El papel de la va RhoA / Rho-cinasa en la hipertensin pulmonar

Resumen: La pequea protena de unin a GIP, RhoA, y su protena efector aguas abajo, Rho-
quinasa, se han implicado en la patognesis de un nmero de enfermedades cardiovasculares. La
activacin ofrho-quinasa est implicada en el tono vascular ofincreased desarrollo,
se ha mostrado y tailands inhibicin troquel ofrho-quinasa para tener un efecto beneficioso en
una; disfuncin endotheilai, la inflamacin, y la reestenosis
variedad de trastornos cardiovasculares. Es nuestra hiptesis de que los inhibidores de Rho-
quinasa promover la vasodilatacin independiente del mecanismo
que aumenta vasoconstrictor solitario y por otra parte, la va RhoA'rho-quinasa tiene un papel en
la regulacin del tono muscular bajo ofsmooth
condiciones physiologicai. El objetivo de la revisin es ofthis io mejorar nuestra actual
comprensin Ofthe papel de va RhoA'rho-quinasa en
la regulacin del tono vasoconstrictor y los inhibidores de la cinasa ofrho-uso en el tratamiento de
trastornos cardiovasculares, con nfasis
sobre la hipertensin pulmonar.

INTRODUCCIN
El endotelio regula la funcin vascular. Un endotelio sano mantiene la funcin vascular normal
mediante la promocin de un vasodilatador,
estado antiaterognico, mientras que un endotelio activado o disfuncional promueve un
vasoconstrictor, estado de enfermedad proaterognico [1].
Las clulas del msculo liso vascular (MLV) coordinar la entrega de
sangre para satisfacer las demandas metablicas de los rganos en el cuerpo
travs de la distribucin regional del flujo sanguneo por la regulacin del tono vasoconstrictor [2].
El mayor impacto ofVSM control de la resistencia ofvascular es que un aumento de la
contractilidad y / o alteracin de la relajacin,
podra predisponer a la isquemia del tejido y de los rganos diana fracaso [2]. El aumento del tono
vascular se debe a un exceso ofvasoconstrictors presencia
(Norcpinephrme, la angiotensina II, la endotelina-1) y / o una disminucin
presencia de vasodilatadores (xido ntrico (NO) prostaciclina, endothelialderived factor de
hiperpolarizacin) [3-6], lo que resulta en un estado de disfuncin endotheilai que se cree que es
un proceso hipertensivo Ofthe componente principios de [6,7].
VSM se produce por la contraccin dependiente de Ca2 +, as como por Ca2 +
-
mecanismos independientes [8-10]. Un aumento inicial en intracelular
Niveles de Ca2 + (Ca2 +-dependiente de fase, inicial o disparador) conduce a una primera
aumento transitorio en el tono VSM, pero citoslica de Ca2
'
1
'[(Ca2 +) J niveles
posteriormente volver a los niveles de referencia cerca de [2]. Sin embargo, VSM tiene
la capacidad de mantener una respuesta contrctil en presencia de submxima (Ca ^ i niveles (un
Ca +
Independiente de fase o de mantenimiento)
[11-14]. Dado que la fase de descubrimiento ofthis Ca2 +-independem del tono vasoconstrictor
[11-13], se han producido numerosas investigaciones
el examen de la va de sealizacin intracelular que regula el calcio
la sensibilizacin, la actividad miosina, y el tono de VSM. Por otra parte, las alteraciones
en esta va de sealizacin de Ca2 +-independiente puede desempear un papel importante en la
Disfuncin VSM que se observa en un nmero de enfermedades cardiovasculares
(ECV) y otras enfermedades (Tabla I).
Mecanismos +-Iiidependent Ca2 + dependientes y Ca2
En la VSM, un aumento en Ca2 + {t} se origina a partir de dos fuentes enlazados,
el compartimiento extracelular y almacenes intracelulares (Fig. 1). VSM
contraccin se activa neurotransmisores (noradrenalina, adrenalina, serotonina), hormonas
(angiotensina II, Thronboxane A2,
endotelina-1), o por mecanismos miognico (presin transmural,
respuestas estiramiento) que implica la entrada de calcio y la liberacin [2, 15, 16].
Estos mecanismos actan a travs de la activacin de los canales de calcio en el
VSM membrana y la activacin de los canales de calcio tienda que funciona
tras el agotamiento de calcio desde el interior del retculo sarcoplsmico (fig. 1) [16-18]. Sin
embargo, una importante corriente abajo y la secuencia reguladora intracelular incluye cambios
en la cadena ligera de la miosina
(MLCK) actividad de quinasa (Fig. 1) [16, 17]. Esta enzima es activada por
a (Ca2 +) compleja y fosforila la miosina 20-kDa i / calmodulina
cadena ligera reguladora (MLC-P), ya sea en 18 serina o tirosina 19 por
MLCK y los resultados en la activacin de la actividad de la miosina ATPasa, que induce la
contraccin VSM (fig. 1) [15, 16].
Sin embargo, tambin se sabe que la relacin entre la
cantidad de (Ca + ) i aumento y el grado de contraccin hace que no
siempre se correlaciona [8, 9, 19-21]. VSM tambin tiene la capacidad de mantener un
respuesta contrctil en los oflow (Ca2T) niveles j presencia, una observacin posteriormente
etiquetados como "Ca2 +-sensibilizacin de la contraccin
aparato "o" un aumento en el Ca ^-sensibilidad "[9, 16, 22], Como
resultado, la contraccin VSM est sometido a la regulacin de la intracelular
Ca2 + de la seal y por alteraciones intracelulares en Ca2
'
r
-Sensitiviiy (fig. 2).
Numerosas etiologas estn involucrados en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y
otros trastornos (Tabla 1) debido a la requerida
nmero de pasos intermedios entre la activacin del receptor, la seal
transduccin, y VSM contraccin [2]. Por otra parte, un nmero de ofintracellular protenas
quinasas se han identificado como factores determinantes clave
control de tono de VSM y que la inhibicin de la quinasa est siendo actualmente
utilizado en el tratamiento ofCVD [8, 9, 19-21, 23, 24]. Una protena quinasas ofthese, la va RhoA /
Rho-cinasa, ha atrado recientemente
atencin considerable Lor su papel en la patognesis de las enfermedades cardiovasculares y
otros trastornos incluyendo la hipertensin ^ pulmonaiy (PH) (Tabla 1)

Hipertensin Pulmonar
PH es un grupo heterogeneous1 de trastornos caracterizados por un aumento sostenido de la
presin arterial pulmonaiy de mayor que 25 mm
Hg en reposo o mayor que 30 mm de Hg con el ejercicio [6, 25-27]. PH
se desarrolla como una enfermedad espordica (idioptica). como un trastorno hereditario
(Familiar), o en asociacin con ciertas condiciones o factores de riesgo
(Por ejemplo, enfermedades del colgeno vascular, hipertensin portal, infeccin por virus de la
inmunodeficiencia humana, la ingestin de drags, toxinas o dietticos
productos, derivaciones sistmico-pulmonares congnitos, o en persistente
la circulacin fetal) [28-33]. PH en ltima instancia se traduce en ventrculo derecho
fracaso y la muerte [6, 34-36]. Por desgracia, el diagnstico precoz de la HP es
menudo retrasado debido a la similitud, o superposicin, de los sntomas clnicos
como se observa en otros, las enfermedades cardiovasculares ms comunes [6, 32, 37-41]. Los
estudios en
modelos animales de PH y en pacientes con PH sugieren thai pequeo
GTPasa, RhoA y sus efectores aguas abajo, rho-quinasa, pueden jugar un
papel clave en la patognesis de PH [42-491. La mayor parte de nuestro conocimiento
acerca de los efectos cardiovasculares de la inhibicin de Rho-kinasa ha llegado
a partir de observaciones humanos, estudios in vitro y modelos de lesiones crnicas
tales como el pH y la hipoxia inducida por monocrotalina crnica (Tabla 1)
y revisamos estos estudios en las siguientes secciones.
Hypoxie Mediada la vasoconstriccin pulmonar
Vasoconstriccin pulmonar se cree que es un compoaent temprana
de PH y es debido a un desequilibrio de los vasoconstrictores endgenos a

vasodilatadores, con iones de calcio juega un papel principal en la regulacin de
VSM contraccin [17 ^ 25, 44, 50-55]. La hipoxia puede inducir PH, en parte,
por la inhibicin de los canales de potasio sensibles al oxgeno, dependientes de voltaje en
la arteria clulas pulmonares de msculo liso [56, 57J. La hipoxia tiene tambin
ha demostrado que aumenta la expresin de Rho-quinasa y la actividad, as como
disminuir significativamente la eNOS mRNA y inhibir la actividad de la sintasa de KO endotelial
(eNOS) [53]. Por otra parte, varios mecanismos median
Ca2 +-sensibilizacin a travs de la inhibicin del PCML por la activacin de
RhoA / Rho-quinasa (Fig. 1) [58, 59]. La hipoxia se ha demostrado que activan la sealizacin de
Rho-quinasa en las arterias pulmonares, en pequea pulmonar
vasos de resistencia, y en culta msculo liso arterial pulmonar
clulas de ratas, y que la Rho-quinasa se ha planteado la hiptesis de tener una

papel importante en la mediacin de la fase sostenida de hipoxia aguda
piilmonary vasoconstriccin (VPH) [60, 61 j. El aumento de hypoxiainduced crnica ofRhoA-y rho-
quinasa inducida pulmonar
msculo liso vascular se observaron Ca2 +-sensibilizacin a estar asociada con niveles elevados de
actividad de RhoA y Rho-cinasa y el aumento de expresin rhokinase [62]. Por otra parte, la
inhibicin ofrho-quinasa suprime
la fase sostenida de la vasoconstriccin pulmonar hipxica en ratas
arterias y en los pulmones perfundidos [60, 61], posiblemente, a travs de la activacin de
PCML con la consiguiente disminucin de la miosina phosphoiylation luz
cadenas (Fig. I) [61]. Los aumentos en la protena eNOS se han observado en
pulmones Rho-quinasa inhibidor-tratados durante la exposicin a la hipoxia lo que sugiere que una
regulacin al alza de la eNOS est implicado en la atenuacin de
VPH [63]. Por otra parte, se ha demostrado que un aumento de la sensibilidad
que NO se ha observado en las arterias pulmonares expuestas a crnica
hipoxia [64, 65], y que el aumento de endotheiial-derivcd NO reactividad tras hipoxia a largo plazo
rnay ser una funcin ofelevated eNOS
expresin [63, 66-69].

Monocrotalina Mediada la vasoconstriccin pulmonar
La inyeccin subcutnea de una pyrroiizidine alcaloide, monocrotalina, en ratas puede resultar en
el desarrollo de HP severa, asociada con la remodelacin Ofthe vasculatura pulmonar, aumento de
la tasa de mortalidad, y
se utiliza como un modelo experimental para estudiar PH [70, 71]. El Ofthe papel
Va de RhoA / Rho-quinasa ha sido examinado en este experimentales
modelo [70]. Los animales recibieron una inyeccin subcutnea de monocrotalina, lo que result
en el desarrollo de HP severa, hipertrofia ventricular derecha, y lesiones pulmonares vjiscular en 3
semanas y
estos eventos se asocian con una alta tasa de mortalidad [70]. En algunos
experimentos, la administracin simultnea de fasudilo con
monocrotalina reduce notablemente el desarrollo de PH, la hipertrofia del ventrculo derecho,
lesiones vasculares pulmonares y mejorado notablemente la tasa de supervivencia [70]. Por otra
parte, la proliferacin ofVSM represin y la infiltracin de macrfagos aumento de la apoptosis
VSM y
mejora ofendotheiial disfuncin y ofVSM hipercontraccin
Tambin se observ [70]. En otra serie de experimentos, los animales
han permitido desarrollar PH monocrotalina inducida y luego fueron
tratados con fasudilo. En estos animales con PH establecida, la administracin de fasudilo produjo
una reduccin en la presin sistlica del ventrculo derecho, as como una reduccin en la presin
arterial sistmica y
Tambin una mejor tasa de supervivencia [70]. Estos resultados indican que rhokinase es
upregulated en estas condiciones y est implicado en la
patognesis de PH, pero que el tratamiento con un inhibidor de la Rho-quinasa tiene
pharmacologie beneficio [70]. Hallazgos hemodinmicos fueron similares
observado en otro modelo experimental de PH inducida por monocrotalina establecida en ratas,
donde el offasudil la administracin oral en
dosis progresivas, fue capaz de producir una reduccin selectiva de Puu
presin arterial pulmonar sin causar una reduccin significativa de
la presin arterial sistmica (fasudilo, 10 mg / kg) [72J. Sin embargo, en el
dosis ms alta estudiada (fasudilo, 30 mg / kg), ambas presiones arteriales pulmonares y
sistmicos se redujeron [72]. Estos datos sugieren que los
actividad de Rho-quinasa se upregulated en las arterias pulmonares, pero no en
el lecho vascular sistmica despus de la administracin de monocrotalina,
en que la 10 mg / kg de dosis offasudil inhibida nica actividad de Rho-quinasa
en las arterias pulmonares sin un efecto en la aorta y sugieren que
fasudil puede producir una vasodilatacin selectiva Ofthe dependiente de la dosis
lecho vascular pulmonar en este modelo PH ofexperimental [72].
High-Flow Mediada la hipertensin pulmonar
El papel Ofthe RhoA / Rho-quinasa se investig en el
patognesis del modelo PH inducida de alto flujo arterial en ratas [51], en
este estudio, los animales fueron sometidos a una arteria / vena yugular derivacin cartida
procedimiento de produccin de alto flujo sanguneo pulmonar que resulta en tanto
elevacin aguda y crnica de la presin sistlica del ventrculo derecho,
significativa ai.ery engrosamiento de la pared medial pulmonar, ventrculo derecho
hipertrofia, y un aumento en la actividad de RhoA y Rho-quinasa [51],
Despus del tratamiento con fasudil, sistlica de la arteria pulmonar inferior
la presin, la supresin de la arteria pulmonar de clulas musculares lisas la proliferacin, la
atenuacin de la arteria pulmonar engrosamiento de la pared medial, y
Se observ una inhibicin de la hipertrofia del ventrculo derecho [51].
Por otra parte, una supresin significativa de la actividad de Rho-quinasa, pero no
Se observ actividad de RhoA, [51]. Estos datos sugieren la thai
Va de RhoA / Rho-quinasa est asociada tanto con la hipertensin arterial pulmonar aguda y en el
vascular pulmonar crnica
remodelacin visto en alta PH inducida por el flujo, y que la Rho-quinasa
inhibidor, fasudil, podra mejorar la hemodinmica y vascular
cambios que se ven en esta forma experimental ofPH [51].

Estudios adicionales ofRhoA / rho-quinasa
RhoA se ha demostrado que modulan la contraccin de Ca2 +-independiente
en las clulas VSM permeabilitized y con el desarrollo de inhibidores de la Rho-quinasa de primera
generacin, la va ofthis papel puede ser investigado en preparaciones vasculares intactas [11, 73,
741. Una Ofthe mejor
caracterizado inhibidores de la Rho-quinasa, Y-27632 un derivado de piridina,
se dirige selectivamente a p 160/rho-kinase de la familia de protenas quinasas RhoAassociated
[75]. Los estudios han demostrado que Y-27632
se une e inhibe esta Rho-quinasa con un casi 200 veces mayor
afinidad, en comparacin con otras protenas quinasas, tales como la protena
quinasa C, o de AMPc dependiente de la protena quinasa [75]. Esta protena
inhibidor de la quinasa, as como otro inhibidor de la Rho-quinasa, fasudil, el cual
fue desarrollado como un agente clnico para suprimir el desarrollo de
vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea en los seres humanos
[76], se utilizaron para investigar el papel fisiolgico Ofthe RhoA / rhokinase va en condiciones
basales y durante los perodos de mayor vasoconstrictortone inducido con el tromboxano A2
imitar,
U-46619, bajo condiciones de reducida endotheiial la produccin de NO,
y durante la hipoxia aguda en un modelo de rata pecho intacto [77]. Es nuestra
hiptesis de que la inhibicin de Rho-cinasa promueve vasodiiation que es
independiente del mecanismo que aumenta intracelular de Ca2
"
1 "y
aumenta el tono vasoconstrictor (fig. 3). El propsito ofthis crtica es
para discutir el papel ofrho-quinasa en la regulacin de vasoconstrictor
funcin en el lecho vascular pulmonar.

Respuestas en virtud Base y Condiciones tono mejoradas
Se ha informado de que el inhibidor de la Rho-quinasa, fasudil, inhibe la contraccin inducida por
cloruro de potasio y la hipoxia en las clulas de rata VSM arterial pulmonar e inhibi las respuestas
de cloruro de potasio en los pulmones de ratas perfundidos aislados, lo que sugiere que la entrada
de Ca2 + fue
discapacidad [78]. En un estudio reciente, se demostr que fasudilo tiene
actividad vasodilatadora pulmonar significativa en el} 'y lechos vasculares sistmicas de la rata en
condiciones basales que sugieren que la va rhokinase es constitutivamente activo bajo fisiolgica
normal
condiciones [74]. El no selectivo NO (NOS) inhibidor de la sintasa, APELLIDO, produjo un gran
aumento en total pulmonar y sistmica
la resistencia vascular que pudo ser revertida por fasudilo, por un calcio
bloqueantes de los canales, isradipina, y por un donante. Despus del tratamiento con el inhibidor
de NOS, vasodilatador pulmonar y sistmica
respuestas a fasudil se aumentaron, y las respuestas vasodilatadoras puimonaiy convirtieron en
dependientes de la dosis. Por otra parte, cuando disminuye la presin en respuesta a fasudilo se
compararon sobre una base por ciento-disminucin
a valores normalizados, la disminucin de la presin arterial pulmonar en
respuesta a la menor dosis offasudil fueron mayores que las disminuciones en
se observ la presin arterial sistmica despus de tratamiento con L-NAME, mientras que un
patrn diferente de la respuesta con el canal de calcio
bloqueador, isradipina [74]. Estos datos son consistentes con los resultados en
el cordero fetal circulacin pulmonar y en el aislado hypoxiaexposed perfundidos pulmn de rata
en el que fueron prevenir o revertir las respuestas vasoconstrictoras a otro inhibidor de la NOS, L-
NA, por el Y-27632
o por fasudilo [52, 55]. Los resultados con el inhibidor de NOS y Y-
27632 indican que el NO desempea un papel importante en el mantenimiento de la
tono de lnea de base y en la modulacin de la respuesta a la hipoxia en el lecho vascular
pulmonar y las observaciones en otros estudios [74, 77],
Los resultados de los experimentos en la rata intacta pecho sugieren que el
Va de RhoA / Rho-quinasa est implicada en la fisiolgica normal
regulacin oftone tanto en el lecho vascular pulmonar y sistmica,
y que la Rho-cinasa, o el aumento de la entrada de Ca2 +, puede mediar el aumento
en el tono vasoconstrictor observa cuando se inhibe la sntesis de NO en
la preparacin pecho intacta [74]. La explicacin para la diferencia en
resultados con L-NAME en ratas intactas-pecho y en la perfusin aislada
preparaciones de pulmn de rata pueden implicar diferencias en el flujo sanguneo, que es
mucho menor en el pulmn aislado [57. 74, 77-79].

Aunque se sabe que Y-27632 disminuye arterial pulmonar
presin en roedores con PH inducida por hipoxia monocrotalina y crnica y tailands la respuesta
a la hipoxia aguda se invierte [55, 60,
61, 63, 78, 80-87J, se sabe menos acerca de las respuestas a este rho-quinasa
inhibidor cuando el tono se incrementa de forma aguda con agonistas vasoconstrictores. La
activacin del receptor de tromboxano Ofthe para inducir la VSM
contraccin se ha sugerido que se produzca a travs de la activacin de rhokinase [88]. Por otra
parte, las respuestas a Y-27632 no han sido comparados en los lechos vasculares pulmonar y
sistmica en un animal intacto
preparacin [55, 70, 80, 89]. En los experimentos en la rata intacto el pecho
administracin de Y-27632 redujo pulmonar y arterial sistmica
la presin de una manera relacionada con la dosis. Puesto que el gasto cardaco era
No disminuido y ventrculo izquierdo al final la presin diastoiic, como medida
de la aurcula izquierda! la presin, se mantuvo sin cambios, las disminuciones de la presin
reflejar la disminucin de las resistencias vasculares pulmonares y sistmicas. La
disminucin de la presin arterial pulmonar fueron modestos bajo baseiine
condiciones que reflejan la oftone bajo nivel en el vascular pulmonar
cama y fueron similares a las respuestas a otros agentes vasodilatadores bajo
condiciones tono de referencia. Sin embargo, se increment cuando el tono basal
con un infiision U-4669, el inyecciones iv de Y-27632 produjo
disminuciones dependientes de la dosis ms grandes en la presin arterial pulmonar.
Estos datos estn de acuerdo con las observaciones de que la vasoconstriccin-,
efecto de la activacin del receptor ofthromboxane strictor depende
rho-quinasa activacin [90]. Los estudios han examinado el papel ofthroro-, la resistencia vascular
inducida boxane en una preparacin de pulmn aislado en:
la rata, y despus de la inhibicin de Rho-quinasa con Y-27632, atenuada
respuestas vasoconstrictores pulmonares al tromboxano A2 imitan,
Se observaron U-46619, [91]. Estos estudios estn de acuerdo con
otros estudios que muestran que Y-27632 y fasudil causados completa
la relajacin de la vasoconstriccin U-46619 inducida interno humano
arterias mamarias [73], mientras que Y-2732 podran inhibir slo parcialmente
Contracciones U-46619 inducidas en las arterias cerebrales medias bovina [92J.
Adems, los efectos de la hipoxia aguda en el lecho vascular pulmonar y la respuesta a Y-27632
durante la hipoxia aguda fueron
tambin investigado en el modelo de rata intacta pecho. Ventilacin con la
10% 02/90% de mezcla de gas N2 aumento de la presin arterial pulmonar.
Presin arterial sistmica y el gasto cardaco se redujo y
gasto cardaco volvi de nuevo hacia los valores de control durante el perodo:
de la hipoxia. El Ofthe potente inhibidor de la Rho-kinasa administracin. -Y '
27632, revoc la respuesta hipertensiva pulmonar aguda venti-';
hipoxia latory. Por otra parte, la administracin previa de Y-27632 antes de ^
ventilacin con la mezcla de gas hipxico impidi el aumento de la
presin arterial pulmonar en respuesta a la ventilacin de gas hipxico. -
Las disminuciones de la presin arterial pulmonar y sistmica en respuesta a Y-27632 y para
fasudilo se compararon en U-46619-en utilizado;
animales y muestran que las curvas de respuesta de dosis para arco fasudilo
aproximadamente una unidad logartmica media a la derecha de las curvas para Y-
27632, lo que indica una mayor potencia para Y-27632 y que ambos agentes
tener una eficacia similar y efectos similares sobre la pulmonar y
lechos vasculares sistmicas en la rata (observaciones no publicadas).
Nueva informacin de los estudios recientes es que la administracin Ofthe
Rho-kinasa inhibidor Y-27632, tiene actividad vasodilatadora en los lechos vasculares pulmonar y
sistmica bajo norma! condiciones fisiolgicas. Por otra parte, las respuestas Pulmonar /
vasodilatador a Y-2732 eran
aumenta cuando tone'is baseiine aumentaron tanto el tromboxano
Agonista A2, U-46619, o por el inhibidor no selectivo de NOS, APELLIDO, y que el inhibidor de la
Rho-quinasa previene o revierte la
respuesta a la hipoxia aguda. Los resultados con el inhibidor de NOS indican que el NO desempea
un papel importante en el mantenimiento de la lnea de base:
En tono y la modulacin de la respuesta a la hipoxia en la pulmonar
lecho vascular. Comparacin de descensos relativos en Ofthe pulmonar ;/ y: presin arterial
sistmica en condiciones solitarios elevados indica
que el inhibidor de la Rho-quinasa tiene actividad vasodilatadora similar en la
lechos vasculares pulmonar y sistmica. La observacin de que Y-27632 vasodiiation promovido
en condiciones tono de reposo y una mayor
proporcionar apoyo a la hiptesis de que la Rho-quinasa Ca2 +

sensitizacin va es tnicamente activa en condiciones fisiolgicas.
Los datos indican que la relativa disminuye en la arteria pulmonar y sistmica! presin bajo
condiciones elevadas de tono son similares y
sugieren que la Rho-quinasa mediada por Ca2 +-scnsitization juega un papel importante en ambos
lechos vasculares y que el altamente selectivo de Rho-quinasa
inhibidor Y-27632, no tiene vasodiiatory pulmonar selectiva
actividad en la rata pecho intacto bajo condiciones fisiolgicas. Por ltimo,
la observacin de que Y-27632 puede promover la vasodilatacin cuando el tono es
aument por diversos mecanismos, puede explicar en parte el beneficio
efectos de la inhibicin de Rho-quinasa en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y
otras
trastornos thai tienen diferentes etiologas (Tabla 1). Estas observaciones
estn en contraste con otros estudios que han demostrado que la Rho-quinasa
inhibidor, fasudii, tiene actividad vasodilatadora selectiva en la rata, pero
sin disminucin de la presin arterial sistmica [72]. En este estudio de
PH monocrotalina inducida en ratas, disminuye en la arterial pulmonar
la presin se observaron en respuesta a fasudii sin una disminucin en la presin arterial sistmica
[72]. En otro estudio en una hipoxia inducida
Modelo de PH, el corto periodo de inhalacin de Y-27632 disminuciones producidas
de la presin arterial pulmonar media sin reducir significa sistmica
presin arterial sugiere actividad vasodilatador pulmonar selectivo,
mientras que en el mismo estudio, la administracin oral aguda de Y-27632
disminuciones sostenidas producidos tanto en la presin arterial pulmonar media y la presin
arterial media sistmica [87]. Estos datos sugieren
que cuando se administra localmente a los pulmones por aerosol, se podra lograr una respuesta
vasodilatadora pulmonar selectiva [87]. Sin embargo, en estudios
con ventilacin hipxica, disminuye en tanto pulmonar y sistmica
se observ la presin arterial y no hubo un efecto selectivo.
Por ltimo, en dos estudios en humanos, ocho pacientes de sexo femenino en el primer estudio
se someti a evaluacin Ofthe derecho del corazn respuestas hemodinmicas cateterizacin
agudos a una infusin intravenosa offasudii, 1 mg / min a lo largo
treinta minutos [48]. Cinco pacientes haban HP idioptica y tres tenan
enfermedad vascular del colgeno y todos los pacientes tenan la presin arterial pulmonar mayor
de 25 mm Hg y una Nueva York Heart Association clase funcional II o III. La administracin de
tasudil produjo una disminucin significativa de la resistencia vascular pulmonar (~ 24%) y
pequeos,
pero significativo, la disminucin de la presin arterial pulmonar media, y
aumento en el ndice cardaco [48]. La resistencia vascular sistmica y
la presin arterial sistlica sistmica se redujeron, pero que la disminucin de esta ltima era
pequea [48J. En el segundo estudio en humanos, nueve
pacientes con HP se sometieron a un cateterismo cardaco derecho y se administraron fasudii, 30
mg iv durante 30 minutos [49]. En este estudio, sig.T
significativas disminuciones de la resistencia vascular pulmonar (17%) eran
observada en este grupo, junto con los aumentos observados en el gasto cardaco, pero sin
cambios significativos en la presin arterial sistmica [49].
Estos hallazgos sugieren que la Rho-quinasa se upregulated en los pulmones
pacientes ofthese en que la presin arterial se redujo en pulmonaty
de manera selectiva [48, 49]. Las disminuciones de la presin arterial sistmica son ms pequeas
que la observada en la rata intacta pecho, y puede ser debido
a los aumentos significativos en el gasto cardaco se observan en los estudios en humanos con PH
establecido que podran compensar la disminucin en arterial sistmica
presin de [48, 49], tambin es posible que la regulacin al alza ofrho-quinasa en
el lecho vascular pulmonar podra explicar el efecto selectivo. Por ltimo,
inhibicin de la Rho-quinasa ha demostrado tener efectos beneficiosos cuando se
investigado en los trastornos vasculares sistmicas tales como vasoespasmo coronario,
vasoespasmo cerebral, as como en la hipertensin sistmica y
insuficiencia cardaca congestiva (Tabla I). Estos estudios sugieren que la sistmicos
esta va es importante en la circulacin sistmica, as como en el
circulacin pulmonar y que los inhibidores de la Rho-quinasa son eficaces en
ofpulmonary el tratamiento y trastornos hipertensivos sistmicos.
CONCLUSIN
El estudio de las respuestas celulares a seales extracelulares y sus
los mecanismos de transduccin han proporcionado nuevos enfoques teraputicos
para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y otros trastornos (Tabla 1), los
inhibidores de primera generacin Rho-quinasa, fasudii e Y-27632, han sido
demostrado que modulan la va de RhoA / Rho-quinasa y que las alteraciones
en esta va desempear un papel importante en la regulacin de vasoconstrictor
tono. Estos hallazgos sugieren que la rho-quinasa mediada Ca2t
-
sensitizaiion es un proceso constitutivamente activa que desempea un papel importante
en la regulacin fisiolgica de vasoconstrictortone en el pulmonar
y sistmica lechos vasculares y en la mediacin de las respuestas vasoconstrictoras pulmonares. La
observacin de que inhibidores de la Rho-quinasa promover
vasodilatacin cuando el tono se incrementa por diversos mecanismos, incluyendo la inhibicin de
NOS, puede en parte explicar los efectos beneficiosos de los inhibidores ofrhokinase
enfermedades cardiovasculares y otros trastornos, como PH en el que
La disfuncin endotelial est presente y tono vasoconstrictor se incrementa por diversos
mecanismos que aumentan (Ca2 +) concentraciones
en las clulas VSM. Adems, muchos estudios sugieren que la va PJioA / rhokinase tiene un papel
importante en la respuesta adaptativa temprana
de VSM en condiciones de tono elevado y apoyar nuestra hiptesis
que la inhibicin ofrho-quinasa promover la vasodilatacin independiente de
el mecanismo utilizado para aumentar los niveles de Ca2 + intracelular e inducir
vasoconstriccin (fig. 3).
Es nuestra hiptesis de que la inhibicin de la Rho-quinasa promover
vasodilatacin mecanismo Ofthe independiente utiliza para aumentar la concentracin
intracelular de Ca +
y los niveles de inducir vasoconstriccin.


















. figura (1); dibujo esquemtico que muestra la ofreceptor interacciones operado canales de calcio
y canales de calcio operados por tienda y ofrho-quinasa en la activacin de los
miosina cadenas de la vista en el msculo liso vascular. Cadena (MLC) pbosphorylation ligera de la
miosina (MLC-P) y del msculo liso (VSM) ceil contraccin vascular se determinan principalmente
por el equilibrio entre la MLC-quinasa (MLCK) que induce la contraccin VSM, y el MLC fosfatasa
(PCML) que induce a la relajacin VSM.
Los aumentos en intracelular de Ca / concentraciones +, Ca2 + entiy (canales Ca2f) y de los canales
de calcio operados por receptores (receptor acoplado a protena G debido a agonista
interacciones con ET-1, ET-1, 5-HT, serotonina, AU, angioensin II o NE, noradrenalina), con la
consiguiente Ca2
* Licencia del retculo sarcopiasmic
(SR). aumentar intracelular de Ca2 +-Calmduiin complejo tailands MLCK estimula e induce
contraccin VSM. En el estado de reposo, RhoA / PIB existe en el citosol.
Sin embargo, con la activacin de las protenas G ofcertain trimricas, RhoA / PIB migra y se
intercambia a RhoA / GTP (activo) en la membrana celular Ofthe VSM donde
interacta con rho-quinasa para iniciar el aumento ofMLCP pbosphorylation (activo) para PCML-P
(inactivo). PCML se opone a la accin de MLCK. PCML, ligera de la miosina
fosfatasa de la cadena (activo); PCML-P, la miosina fosfatasa de la cadena ligera (inactivo), PLC, la
fosfolipasa C, IPS, inositol triphosphae.