Rivera Snchez E.

/ Radiobiologa 10 (2010) 225-229 225

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Edita: Grupo de Investigacin de Radiobiologa
Dpto. Radiologa y Medicina Fsica
Universidad de Mlaga (Espaa)
Radiobiologa 10 (2010) 225-229
Radiobiologa
Revista electrnica
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Radioprotectores

Ernesto Rivera Snchez
Servicio de Radiodiagnstico, Hospital Regional Carlos Haya. Mlaga (Espaa)


Resumen

Los radioprotectores (RP) son distintos tipos de sustancias que reducen el efecto letal de las
radiaciones. Los RP solamente tienen sentido de forma especfica protegiendo a los tejidos
sanos ya que la mejor forma de proteccin inespecfica consistira en una reduccin de las dosis
de radiacin.
Los RP se dividen en los RP propiamente dichos (compuestos sulfhidrilos y
antioxidantes), los adaptgenos (estimulan la radiorresistencia) y los absorbentes (previenen la
incorporacin de yodo). Los RP utilizados hoy da en la prctica clnica basan principalmente su
mecanismo de accin en la supresin de la formacin de especies reactivas y en la
detoxificacin de las especies inducidas por la radiacin.
Los RP se dividen en distintos tipos los cuales presentan distintos mecanismos de
accin. La divisin clsica consiste en compuestos sulfhidrilos (dentro de los cuales destaca
claramente la amifostina), los aminocidos y poliaminas, los antioxidantes y los compuestos
fitoqumicos. Por encima de todos adquiere un papel fundamental la amifostina el cual es el
nico frmaco aprobado por la FDA para la prevencin de la xerostoma.
Actualmente se est investigando mucho en busca del RP ideal que tendr una serie de
caractersticas entre las que debera destacar el hecho de preservar la eficacia antitumoral,
reducir la toxicidad, que sea controlable en cuanto a su administracin y que tenga una
relacin coste-efectividad aceptable.


INTRODUCCIN

Los radioprotectores (RP) son todos aquellos frmacos capaces de reducir el efecto letal de las
radiaciones, siendo especficos o no, en dependencia de que su accin se limite a proteger los tejidos
sanos o tambin al tumor.
Los RP inespecficos no tienen ningn sentido en la clnica diaria, pues en una simplificacin, podra
decirse que el mejor RP inespecfico es la disminucin de dosis en radioterapia, pero esto no
permitira la curacin de ningn tumor.
Por ello, desde el punto de vista clnico, slo tienen inters los RP especficos, que seran capaces de
aminorar el dao sobre tejidos sanos sin ejercer accin citoprotectora sobre los tumores. El RP ideal
debe ser estable, con posibilidad de una fcil administracin y sin toxicidad relevante y/o
permanente.
En los ltimos aos, se han estudiado muchos RP en laboratorios para determinar su eficacia
para prevenir los daos por radiacin a las clulas y tejidos normales. Actualmente existe una
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bsqueda continua de sustancias que puedan reducir el dao biolgico de la radiacin ionizante en
sus aplicaciones mdicas. Tales sustancias radioprotectoras, careciendo de efectos txicos propios,
podran proteger potencialmente del dao genotxico inducido por la radiacin ionizante, de las
mutaciones radioinducidas, de los efectos teratognicos y de los efectos txicos de numerosas
sustancias que generan radicales libres.
El estudio de los RP comenz en EEUU durante 1959 con el temor emanado de la guerra fra.
Los aminotioles fueron el primer grupo de compuestos identificados como potenciales RP. Del
estudio de dichos compuestos, en especial de la cistena, se derivaron las siguientes conclusiones:

1. La radioproteccin se poda alcanzar con un compuesto que tuviera grupos aminos cargados
positivamente y un grupo sulfhidrilo libre.
2. La forma disulfrica de estos compuestos no confera radioproteccin.
3. El compuesto deba ser administrado antes de la irradiacin para que estuviera presente en
las clulas durante la misma.
4. La magnitud de la proteccin era proporcional a la cantidad de compuesto suministrado.

De todos los aminotioles el que result ms efectivo fue el cido S-2-(3-aminopropilamino)
etilfosforotioico (amifostina). Sin embargo no se us militarmente debido a que precisaba
administracin intravenosa y a sus reacciones adversas (nauseas, vmitos e hipotensin,
principalmente). Por estos motivos y a la demostracin, por parte de Yuhas & col en 1969, de que la
amifostina puede ejercer una proteccin diferencial entre tejido normal y tumoral hizo que se
utilizara en la prctica clnica donde sus efectos adversos podan ser manejados.
Actualmente el 80% de los afectos de cncer precisan de tratamiento radioterpico ya sea con
funcin curativa o paliativa. Este aspecto hace imprescindible establecer un balance entre la
radiacin necesaria para matar a clulas tumorales y la que respetara a los tejidos sanos.


CLASIFICACIN DE LOS RADIOPROTECTORES

Los agentes RP pueden ser clasificados en 3 grupos:

1. Los radioprotectores: incluye a los compuestos sulfhidrilos y otros antioxidantes as como a
algunos mielo-, entero- y cerebro- protectores.
2. Los adaptgenos: actan como estimuladores de radiorresistencia, pues constituyen
protectores naturales que ofrecen proteccin qumica a bajos niveles de radiacin ionizante.
Son generalmente extrados de clulas de plantas y animales y tienen menor toxicidad.
3. Los agentes absorbentes: son drogas que previenen la incorporacin de yodo radioactivo por
las glndulas tiroideas y la absorcin de radionclidos como el
137
Cs,
90
Sr,
239
Pu.


MECANISMOS DE ACCIN DE LOS RADIOPROTECTORES

Los RP utilizados hoy da en la prctica clnica basan principalmente su mecanismo de accin en la
capacidad para inactivar los radicales OH y O, responsables del dao indirecto radioinducido.
Parece posible producir una radioproteccin diferente a travs de la modulacin de los eventos
radioqumicos por compuestos que contengan grupos sulfhidrilo que presentan afinidad qumica por
los radicales OH, producindose la siguiente reaccin:
RSH + OH = RS + H
2
O
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con la consiguiente inactivacin de los radicales OH. Para poder producir estos efectos, los
compuestos con grupos sulfhidrilo deben estar presentes en exceso con respecto al oxgeno
intracelular. Estos compuestos con grupos sulfhidrilo han demostrado, en diversos estudios:

1. La eliminacin de radicales libres procedentes de la hidrlisis, antes de su interaccin con el
ADN nuclear.
2. Donar hidrgeno a radicales de ADN, reparando sus lesiones bioqumicas.

Hoy en da, se barajan otros RP especficos, como el sistema enzimtico de la Superxido
Dismutasa (SOD) endgena, la cual cataliza la reaccin de radicales oxgeno libres con hidrgeno,
para formar oxgeno molecular y perxido de hidrgeno, que ser convertido en agua por la catalasa
o por peroxidasas intracelulares.
Los principales mecanismos de accin son:

1. Supresin de la formacin de especies reactivas: Algunos agentes interfieren con la distribucin
del oxgeno de los tejidos irradiados mediante la induccin de hipoxia local. Ej: compuestos
sulfihidrilos (RSH).
2. Detoxificacin de las especies inducidas por la radiacin: Se basa principalmente en el
incremento de las enzimas antioxidantes como son: superoxido dismutasa y catalasa, glutatin
peroxidasa y reductasa.
3. Estabilizacin del blanco: Los RP pueden interactuar con el ADN formando disulfuros,
protegindose as de la radiacin. Ej: cisteamina, guanidoetildisulfuro, disulfuro de glutatin,
etc. Los ms efectivos son: espermidina, espermina y oligosina.
4. Reforzamiento de los sistemas de recuperacin y reparacin celular: Cabe destacar al glutatin
que se asocia a la reparacin de la cadena simple de ADN.


EL RADIOPROTECTOR IDEAL

Las caractersticas que un cito(radio)protector debera tener son:

- Preservar la eficacia antitumoral de la radioterapia.
- Amplio espectro de proteccin sobre tejidos sanos y rganos.
- Reduccin de la toxicidad permitiendo una escalada de dosis.
- Amplia eficacia teraputica contra todos los tipos de toxicidad.
- Perfil bajo de toxicidad.
- Fcil y confortable va de administracin.
- Aceptable tiempo de proteccin.
- Amplio rango de compatibilidad con otros frmacos.
- Relacin coste/efectividad razonable.


PRINCIPALES TIPOS DE SUSTANCIAS RADIOPROTECTORAS

Compuestos sulfhidrilo
Fueron los primeros estudiados. Dentro de sus principales ejemplos destaca la amifostina (Ethyol)
el cul es el nico frmaco RP que ha sido aprobado por la FDA para la xerostoma (sequedad de
boca) en pacientes que reciben radioterapia por cnceres de cabeza y cuello. La xerostoma es un
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problema crnico de boca seca, que se produce por daos debidos a la radioterapia en las glndulas
salivares. La xerostoma puede deteriorar mucho la capacidad de un paciente para hablar, masticar,
tragar y saborear y, por tanto, puede tener un efecto negativo sobre la calidad de vida de un
paciente.
Los resultados de un ensayo clnico indicaron que la incidencia de xerostoma intensa en
pacientes que recibieron Ethyol fue del 51%, en comparacin con el 78% en los pacientes que
recibieron slo radioterapia. Un ao despus de la terminacin de la radioterapia, slo el 35% de los
pacientes que haban recibido Ethyol seguan experimentando sntomas de xerostoma, en
comparacin con el 57% de los pacientes que haban recibido radioterapia sola.
La amifostina tiene distintos mecanismos de accin:

- Secuestro de radicales libre creados por la radiacin ionizante.
- Transferencia de protones de hidrgeno a los radicales de ADN.
- Creacin de estado de anoxia en las proximidades del ADN.
- Inhibicin de apoptosis.
- Estabilizacin de la cromatina.
- Actuacin sobre radicales hidroperxido.

Como resumen destacar que los compuestos sulfhidrilos protegen al ADN mediante el
secuestro de radicales libres, la donacin de hidrgeno y la modulacin de los procesos de
reparacin. La selectividad de la radioproteccin de los tejidos normales con respecto a los tumorales
se puede explicar mediante:

- Diferencias estructurales en las membranas celulares tumorales y de tejidos sanos.
- El paso mediante difusin pasiva en clulas tumorales y mediante transporte activo en las
clulas sanas.
- Los tejidos tumorales presentan poca vascularizacin con extensas reas de hipoxia los cuales
favorecen la creacin de un entorno con pH bajo. En estas condiciones la amifostina se
mantiene presente a bajas concentraciones.

En los ltimos aos se est extendiendo el uso del tratamiento con quimiorradioterapia
combinada para cnceres de cabeza y cuello los cuales son altamente proliferantes. Distintos
estudios han demostrado los importantes efectos adversos producidos por estos frmacos haciendo
necesario la preservacin del tejido sano.
Algunos estudios presentaban dudas sobre la selectividad al tejido normal de la amifostina.
Los ensayos clnicos han echado por tierra esta preocupacin por que no muestran evidencia de
proteccin del tumor. Adems aunque estaba destinada para la proteccin del tejido normal, la
amifostina ha repercutido positivamente en el control del tumor en varios ensayos clnicos.

Aminocidos, poliaminas y otros compuestos
Desde hace tiempo los aminocidos han sido estudiados como posibles RP teniendo un papel
importante la cisteamina y las formas decarboxiladas de la cistena. La cistena es un precursor del
glutatin y juntos actan determinantemente en la radiosensibilidad celular. Otras sustancias
endgenas muy relacionadas con la radiosensibilidad celular son la espermidina y la espermina. Cabe
destacar adems, compuestos como el disulfiram, la cafeina, las poliaminas y el dietilditiocarbamato.

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Antioxidantes y secuestradores de radicales libres
Dentro de este grupo destacan algunos antioxidantes y radioprotectores clnicos derivados de la
piperidina que actan como secuestradores de superoxido e inhibidores de hierro y ascorbato. Se
han realizado estudios en ratones que han demostrado el efecto radioprotector de otra sustancia, la
melatonina. Por otro lado las vitaminas antioxidantes (A, C y E) ofrecen proteccin frente a la
radiacin gamma debido a que mimifica el estrs oxidativo asociado con la toxicidad de las especies
reactivas del oxgeno. Adems, se ha demostrado que suplementos de vitamina E mejoran la
soupervivencia de ratones inoculados intramuscularmente e irradiados tanto a altas como a bajas
tasas de dosis, as como en humanos. El selenio, el cual que se encuentra en el ajo, brocoli, granos y
legumbres, y sus compuestos relacionados protegen contra la mutagnesis inducida por las
radiaciones in vitro e inhibe la transformacin celular inducida por la radiacin. Otros metales sobre
los que se est investigando su poder de radioproteccin en ratones son el hierro, el cobre y el cinc.
La combinacin de vitamina E, C, beta-caroteno, Selenio y Zinc podra prevenir las mutaciones
inducidas en el locus hprt (hipoxantina-guanosiafosforibosiltransferasa) en ratones adultos. De igual
forma, combinaciones de vitamina E, C y beta-carotenos disminuyen significativamente el nivel de
microncleos en eritrocitos policromados de mdula sea inducidos por las radiaciones.

Compuestos fitoqumicos
La actividad antihemtica, antiinflamatoria, inmunomoduladora, estimuladora del sistema
hematopoytico y antioxidante son algunos de los mecanismos por los cuales algunos extractos de
plantas actan frente a las radiaciones ionizantes. Algunas sustancias radioprotectoras se encuentran
en extractos de Podophyllum hexandrum, hojas de Piper betel y en el extracto de Aegle marmelos; las
cuales tienen efecto radiosensibilizante por distintos mecanismos no muy bien conocidos pero entre
los que se sugiere una relacin con el incremento del glutatin intracelular y de la actividad de
enzimas antioxidantes. Compuestos aislados de diferentes extractos como los polifenoles,
carotenoides, flavonoides, terpenos, curcumina, quercetina, licopenos, xantinas, melatoninas, el
cido elgico, entre otros, han sido propuestos como RP. Su habilidad para proteger contra las
radiaciones ionizantes se atribuye principalmente a su habilidad de secuestrar radicales libres. Los
flavonoides como la orientina y vicenina, extrados de Ocimun sanctus, han sido estudiados
extensivamente. Estos compuestos proveen una proteccin significativa para evitar las aberraciones
cromosmicas y la letalidad en ratones cuando son administrados a dosis no txicas antes de la
exposicin a la radiacin. Su efecto protector ha sido relacionado con su propiedad antioxidante. La
isoflavona genisteina, presente en la soja, tiene grandes potencialidades anticarcinognicas y ha
demostrado un efecto radioprotector en ratones inoculados 24 horas antes de su exposicin a rayos
gamma. La administracin de mltiples dosis orales de este compuesto reforz la proteccin contra
la letalidad inducida por las radiaciones.


Referencias
- Alcaraz M, Acevedo C, Armero D, Fernndez H, Meseguer-Henarejos A, Castillo J, Benavente-Garca O, Vicente V.
Radioprotectores: Ampliando el concepto tan bajo como sea razonablemente posible (ALARA) de la dosis al dao
biolgico. http://www.sefmsepralicante2009.es/bd/Trabajos%20PDF/141-07%20RADIOPROTECTORES%20AMPLIANDO%20EL%20CONCEPTO%20.pdf
- Brizel DM, Wasserman TH, Henke M, et al. Phase III Randomized Trial of Amifostine as a Radioprotector in Head and
Neck Cancer. J Clin Oncol 2000;18:3339-3345.
- L.A. Rosario Fernndez, D.F. Arencibia Arrebola, D.L. Curveco Snchez. Sustancias radioprotectoras, clasificacin y sus
mecanismos de accin. Revista de toxicologa en lnea (RETEL):42-61
- R. Esco, J. Valencia, S. Polo. Radioterapia y citoproteccin. Estado actual. Oncologa, 2004; 27 (7):420-426.
- Gonzalez C, Calvo F. Radioprotectors. Rev Oncol 2002; 4 (5): 277-83.
- Marcu LG. The role of amifostine in the treatment of head and neck cancer with cisplatin-radiotherapy. Eur J Cancer
Care (Engl). 2009 Mar;18(2):116-23.