH butirato DH 4.- Acetoacetato DC



7

SNTESIS DE FA
Los enzimas reguladores de la sntesis de FA son la ATP:citratoliasa, la A-CoA carboxilasa y la FA sintasa.
La sntesis de FA comienza por la carboxilacin de A-CoA hasta Malonil-CoA (por la A-CoA carboxilasa). Este en-
zima ejerce una funcin esencial en el control de la sntesis de FA.Esta enzima precisa de biotina y la hidrlisis de
ATP. Es un punto de regulacin de la sntesis de AG. El enzima cataliza la reaccin en dos pasos. El CO
2
se transfie-
re desde el HCO
3
a la biotina con gasto de ATP. EL grupo biotinil transfiere CO
2
al acetil-CoA.
Acetil-CA + HCO3- + ATP Malonil-CoA + ADP + Pi
La acetil-CoA carboxilasa posee tres actividades: transporta la biotina, carboxila la biotina y transcarboxila el
COO- al acetil-CoA.
La actividad carboxilasa est regulada por procesos de fosforilacin/desfosforilacin: un aumento en [AMP] es-
timula la actividad AMPK, que fosforila a la carboxilasa induciendo su inactivacin (se detiene la sntesis de FA
para que se produzca su degradacin). Adems, el glucagn o la adrenalina tambin provocan la fosforilacin de
la carboxilasamediante PKA induciendo su inactivacin. El enzima se activa por desfosforilacin inducida por la
insulina, via estimulacin de fosfatasas (PP2A). Asimismo, cuando aumenta la concentracin de citrato, la clula
ya ha producido demasiado ATP (razn por la que se acumula el citrato del Krebs), y est en disposicin de sinte-
tizar FA. Contrarresta parcialmente la inhibicin por fosforilacin.
ELONGACIN
Consta de 4 pasos, catalizados por el complejo multienzimtico cido graso sintasa. Los sustratos son el malonil-
CoA y el acetil-CoA, los cuales tras unirse sintetizan el butiril-ACP. La cadena de FA se va enlongando de 2 en 2 C.
El butiril-ACP se condensa con otro A-CoA, etc. Slo se sintetizan FA hasta C16 y una insaturacin no ms all del
C9. Sin embargo, a partir de C16:1 se puede obtener C:20:1 11.
//ACP = AcylCarrierProtein
Los pasos son condensacin, reduccin del grupo carbonilo, reduccin del grupo ceto y deshidrogenacin:
- La acetil-CoA-ACP transcetilasa (AT) transfiere un grupo acetilo al grupo SH-Cys de -cetoacil-APS-sintasa
(KS).
- La Malonil Coa-ACP transferasa (MT): transfiere el grupo malonilo del malonil-CoA al grupo SH de la fos-
INSULINA +
8

fopantetena (ACP)
- La -cetoacil-APS-sintasa (KS) realiza la condensacin del malonil-CoA con el acetil-CoA para formar -
cetobutiril-ACP (el malonilpuerde el Co2) (1)
- La -cetoacil-ACP reductasa (KR) reduce el grupo ceto del -cetoacil-ACP a OH (-hidroxiacil-ACP) (2)
- La -hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD) elimina una molcula de agua del -hidroxiacil-ACP y lo transforma
en Enil-ACP. (3)
- La Enil-ACP reductasa (ER) reduce el doble enlace del enil. Con NADPH (4)
- Por ltimo, la acil-CoA-ACP transacetilasa (AT) transloca el AG (butiril del ACP) a la KS. (5)
El ciclo se repite con la adicin de otro malonil-CoA
El origen del NADPH para la sntesis de AG proviene de la deshidrogenacin del malato a piruvato por la enzima
mlica y mediante la ruta de las pentosas fosfato (fase oxidativa).

En la sntesis de FA intervienen dos compartimentos celulares: citosol y mitocondria.El acetil-CoA producido en la
glucolisis o por aa se forma en la mitocondria, y necesita exportarse al citosol, por lo que se condensa con OAA
para formar citrato, el cual sale al citosol y se escinde en OAA y acetil-CoA. El OA vuelve a entrar en la mitocon-
dria previa conversin en malato (que se transforma en piruvato y cede NADHP para la sntesis de FA; y entra en
la mitocondria) . El acetil-CoA se utiliza en la sntesis de AG.
ATP:citrato liasa
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EICOSANOIDES
Un aspecto importante del metabolismo de FA (linolnico --> araquidnico) es la formacin de molculas para-
hormonales (no se almacenan en las clulas, sino que se generan insitu), concretamente eicosanoides: prosta-
glandinas, leucotrienos y tromboxanos.
Los eicosanoides son derivados de FA poliinsaturados. Actan como hormonas localmente, se encuentran a ba-
jas concentraciones, actuando sobre receptores especficos. En algunos casos, [cGMP] y [cAMP] son elevadas
(actan en los receptores unidos a p. G). Ejemplos de eicosanoides son TXA2 (agregacin plaquetaria), PGI2 (in-
hibe agregacin plaquetaria), PGE (inhibe secrecin gstrica), PGF2 (estimula las contracciones uterinas para
inducir el parto).
La PLA2 se encarga de escindir el
FA en posicin 2 (que suele ser
insaturado o poliinsaturado -->
araquidnico) de los PL. Otros
lpidos, como el DAG pueden ser-
vir como fuente de araquidnico.
El lpido de la posicin 2 puede
escindirse gracias a la DG lipasa.
El araquidonato es transformado
en PGH2 por la prostaglandina
sintasa (o ciclooxigenasa COX-)




La sntesis de prostaglandinas ocurre en 3 etapas:
- Liberacin de araquidonato de fosfolpidos de membrana por agonistas como labradykinina, epinefrina o
dao en la membrana.
- Se forma PGH2 por la PGH sintasa
- La PGH2 se transforma a otros compuestos.
COX
Existen dos isoformas de la COX:
- COX-1 est implicado en la sntesis
de PGs con funciones fisiolgicas.
Es un enzima constitutivo. Entre
las funciones estn la proteccin
de mucosa gstrica, contraccin /
relajacin del tero
- COX-2 est implicado en la sntesis
de PGs en respuestas inflamato-
rias. Es un enzima inducible. Gene-
ralmente se activa por accin de ci-
toquinas proinflamatorias (cito-
quina 6, Interleuquina 1), factores
de crecimiento o endotoxinas
(ELPS) (es un componente de la
pared de las Gram - formada por
lpidos y monosacridos).
COX-1 y COX-2 son muy similares (60-65%
de homologa). Sintetizan el mismo tipo de
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PGs, pero se expresan en diferentes partes del organismo. COX-1 se encuentra principalmente en el endotelio
intestinal (aunque es ubicua), confiriendo integridad a la mucosa intestinal. El COX-2 se encuentra en focos infla-
matorios. Las pequeas diferencias entre los dos enzimas permite el diseo de inhibidores para bloquear COX-2
dejando la actividad de COX-1 intacta.
Los corticosteroides inhiben la fosfolipasa A2, inhibiendo as la expresin de COX y su actividad. Son peligrosos ya
que tienen efectos secundarios (teratognesis, hipertensin, hiperlipemias, afectan al comportamiento), debido
a que afectan al ADN a nivel transcripcional.
La aspirina, por el contrario, inhibe la PGH sintasa, inhibiendo as la sintesis de tromboxanos, prostaciclina y
prostaglandinas. Sin embargo, inhibe a COX-1 y COX-2, afectando a la sntesis de protectores gstricos y todas las
propiedades fisiolgicas de las las PG sintetizadas por COX-1.

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La inhibicin se produce porque el acetilo del cido acetilsaliclico se une a la Ser 530, transformndose as la
aspirina en cido saliclico.





















COX-1 est implicada en la sntesis fisiolgica de PGs, mientras que COX-2 es responsable de la inflamacin,
activada normalmente por citoquinas, factores de crecimiento proteicos y endotoxinas. COX2 tiene un canal ms
grande que COX1, por lo que va a haber selectividad a la hora de la unin. Los inhibidores de COX2 -->comoVioxx
y Celebrex son medicamentos acutalmente testados en ensayos clnicos para comprobar si tienen efectos
secundarios serios, ya que algunos de ellos (como el vioxx) producia cardiopatias (ictus, infartos)
Las fuentes ms importnates para la sntesis de FA son
- En el hgado: la fructosa y el lactato
- En el tejido adiposo, la glucosa





AINE = Anti Inflamatorios No Esteroideos
Paracetamol
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BIOSNTESIS DE TRIGLICRIDOS
Los triglicridos sirven, principalmente, como almacn energtico. Aumenta con la
concentracin de FA. Se acumulan en todas las clulas pero, sobre todo en tejido
adiposo (hgado, corazn y msculo esqueltico (estrs)). Tambin sirven para eli-
minar los efectos txicos de los FA (son cidos y destruyen las membranas).
El aceptor ms importante de los FA es el glicerol-3-P (NO JODAS). Se forma a partir
de DHAP producida en la gluclisis (tejido adiposo) o por fosforilacin de glicerol
(hgado) //LOS TAG NO SE FORMAN POR TRIACILACIN DIRECTA DEL GLICEROL,
puesto que es una ruta altamente regulada y muy compleja
SNTESIS DE CIDO FOSFATDICO
El mismo enzima cataliza la dP del cido fosfatdico en DAG y PL; y forma lpidos de membrana. En hgado, el gli-
cerol se transforma en glic-3-P; mientras que en adipocitos, la glucosa se transforma en DHAP, que se va a reducir
a glicerol, haciendo uso de NADH. //Hay que tener en cuenta que pese a ser una ruta biosinttica, utiliza NADH en
vez de NADPH//. Al G-3-P se le une un acil-CoA (que pierde el CoA), convirtindose en lisofosfatidato. A este liso-
fosfatidado se le une otro acil-CoA, formando el fosfatidato.
Sin embargo, la DHAP tambin sigue una segunda ruta, donde se le une un acil-CoA y se transforma en acilDHAP.
Despus, la acilDHAP puede transforma en lpidos alquilo (-O-CH2-) o alquenilo (-O-CH=CH-).

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CONTROL DE SNTESIS DE TAG
El tejido adiposo es el principal regulador, dependiendo de la cantidad de FA ingeridos en la dieta.
En el hgado se incorporan los FA de cualquier origen. Los FA no slo se incorporan a TAG sino que son compo-
nentes esenciales de PL. Cuando [FA] es baja, por ejemplo, se sintetizan PL preferentemente.
El enzima ms importante en la regulacin de la sntesis de TAG es PAP-1 (phosphatidicAcidPhosphatase) = lipina.
Regulacin de la PAP-1:
- A nivel transcripcional por accin hormonal (glucocorticoides, adrenalina, glucagn) NO TE ESTRESA EL
GLUCAGON, EH?
- Por translocacin: es un mecanismo de control de su propia actividad.
PAP-1 es citoslico, y se va a translocar a la mb de RE para la sntesis de TAG y PL. As, si no hay FA, el enzima no
se transloca. Un 25 30% va a estar siempre en la mb, para el metabolismo basal. Esta translocacin no solo de-
pende de [FA], sino de las hormonas que inducen su translocacin. Pamas inri, las hormonas tambin regulan la
actividad enzimtica.
El fosfatidato puede seguir 3 rutas:
- Sntesis de glicerol-P a partir de lisofosfatidato. El fosfatidato sigue una una ruta de eliminacin de cidos
grasos, por lo que se convierte en lisofosfatidato y despus en glicerol-P. Es considerada como una ruta
de desintoxicacin, puesto que el fosfatidato es una molcula con cargas (toxico) y desestabiliza la
membrana.
- Formacin de CDP-diacilglicerol, as como fosfatidilinositol, fosfatidildiacilglicerol, etc.
- Formacin de sn-1,2-DAG y, a partir de ah, TAG. A partir del 1,2-DAG se puede lograr fosfatidilcolina y fos-
fatidiletanolamina. El TAG se forma cuando la sntesis de Pcol y Petan se termina (ya hay suficiente). Si
PAP estuviese constantemente activa, slo se formaran los compuestos de la tercera ruta, y no los de la
segunda, por lo que habra productos que no se producen.

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REGULACIN HORMONAL DE LA PAP-1
El glucagn y la dexametasona (o cortisol) //la dexametasona es un
anlogo del cortisol, y se usa porque las hormonas naturales se de-
gradan muy rpido// estimulan la actividad de la PAP-1, mientras que
la insulina la inhibe.
Generalmente, glucagn y cortisol se producen conjuntamente, de
modo que el metabolismo puede incrementarse hasta 8 veces (glu-
cagn solo 2 veces (+72%) y cortisol 4 veces)
Hay que tener en cuenta que esta actividad se produce en presencia
de elevadas concentraciones de FA, que va a provocar su transloca-
cin.
La actividad se mide a largo plazo ya que el enzima no ha consegui-
do purificarse y no puedes cuantificar la cantidad de enzima in vivo.
Cuando [FA] disminuye en citosol, aumenta considerablemente en membrana. Sin embargo, la proporcin no es
la misma, ya que los FA provocan tanto la translocacin del PAP al RE, as como la activacin de la actividad en-
zimtica.
Los cidos grasos saturados no provocan prcticamente un cambio en la actividad de PAP, mientras que los insa-
turados provocan grandes alteraciones (cuantas ms insaturaciones ms actividad). La PAP-1 tiene una isoforma,
la PAP-2, que no se transloca a la mb plasmtica y no necesita ningn metal; no responde a ningn tipo de hor-
mona. Por el contrario, PAP-1 se encuentra en RE, lisosomas y mitocondria; se transloca, necesita Mg y responde
a regulacin hormonal.
PAP-2 es estudiada porque hidroliza cido fosfatidico en DAG, por lo que es de gran importancia a nivel de seali-
zacin celular.
A su vez, las hormonas como el CPT-cAMP causan una translocacin inversa, debido a que activa a la PKA, que
fosforila a la PAP y provoca que se transloque al citosol. La insulina es similar al cido oleico, que va a translocar
ligeramente del citosol al RE. El enzima responder, sobre todo, a la concentracin de FA, por lo que si hay glu-
cagn, la respuesta por parte de glu-
cagn ser nula.
A la hora de sintetizar fosfatidilcolina
la PAP acta coordinadamente con el
2 enzima de la segunda ruta (CT =
citidil transferasa), que transfiere la
fosfocolina al DAG. Si hay pocos FA los
fosfolpidos tienen preferencia y se
sintetizan ms.



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Cuando la insulina predomina,
facilita la captacin de glucosa
en hgado. Parte de la glucosa
va a pasar a va glucoltica y
generar energa. El sobrante
pasar a glucgeno.
Como Krebs se bloquea, la
glucosa se acumula (y puede
ser peligroso), por lo que PAP
se transloca para transformar
los FA en TAG. Sin embargo, el
hgado posee una capacidad de
almacenamiento muy limitada.
Por tanto, el hgado empaque-
tara los TAG en VLDL para lle-
varlo en sangre a adipocitos.
La VLDL va a degradar los TAG en FA de nuevo (NO SE FIA) y, as, la PAP va a consumir de nuevo glucosa (en for-
ma de DHAP) y va a generar TAG. El glicerol-3-P de la hidrlissi de TAG en adipocitos va al hgado de nuevo (los
adipoticos no tienen G-3 K). Parte de la glucosa que no ha ido a hgado o a adipocitos, va a ser captada por el
cerebro, eritrocitos, musculo cardaco o msculo esqueltico.
En periodos de ayuno prolonga-
do, alta demanda energtica o
diabetes va a haber mucho glu-
cagn y adrenalina, que va a
generar lipolisis, produciendo
FA y glicerol, que van a entrar en
msculo esqueltico o cardaco.
Parte de los FA ir asimismo al
hgado y puede generar:
- Glucosa, que ir a gluco-
neognesis
- Mucho Acetil-CoA, que
va a transformarse en cuerpos
cetnicos, que van a ir a cerebro
o msculo.
- Una fraccin (sobrante)
es catabolizado por PAP para
dirigirse la formacin de TAG.