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Objetivos
• Al terminar el ejercicio el estudiante estará en condiciones de:
• Comprender superficialmente la naturaleza del cáncer
• Identificar la importancia del cáncer del pulmón
• Entender la historia natural, investigaciones diagnósticas básicas,
estadificación, formulación de plan, intención de tratamiento de los
pacientes con NSCLC
• Conocer las supervivencias medianas, tasa de respuestas,
supervivencias libres de progresión con las diferentes estrategias
de tratamiento – basadas en evidencia.
• Tener conocimiento de las estrategias de tratamiento con
quimioterapia en NSCLC avanzado en primera línea, en segunda
línea, y más allá.
• Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen
los avances en terapia antiangiogénica en cáncer del pulmón
avanzado
• Conocer íntimamente los estudios más importantes que establecen
los avances en terapia contra el EGFR en cáncer del pulmón
avanzado
Capacitación de NSCLC
Objetivos
• Conocer los estudios más importantes que establecen los avances
en terapia con Pemetrexed en cáncer de pulmón avanzado
• Conocer los aportes de los estudios Fase IV con Bevacizumab en
NSCLC
• Conocer los méritos relativos de las diferentes estrategias de
tratamiento – específicamente la terapia de mantenimiento con
Erlotinib en NSCLC
• Poder hacer un paralelismo y contraste entre Erlotinib y Gefitinib
• Poder argumentar con eficacia a favor de la estrategia de
mantemiento con erlotinib sobre mantenimiento con pemetrexed
• Argumentar con eficacia a favor de quimioterapia de segunda línea
con erlotinib y no con gefitinib, ni pemetrexed, ni docetaxel.
• Reconocer el impacto de la histología en el manejo farmacológico
del NSCLC
• Reconocer el impacto de las mutaciones del EGFR en el manejo
farmacológico, y pronóstico del NSCLC
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Tipos de Estudios Clínicos
Los estudios clínicos van en FASES
I II III IV
Dose-finding studies
(Encontrar la dosis)
Safety-Efficacy
(Seguridad y
De registro
Objetivo: Posicionar
4
Post-registro
Objetivo:
Objetivo: Encontrar la eficacia) el medicamento en Establecer
dosis máxima Son en una el estándar de aspectos
tolerada indicación (Cáncer manejo de la adicionales de
Objetivo secundario: de estómago). enfermedad. seguridad y
Establecer las eficacia que sólo
Pacientes con Prospectivo,
toxicidades más son observables
relevantes. enfermedad aleatorizado,
avanzada que ha controlado – donde en
Establecer alguna recibido múltiples el control esun seguimientolargos
evidencia de , o con un número
esquemas previos, estándar aceptado
actividad antitumoral demasiado
con buen internacionalmente
Pocos pacientes, desempeño. grande de
múltiples Frecuentemente: pacientes.
enfermedades. Objetivo: Eficacia y multicéntrico y
la seguridad multinacional Pueden ser
aleatorizado u
observacionales.
15-30 pacientes 50-200 pacientes >300 pacientes Miles de pacientes
80-200 millones de dólares
Meta-análisis
Cuando varios estudios Fase III de una misma estrategia no dan resultados
concluyentes, o dan resultados insuficientes, se puede realizar un meta-análisis
Filosofía
Agrupar los hallazgos de TODOS los estudios posibles (tanto los positivos como los
negativos) para obtener un resultado que articule el mejor resumen posible de todos
ellos (Una especie de sumatoria)
Tipos
Filosofía
Incluir pacientes que reciben el tratamiento de interés en prácticas de la comunidad
internacional.
Buscan detectar peligros no detectados en los estudios Fase I - III
Características
Prospectivo
Altamente estructurado
Múltiples variables de interés analizadas
Seguimiento estricto
Multinacionales
Infraestructura requerida: Grande
Usualmente, patrocinados por la industria
Vivo
Muerto
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
.. Y otros 2 iguales
10
Número de vivos
1 2 3 4
Tiempo (años)
100
% de vivos
1 2 3 4
Tiempo (años)
2 años
3.5 años
3.5 años
2 años
2 años
2 años
3.5 años
3.5 años
3.5 años
2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
2 años
3.5 años
3.5 años
2 años
2 años
2 años
3.5 años
3.5 años
La mitad viven
cada uno 3.5 años 3.5 años
La mitad viven
cada uno 2 años
2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
10
2
10/10
100%
5/10
50%
2
2 años
3.5 años
3.5 años
5 viven
cada uno 3.5 años
3 viven 3.5 años
cada uno 2 años
2 fueron seguidos
por sólo 1 año 2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
100%
5/8
50%
2
10/10 8/8
100%
5/8
50%
2
10/10 8/8
10/10
100% 100%
5/8
5/5
50% 50%
2 2
2 años
3.5 años
2 años 3.5 años
2 años
3.5 años
2 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
2 años
3.5 años
2 años 3.5 años
1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
10/10 8/8
100%
5/8
50%
2/5
2
? ?
10/10 8/8
100%
5/8
50%
2/5
? ?
2
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Generalidades del cáncer
http://www.oncoundergrad.blogspot.com/
Pancreas
70
Hígado
Próstata
Rata por 100.000 población
Estómago
60
Pulmón
Coloectal
Leucemia
50
40
30
20
10
Año
Páncreas 2% 3% Hígado
Vejiga 6% 3% Vejiga
Leuce,oa 3% 4% Leucemia
20
10
0
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990
Año
Femenino
Incidencia: 214/100.000
N: 38649
Femenino
Mortalidad: 122/100.000
N: 21609
Femenino
Incidencia: 10/100.000
N: 1714
Broncogénico
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Masculino
Mortalidad: 20/100.000
N:2781
Femenino
Mortalidad: 10/100.000
N: 1704
Broncogénico
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Colombia
Número de casos, muertes de los tipos de cáncer más frecuentes
Cáncer Casos / Casos / Casos / año Muertes / año Muertes /
año año Casos por
hombres mujeres año
Estómago 4453 3301 7754 (12.7%) 6127 (18.4%) 0.79
Cérvix uterino 5901 5901 (9.7%) 2339 (7.0%) 0.39
Mama 5636 5636 (9.2%) 1781 (5.3%) 0.31
Pulmón 2493 1509 4002 (6.5%) 3565 (10.7%) 0.89
Colon y recto 1618 1982 3600 (5.9%) 1776 (5.3%) 0.49
Próstata 3172 3172 (5.2%) 1898 (5.7%) 0.60
Leucemias 1092 1050 2142 (3.5%) 1552 (4.6%) 0.72
Cuerpo uterino 2066 2066 (3.3%) 557 (1.6%) 0.27
Linfoma No Hodgkin 909 637 1546 (2.5%) 665 (2.0%) 0.43
Páncreas 669 659 1328 (2.1%) 1580 (4.7%) 1.18
Sistema nervioso central 650 576 1226 (2.0%) 976 (2.9%) 0.79
Esófago 696 433 1129 (1.8%) 945 (2.8%) 0.83
Vejiga 716 351 1067 (1.7%) 361 (1.0%) 0.34
Ovario 1050 1050 (1.7%) 689 (2.0%) 0.65
Todos los sitios 25684 35149 60833 33178 0.54
Fuente: GLOBOCAN 2000 - http://www-dep.iarc.fr/globocan/globocan.html
Susceptibilidad genética
Carcinógenos químicos
Daño del DNA Radiación
Agentes infecciosos
Transformación
109 Umbral
Diagnóstico
(1cm)
tiempo
Cáncer Cáner
Indetectable Detectable
Límite de Muerte
Detección
Clínica
Telomerasa Neovascularización
Apoptosis
Genes Supresores de Tumores
Confirmación patológica
Curabilidad
Capacidad
Para tolerar
Tratamiento
Estrategia (tóxico)
Terapéutica
Localizado
Metastásico
ECOG KARNOFSKY
Grado Criterios (simplificados) % Estado Funcional
0 Actividad normal 100 Capaz de activida normal;
no requiere de cuidado especial
90
E: Temprano E: Avanzado
D: Bueno D: Bueno
Desempeño
E: Temprano E: Avanzado
D: Malo D: Malo
Cérvix uterino C o QC QR o QC QR Q QR
Sandler A, Gray R, Perry M. et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell
Lung Cancer. N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. the National Cancer Institute of Canada Clinical
Trials Group, Erlotinib in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2005 353: 123-
132
LemaTeach® Files 2008
1ª línea 2ª línea 3ª línea
EOX
Gástrico TCF
CF
Pemetrexed
NSCLC Dupleta con platino Docetaxel Erlotinib
Erlotinib
+/-Bevacizumab
Próstata* Docetaxel
*Hormonorrefractario
** No utilizado en líneas previas
Mejor terapia de soporte vs quimioterapia en
enfermedad incurable
30 - Supervivencia mediana en meses -
26
25
20
18,9
20
16,5
15
12
11
9,6
10
6 6
4 4,3 4
5
% Mejoría 15
1995-2000 15
1983-85 14
1974-76 13
Supervivencia a 5 años a
través de los años
11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16
Carcinoma broncogénico de
células no pequeñas
• Epidemiología en Colombia
– 4002 casos por año
– 3565 muertes por año
– 10.7% de las muertes por cáncer
– El 80% de los carcinomas broncogénicos son
de células no pequeñas (Non-Small-Cell Lung
Cancer – NSCLC).
– La supervivencia a 5 años es de 15%
Masculino
Incidencia: 20/100.000
N: 2801
Femenino
Incidencia: 10/100.000
N: 1714
Broncogénico
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
Masculino
Mortalidad: 20/100.000
N:2781
Femenino
Mortalidad: 10/100.000
N: 1704
Broncogénico
Fuente: IARC (http://www-dep.iarc.fr/ - accesado 01/2006) – LemaTeachFiles® 2006
NSCLC
• Factores de riesgo (Riesgo relativo RR)
– 87% asociados a tabaquismo.
• 1 paquete por día incrementa el RR a 20.
• El riesgo alto asociado al tabaquismo persiste
aún después de cesar el hábito, aunque
disminuye dramáticamente después de 5 años
de abstinencia.
• 10% de los fumadores desarrollan carcinoma
broncogénico
– Otros factores de riesgo incluyen:
– Exposición a asbesto, radón y materiales radiactivos
Incidencia de cáncer
broncogénico vs tiempo de
abstención tabáquica
Alquitrán
Oncogenes TSG
ras FHIT
myc RB
telomerasa p53
her2/neu p16
EGFR 3p-
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
3p-
FHIT Hiperplasia
p16
Ca in-situ
p53
telomerasa RB
her2/neu myc
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC
• Tamizaje
– Ninguna organización internacional recomienda
tamizaje para cáncer broncogénico.
– En investigación:
• Tomografía computada helicoidal en
– Fumadores (> 10 paquetes/año),
– > 60 años,
– asintomáticos.
– Se encontraron 233 nódulos y 27 carcinomas, de los
cuales 23 fueron estadío I.
Cáncer del pulmón
• Compromiso mediastinal
– Ronquera
– Sindrome de vena cava superior Presentación
– Elevación del hemidiafragma
– Disfagia Cáncer del Pulmón
– Tamponamiento cardíaco
• Sistémicos
– Anorexia Presentación
– Pérdida de peso
– Debilidad
Cáncer del Pulmón
– Fatiga
– Hipercoagulabilidad
– Dermatomiositis
Adapted from Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 6th ed. 2001;925-983.
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
NSCLC
• Maniobras de estadificación
Rayos X de tórax,
Tomografía computarizada contrastada de tórax (con
extensión al hígado y adrenales).
Gammagrafía ósea
Tomografía contrastada de cráneo.
Temprano: Estadíos I y II
Localmente Avanzado: Estadíos IIIA, IIIB.
Metastásico: Estadío IV, Recaida.
NSCLC
Sobrevida a 5 años por estadío quirúrgico –
IA: 67%,
IB: 57%,
IIA: 55%,
IIB: 39%,
IIIA: 25%,
IIIB: 5%,
IV: <1%
100 pacientes – nuevos NSCLC
Estadío I y II – 20
Cirugía + QT adyuvante
Estadío IIIB / IV – 50
ECOG PS >2: 20 BSC
No Escamocelular: 18 Dupletas Platino + Bev, Pem/Platino Erlotinib
Escamocelular: 12 Gemcitabina+Platino Erlotinib; Cetuximab+Cis/Vinorelbina
Tratamiento
NSCLC
• Indicaciones de Cirugía
– Ausencia de compromiso mediastinal o metastásico
por imágenes
– mediastinoscopia que identifica enfermedad de una
sola estación con compromiso microscópico
• Tipo de Procedimiento
• Pneumonectomía o Lobectomía
– Disección ganglios linfáticos mediastinales
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Contraindicación de Cirugía (Curativa) en
NSCLC
• Metástasis extratorácicas
• Sindrome de vena cava superior
• Parálisis de la cuerda vocal y nervio frénico
• Derrame pleural maligno
• Taponamiento cardíaco
• Tumor < de 2 cm de la carina
• Metástasis a tumor contralateral
• Tumor endobronquial bilateral
• Metástasis en ganglios supraclaviculares
• Metástasis en ganglios mediastinales contralaterales
• Compromiso de la arteria pulmonar principal
No fumador
Por: Mauricio Lema
Medna
BSC ECOG 2-4 ECOG 0-1 15/02/2009
IIIB/IV
Inicio
PA: Platino + Pemetrexed; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB:
Paclitaxel + Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC:
Mejor terapia de soporte; PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab;
CNS: Sistema Nervioso central; mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.
NSCLC
• Quimioterapia de segunda línea
– La quimioterapia de segunda línea en
NSCLC ha demostrado ser superior a la
mejor terapia de soporte cuando se utiliza
• Docetaxel 75 mg/m2 cada 3 semanas.
• Pemetrexed 500 mg/m2 cada 3 semanas
Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al.
Randomized Phase III Trial of Pemetrexed Versus
Docetaxel in Patients With Non-Small-Cell Lung
Cancer Previously Treated With Chemotherapy. J
Clin Oncol 2004 22: 1589-1597.
NSCLC
Estadío I, II, IIIA Cirugía Quimioterapia
Quimioterapia Cirugía
Pancoast
Radioterapia Cirugía
* ml / (min*kg)
Interfieren con la
fase M (mitosis) del R3
ciclo al interactuar
con los microtúbulos.
Los alcaloides de la
vinca y afines
(VINCRISTINA, R1
VINBLASTINA, R2
VINORELBINA) se
unen a los dímeros
de la tubulina y Grupos R de Vinblastina y Vinorelbina
causan su
desestabilización con R1
disolución del
microtúbulo.
R2
Alcaloides de la Vinca
R3 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2004
Vinorelbina
Leucopenia
Limitadora de dosis
Vesicante
Alopecia: 10%
Ileus paralítico
Náuseas y Vómito : Rara
Neuropatía periférica:
Rara
• Patrones de diseminación
– Masa central con extenso compromiso hiliar y mediastinal.
– Metástasis al:
• Hueso,
• Hígado,
• Cerebro,
• Pulmón,
• Adrenales.
SCLC
• Estadificación
– ESTADÍO LIMITADO:
• T1-4 (excluyendo derrame pleural) N0-3M0:
• Usualmente se puede cubrir en un campo de radioterapia.
– ESTADÍO EXTENDIDO:
• Estadío IV: M1, y estadío III con derrame pleural.
• Supervivencia a 5 años
• Estadío I:
– Supervivencia a largo plazo del 70% (luego de cirugía y quimioterapia).
• Estadío Limitado:
– Supervivencia mediana 4 meses sin tratamiento,
– Supervivencia mediana 17 meses
– Curación en el 5-10%.
• Estadío Extendido:
– Supervivencia mediana 2-4 meses sin tratamiento.
– Se incrementa a 8-10 meses con terapia actual
– Aproximadamente 3% se curan
Tratamiento
SCLC
Limitado Quimioterapia RT Tórax
Extendido Quimioterapia
Si respuesta... RT Craneal
• Estadío Limitado:
Quimioradioterapia concomitante. Los estudios han demostrado
que la terapia combinada con quimioterapia y radioterapia
aumenta la sobrevida con estadío limitado.
• Estadío Extendido:
Se recomienda quimioterapia con EP x4-6
Cisplatino + Etopósido,
Carboplatino + Etopósido
Irinotecán + Cisplatino
Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al: N Engl J Med 346:85–91, 2002.
El ETOPÓSIDO y otras
epipodofilotoxinas se
unen a la topoisomerasa
Etopósido II y al DNA causando
estabilización del
complejo evitando la
progresión del ciclo
celular en G2
Carbono
Nitrógeno
Oxígeno
Cloro
Fósforo
Azufre
Fluor
* ml / (min*kg)
Era premantenimiento
Temario
• Enfermedad avanzada
– Primera línea
• Quimioterapia citotóxica
• Dianas moleculares (“Target”-therapy)
– VEGF
» Avastin® (Bevacizumab) en primera línea
– EGFR
» Cetuximab en primera línea
» Gefitinib en primera línea
– Segunda línea
• Quimioterapia citotóxica
• Dianas moleculares (“Target”-therapy)
– EGFR
• Temprana vs Retardada
Quimioterapia citotóxica de
primera línea en NSCLC
Quimioterapia basada en cisplatino en
NSCLC avanzado
100
Supportive care + CT
80 Supportive care
Meta-análisis que
60 confirma un
Survival (%)
40 beneficio en la
20 supervivencia en
0 NSCLC tratado con
QT
0 6 12 18 24
Time from randomisation (months)
Resultados de los estudios con cisplatino (11 estudios) NSCLC Collaborative Group.
BMJ 1995;311:899–909
Eficacia de los citotóxicos convencionales
en NSCLC
Probabilidad de supervivencia 1.0
0.2
0.0
0 5 10 15 20 25 30
Meses
ECOG trial 1594
ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group
Schiller et al. N Engl J Med 346:92, 2002
Schiller, et al. NEJM 2002
Cisplatino + Pemetrexed (CP) vs Cisplatino
+ Gemcitabina (CG)
NSCLC
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-1
n = 1725
R
GC CP
Cisplatino 75 mg/m2 día 1 Cisplatino 75 mg/m2 día 1
Gemcitabina 1250 mg/m2 día 1 y 8 Pemetrexed 500 mg/m2 día 1
Cada 3 semanas Cada 3 semanas
Máximo 6 ciclos Máximo 6 ciclos
n = 862 n = 863
Expresión RRM1
ECM ERK1/2
Factores de
Cytoskeleton transcripción
AP-1(Jun-Fos)
Serum Response Factor
Integrin FAK
Kinasas
Integrin Inhibitors c-Src activadas
STAT Cell-Cycle MYC
JAK regulation CiclinaD
Ciclinas/cdks
PLC-
PKC Núcleo HDAC inhibitors
Ca2+ Steroid hormone
PIP2 receptors
DAG
El “Switch” angiogénico
VEGF = vascular endothelial growth factor Jain RK. Semin Oncol 2002;29(Suppl.16):3-9
Carmeliet P. Nat Med 2003;9:653-60
La Angiogénesis hace parte de los procesos
de formación, crecimiento tumoral, y
metástasis
Estadíos Tumor Crecimiento Invasión Micrometástasis Metástasis
premalignos Maligno Tumoral Vascular silenciosas aparentes
Tumor avascular Switch Tumor “intravasación” Siembras a Angiogénesis
angiogénico vascularizado de células tumorales distancia secundaria
VEGF Canal
VEGFR2 catiónico
Pequeñas moléculas P– –P
–P P– –P
P– –P inhibidoras de receptores P–
P– de VEGF (TKIs) P– –P
–P
(e.g. PTK-787)
Regression
Inhibition
Normalisation
Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, Randomized phase II trial comparing bevacizumab
plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated
locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Jun
1;22(11):2184-91
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
NSCLC – No escamocelulares
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-1
n = 878
PC BPC
Carboplatino AUC 6 Carboplatino AUC 6
Paclitaxel 200 mg/m2 Paclitaxel 200 mg/m2
Cada 3 semanas (Hasta 6 ciclos)
Máximo 6 ciclos Bevacizumab 15 mg/m2
n = 444 (Hasta progresión)
Cada 3 semanas
n = 434
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for
Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
• Inclusión • Exclusión
– Estadío IIIB con derrame – Epidermoide
pleural o IV; carcinoma de – Hemoptisis
células no pequeñas no – Metástasis al sistema nervioso central
previamente tratado con – Embarazo o lactancia
quimioterapia – Diátesis hemorrágica o coagulopatía
– Anticoagulación terapéutica
– PS ECOG 0 o 1 – ASA > 325 mg/d
– Excreción de proteinas por – AINES crónicos
orina < 500 mg/24 horas – Radioterapia en los últimos 21 días
– Función hepática, – Cirugía mayor en los últimos 28 días
hematológica y renal – Enfermedad cardiovascular significativa
adecuados. – Hipertensión no controlada.
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for
Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for
Non-Small-Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-
Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-
Cell Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Brazos PC + Bev PC
Pacientes 434 444
Supervivencia mediana 12.5 10.2
en meses p=0.007, HR= 0.77
Supervivencia libre de 6.5 4.5
progresión en meses p= 0.0001, HR= 0.62
Carboplatino + Paclitaxel (PC) vs PC +
Bevacizumab (BPC) – ECOG 4599
Variable PC BPC
Toxicidad
Neutropenia grado 4 (%) 0.7 4.4
Anemia (%) 0.9 0.9
Trombocitopenia (%) 0.2 1.6
Neutropenia febril (%) 1.8 4
Neutropenia febril grado 5 (%) 0.2 1.2
Hiponatremia (%) 1.1 3.5
Hipertensión grado 3 (%) 0.5 6.8
Hipertensión grado 4 (%) 0.2 0.2
Proteinuria grado 3 (%) - 2.6
Proteinuria grado 4 (%) - 0.5
Cefalea (%) 0.3 3
Exantema (%) 0.5 2.3
Sangrado grado 3-4 (%) 0.7 4.4
Sangrado grado 5 (%) 0.2 1.7
Sandler AG, Robert PMC, Brahmer J, et al. Paclitaxel-Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non-Small-Cell
Lung Cancer N Engl J Med 2006 355: 2542-2550
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado
Criterios de inclusión
NSCLC estadío IV, Estadío IIIB, o recurrente
No escamocelular, No terapia previa
Desempeño ECOG 0-1, No hemoptisis >= G2
No metástasis cerebrales o vasculares
Presión arterial controlada
No historia de eventos hemorrágicos, ni trombóticos
>= 10 días de inicio de anticoagulación (si aplica)
Desenlaces
Supervivencia libre de progresión (PFS),
Supervivencia global (OS), Respuesta
y su duración, toxicidad
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
AVAiL: Bevacizumab + Cisplatino + Gemcitabina en NSCLC avanzado
Desenlaces QT+B(15) QT QT+B(7.5)
Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Randomized, double-blind multicentre phase III study of bevacizumab combination with cisplatin
and gemcitabine in chemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Program and
abstracts of the43rd American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, Illinois. Abstract LBA7514.
Atacando el EGFR: La familia
HER/erbB
Ligands: EGF
TGF-
Amphiregulin
NRG2
Betacellulin
NRG3
HB-EGF
Heregulins Heregulins
Epiregulin
Betacellulin
Cysteine-
rich
domains
HER2 HER3
HER1 HER4
erbB2 erbB3 Tyrosine-
EGFR erbB4
erbB1
neu kinase
domains
Salomon DS, et al. Crit Rev Oncol Hematol 1995;19:183–232
Woodburn JR. Pharmacol Ther 1999;82:241–50
EGFR
• 170kDa glicoproteina de transmembrana
• Tres dominios
– Extracelular (unión al ligando)
– Transmembrana
– Intracelular (TK activity)
EGFR EGFR
vII/III vI
De Miguel P, et al. Cytokine 1999;11:722–7
Normanno N, et al. Breast Cancer Res Treat 1995;35:293–7
Lal A, et al. Cancer Res 2002;62:3335–9
Yang H, et al. Oncogene 2000;19:1901–14
EGFR activa múltiples vías que
culminan en proliferación
Extracelular
Intracelular Transactivación
PKC Ras
JNK Abl
PI3K Akt MAPK
Gene
activation
Chromosome Cyclin D DNA
segregation M S replication
Cyclin D Promotes G1 S
Nucleus
G2
EGFR
VEGF
VEGF
MMPs
Célula Endotelio
tumoral capilar
MMPs
Nucleares Intracelular
Inhibe las tranducción (e.g. Inhiben la actividad
antisense oligonucleotides, TK (e.g. Tarceva –
ribozymes) Erlotinib, gefitinib)
TKI
Fosforilación
P
Akt P MAPK
No
Señal
BCL-2 BAX
M G1
G2 S Apoptosis G1 arrest
Supervivencia Proliferación
célula tumora Célula
neoplásica Moyer JD, et al. Cancer Res 1997;57:4838–48
TKI anti EGFR: Modo de acción
antitumoral
Proliferación Apoptosis
Invasión Quimiosensibilidad
Metástasis
Adhesión
Angiogénesis
Cisplatino +
Gemcitabina + 536 29.9 10.3
Placebo
TALENT
Cisplatino +
Gemcitabina + 533 31.5 10
Erlotinib
Carboplatino +
540 19.5 10.5
Paclitaxel + Placebo
TRIBUTE
Carboplatino +
539 21.5 10.6
Paclitaxel + Erlotinib
Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A et al. Results of a phase III trial of erlotinib (OSI-774) combined
with cisplatin and GC chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol
2004;22(suppl 14):619s.
Herbst RS, Prager D, Hermann R et al. TRIBUTE: A phase III trial of erlotinibn hydrochloride (OSI-774)
combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J
Clin Oncol 2005; 23:5892–5899.
IPASS
NSCLC – Asiáticos
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-1, no y casi no fumadores
n = 1217
PC
Carboplatino
Gefitinib
Paclitaxel
n = 609
n = 608
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY
OF GEFITINIB (G) VS CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS
(PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER (NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. PHASE III, RANDOMISED, OPEN-LABEL, FIRST-LINE STUDY OF GEFITINIB (G) VS
CARBOPLATIN/PACLITAXEL (C/P) IN CLINICALLY SELECTED PATIENTS (PTS) WITH ADVANCED NON-SMALL-CELL LUNG CANCER
(NSCLC) (IPASS) – ESMO 2008
FLEX
NSCLC –
Estadíos IIIB (no curables) / IV
PS 0-2
CV CVCet
Cisplatino Cisplatino
Vinorelbina Vinorelbina
n=568 Cetuximab
n=551
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with
cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung
Cancer. Proc ASCO, 2008
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with
cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung
Cancer. Proc ASCO, 2008
Pirker R, et al. A randomized, multi-center, phase III study of cetuximab in combination with
cipslatin/vinorelbine (CV) vs CV alone in first-line therapy of patients with advanced Non-Small Cell Lung
Cancer. Proc ASCO, 2008
Quimioterapia en segunda
línea
TAX317: supervivencia global
1.0
Supervivencia Docetaxel BSC*
global (n=55) (n=49)
0.8
Probabilidad acumulativa
0
0 3 6 9 12 15 18 21
Tiempo de supervivencia (meses)
75mg/m2
32% p=0.13*
( 2 test;
0.6 Vinorelbine/ p=0.025)
ifosfamide
19%
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18 21
Survival time (months)
*Log-rank test Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
TAX320: overall survival
1.0
Toxicity
Docetaxel
100mg/m2 +++
0.8
Docetaxel
Cumulative probability
75mg/m2 +
0.6 Vinorelbine/
ifosfamide –
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18 21
Survival time (months)
Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
Estudio fase III de Pemetrexed
(En segunda línea)
• Desenlace primario = superioridad en la supervivencia global en
comparación con el docetaxel
– Si no se prueba superioridad, se acepta no-inferioridad
Pemetrexed Docetaxel
PS 0–2 500mg/m2 75mg/m2
(12% PS 2) i.v. q3 wks i.v. q3 wks
(n=283) (n=288)
Dexamethasone Dexamethasone
4mg p.o. b.i.d. 8mg p.o. b.i.d.
pre+post chemotherapy pre+post chemotherapy
Folic acid
350–1,000 g p.o. daily
Vitamin B-12
1mg i.m.
i.m. = intramuscular q9 wks Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
JMEI: overall survival
Pemetrexed Docetaxel
1.00 (n=283) (n=288)
Survival distribution function
Pemetrexed
0.25
Docetaxel
0
0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 22.5
Months
Pemetrexed Docetaxel
(n=227) (n=247)
Mejoría (%) 21.2 21.5
PS 0–3 Tarceva
2:1 Placebo
25% PS 2 150mg/day
randomisation (n=243)
9% PS 3 (n=488)
BR.21: overall survival
1.00
Tarceva Placebo
(n=488) (n=243)
Survival distribution function
0.75
Median survival (months) 6.7 4.7
1-year survival (%) 31 21
0.50
HR=0.73, p<0.001*
0.25
Tarceva
Placebo
0
0 5 10 15 20 25 30
Months
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification
factors at randomisation and EGFR status Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21: Tiempo para el deterioro
de síntomas (meses)
Tarceva Placebo
Median Median
n (95% CI) n (95% CI) p value*
Tos 298 4.9 153 3.7 0.04
(3.8–7.4) (2.0–4.9)
Disnea 353 4.7 179 2.9 0.04
(3.8–6.2) (2.0–4.8)
Dolor 348 2.8 179 1.9 0.03
(2.4–3.0) (1.8–2.8)
*Log-rank test, adjusted
Physical function† 31 19 18 24 51 57
Role function 39 32 14 20 47 47
Cognitive function 29 26 23 35 47 39
Emotional
function† 39 30 24 36 37 35
Social function 39 37 21 19 39 44
* 10 point change from baseline at any time (clinically significant)
† 0.01
Bezjak A, et al. J Clin Oncol 2006;24:3831–7
BR.21: adverse events (%)
Tarceva Placebo
(n=485) (n=242)
Any Grade 3/4 Any Grade 3/4
Rash 75 9 17 0
Diarrhoea 54 6 18 <1
Nausea 33 3 24 2
Vomiting 23 2 19 2
Stomatitis 17 <1 3 0
Fatigue 52 18 45 20
Ocular (all) 27 1 9 <1
Anorexia 52 9 38 5
Infection 24 4 15 2
Tarceva does not produce haematological toxicity
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Eficacia de las quimioterapias de 2nda línea*
Docetaxel1–3 Pemetrexed3 Tarceva4,5
Supervivencia
mediana (meses) 5.7–7.9 8.3 6.7
Supervivencia
mediana en 2nda
línea en pacientes 9.1 9.4 9.4
con PS 0/1 (meses)
1Shepherd F, et al. J Clin Oncol 2000;18:2095–103
2FossellaF, et al. J Clin Oncol 2000;18:2354–62
3Hanna N, et al. J Clin Oncol 2004;22:1589–97
4Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
*Los resultados no son comparables porque son poblaciones diferentes
5OSI and Roche data on file
Opciones de segunda línea
Tolerabilidad – ++ +++
QoL – – +++
Conveniencia + ++ +++
Costo-efectividad ++ – +++
Preferencia ? ? ?
La quimioterapia incrementa 10% la supervivencia a 1 año
Br Med J 1995;311:899-909
12
10
0
BSC QT 1ra Generación QT última QT + Avastin
Generación
Supervivencia mediana (meses) -
Toxicidad en NSCLC – Segunda línea
12
Supervivencia mediana
10 Toxicidad
0
BSC QT 1ra QT última Tarceva
Generación Generación
Segunda línea temprana vs
retardada
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Aleatorización 2:1
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Ciuleanu TE, Brodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care (BSC)
versus placebo plus BSC: a phase III study. Program and abstracts of the 44th American Society of
Clinical Oncology Annual Meeting; May 30 - June 3, 2008; Chicago, Illinois. Abstract 8011.
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Terapia dirigida (Targeted) en
Oncología
Temario
• VEGF
• VEGF-Plus
• EGFR
• Bcr/abl, c-Kit, PDGF
• HER2
• CD 20
Medicamentos
antiangiogénicos
Papel del VEGF en cáncer
VEGF: Un Mediador Clave de
Angiogenesis
Aumento de los niveles de VEGF Factores ambientales
(hipoxia, pH)
Factores de crecimiento,
Hormonas
Genes implicados (EGF, bFGF, PDGF,
en tumorogénesis IGF-1, IL-1 , IL-6,
(p53, p73, src, ras, estrogen)
vHL, bcr-abl)
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL,
interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor.
1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3.
Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
VEGF: Un Mediador Clave de
Angiogenesis
Unión y activación
del VEGFR
VEGF
P P
P P
Activación de la
PLC PI3-K FAK Ras célula endotelial
ANGIOGENESIS
La familia VEGF y sus
receptores
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
Angiogenesis
Angiogenesis Linfangiogénesis Linfangiogénesis
P P
P P
Atacando al VEGF:
La historia del Bevacizumab
Bevacizumab
VEGF
P P
P P
P
P
VEGF Trap
P
P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
Fc portion
P P
P P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
Fc portion
P P
P P
VEGF Trap
VEGF Trap
VEGF
P P
P P
VEGF
TKI
(Inhibidor de la
Tirosina Kinasa)
P P
P P
Tyrosine Kinase Inhibition and
VEGF
VEGF
TKI
P P
P P
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Célula Endotelial
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
PROLIFERACION
MIGRACION MIGRACION
Ras PI3K
Raf Akt
p38MAPK ERK
ANGIOGENESIS
LINFANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
Bevacizumab
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
PROLIFERATION
MIGRATION MIGRATION
Ras PI3K
Raf Akt
p38MAPK ERK
ANGIOGENESIS
LiNFANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
Bevacizumab
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
Vandetanib
PTK/ZK
Sunitinib Motesanib
PROLIFERATION
MIGRATION MIGRATION
Ras PI3K
Sorafenib
Raf Akt
p38MAPK ERK
ANGIOGENESIS
LYMPHANGIOGENESIS
VASCULOGENESIS
Angiogenesis tumoral:
Bevacizumab y TKIs con
múltiples dianas
Pericito PDGF
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Pericito
PDGF-B
PDGF-R
Ras PI3K
Raf Akt
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION
VESSEL MATURATION
Pericito
PDGF-B
PDGF-R
PTK/ZK Vandetanib
Sunitinib
Sorafenib Motesanib
Ras PI3K
Raf Akt
p38MAPK ERK
CELL ACTIVATION
VESSEL MATURATION
Angiogenesis tumoral:
Bevacizumab y TKIs con
múltiples dianas
Pericite
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Factores
paracrinos
Src Ras
p38MAPK ERK
CELL PROLIFERATION
SURVIVAL
Célula Tumoral
Sorafenib Sunitinib
Src Ras
p38MAPK ERK
CELL PROLIFERATION
SURVIVAL
Angiogénesis tumoral: Células y
Vías
F. de crecimiento angiogénico
Pericite PDGF
O2
Célula tumoral
Célula
Endotelial
Factores
Paracrinos
Toxicidad de clase de los Anti-
VEGF
• Hipertensión • Incremento de los LFT
• Fatiga • Dolor en el sitio del tumor
• Coágulos • Proteinuria
• Sangrado (Epistaxis, • Hipotiroidismo?
hemoptisis, tumoral) • Rash cutáneo
• Cefalea • Mielosupresión
• Eventos neurológicos • Náusea y vómito
• Diarrea
Reducción de la actividad de
tirosina kinasas por TKI con
Kinase
Inhibition
multi-dianas
Sunitinib (IC50,
M)[1,5]
Motesanib
(IC50, M)[2]
Sorafenib
(IC50, M)[3]
PTK/ZK
(IC50, M)[4]
Vandetanib
(IC50, M)[5]
Pazopanib
(IC50, M)[5,6]
VEGFR-1 2 2 - 77 1600 10
VEGFR-2 4# 3 90 37 40 30
VEGFR-3 17 6 20* 620 110 47
PDGFR - 84 - -
PDGFR- 39# - 57* 580 1100 84
Raf - 91 6 3600[7] - -
c-Kit 1# 8 68 730 > 20,000 74
FLT3 8 - 58 - -
EGFR > 10,000 > 3000 > 10,000 > 10,000 500 -
RET 224 [8] 59 47[9] - 130[10] -
Assay In vitro biochemical kinase assay, except where indicated as # (cellular assay)
Dominio
intracelular
La activación del EGFR
activa múltiples procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
La activación del EGFR activa
múltiples procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
La activación del EGFR activa múltiples
procesos
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
IV
III
IV
III
III IV
III IV
III
IV
III
IV
III
(D279 H280)
IV
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Ferguson KM. Biochem Soc Trans. 2004;32:742-745.
Dawson JP, et al. Mol Cell Biol. 2005;25:7734-7742. Raf
MEKK-1
Cómo explotar el EGFR en
oncología
• Pequeñas Moléculas
– Erlotinib, gefitinib
• Anticuerpos monoclonales
– Cetuximab
– Panitumumab
EGFR TKI
Extracellular
Intracellular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
MOAs Anti-EGFR
Extracelular
Intracelular
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
MOAs Anti-EGFR (cont’d)
L1 L1
CR1
CR1 EGF
EGF
L2 L2
EGF, TGF-
CR2
CR2
100% mouse protein 34% mouse protein 10% mouse protein 100% human protein
ADCC
Célula
tumoral
Anticuerpo
– Cetuximab
• Carcinoma de colon y recto metastásico (en varias líneas)ç
• Carcinoma de cabeza y cuello
Cuál diana?
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Shc
Grb2
PI3-K Sos-1
Ras
AKT
Raf
MEKK-1
MEK
mTOR MKK-7
ERK
JNK
Sos-1
PI3-K
Ras
Grb2
Shc
Raf
MEK
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Ras
Grb2
Shc
Raf
MEK
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
EGFR EGFR
Biología molecular
K-ras
Membrana
Farnesil (o GeranilGeranil)
ras
GTP
Activa
raf
Membrana
Farnesil (o GeranilGeranil)
ras
GTP
Activa
raf
Activa
Proliferación
Señales
Membrana
GED
ras
GDP
ras
Inactiva
GTP
Activa
Membrana
ras
GDP
ras
Inactiva
GADs GTP
Activa
Señales
Membrana
GED
ras
GDP
ras
Inactiva GADs
GTP
Activa
Membrana
Farnesil (o GeranilGeranil)
ras GTP
Activa
Mutación
Activación
Constitutiva
(Ganancia de
Función)
Membrana
Farnesil (o GeranilGeranil)
Cáncer de páncreas
ras GTP
Cáncer de colon
Activa
raf 30% de los cánceres
Mutación
Activa
Activación
Constitutiva
(Ganancia de Proliferación
Función)
Inhibidores de la farnesil Inhibidores de las
transferasa o geranilgeranil señales de
trasferasa crecimiento
Farnesil (o GeranilGeranil)
Dianas moleculares
ras
GTP
Activa
raf
Inhibidores de la raf y
cascada
Temario
• Generalidades estudios de investigación
– Lectura de curvas de Kaplan Meier
• Generalidades de cáncer
• Generalidades cáncer del pulmón
• Terapia del NSCLC avanzado era
premantenimiento
• Biología molecular relevante para NSCLC
• Terapia del NSCLC avanzado era
mantenimiento
• Comparación Erlotinib / Gefitinib
• Rejilla de decisión / Tabla maestra de datos
Terapia del NSCLC
metastásico en la era del
mantenimiento
NSCLC: proven benefit of first-line Avastin in
two positive phase III trials
E45991
Previously untreated, CP x 6 (n=444) PD
stage IIIB, IV or
recurrent
non-squamous NSCLC
Avastin (15mg/kg) every
(n=878) Avastin PD
3 weeks + CP x 6 (n=434)
Primary endpoint: OS
CP = carboplatin/paclitaxel
CG = cisplatin/gemcitabine 1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009
Consistent efficacy of Avastin-based therapy:
robust increase in overall response rates
40 35
Overall response
30
rate (%)
p<0.001
20 15 E45991
10
0
CP (n=392) Avastin 15mg/kg
+ CP (n=381)
40 38
35
Overall response
30 p=0.0023 p<0.0001
rate (%)
21 AVAiL2
20
10
0
Placebo + CG Avastin 15mg/kg Avastin 7.5mg/kg
(n=324) + CG (n=332) + CG (n=323)
0.7
HR 0.79
0.6 (95% CI) (0.67–0.92)
p value 0.003
0.5
Median OS
0.4 (months) 10.3 12.3
0.3
0.2
0.1
10.3 12.3
0
0 6 12 18 24 30 36 42
Duration of survival (months)
Sandler, et al. NEJM 2006
E4599: unprecedented OS benefit in Avastin-
treated patients with adenocarcinoma histology
• Avastin-based therapy extends OS to 14.2 months
1.0
– increase of 3.9 months vs CP
0.9
– 31% reduction in the risk of death Avastin
0.8 15mg/kg
Probability of OS
CP + CP
0.7 (n=302) (n=300)
0.6 HR 0.69
0.5 (95% CI) (0.67–0.92)
0.4 Median OS
(months) 10.3 14.2
0.3
0.2
0.1
10.3 14.2
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Duration of survival (months)
Note: preplanned subgroup
analysis in E4599 Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
E4599: Avastin-based therapy prolonged
OS across patient subgroups
Group Avastin 15mg/kg HR (95% CI)
Weight loss <5% 0.77 (0.64–0.92)
Weight loss 5% 0.85 (0.63–1.14)
No prior RT 0.80 (0.68–0.95)
Prior RT 0.60 (0.35–1.05)
Stage IIIB 0.67 (0.40–1.10)
Stage IV 0.87 (0.73–1.04)
Recurrent 0.66 (0.38–1.14)
Measurable 0.81 (0.69–0.96)
Non-measurable 0.55 (0.29–1.04)
Male 0.70 (0.57–0.87)
Female 0.98 (0.77–1.25)
Age <65 0.71 (0.58–0.88)
Age 65 0.89 (0.70–1.14)
Caucasian 0.83 (0.70–0.98)
Black 0.46 (0.21–1.03)
Other race 1.92 (0.37–9.97)
PS 0 0.75 (0.57–0.98)
PS 1 0.83 (0.68–1.01)
0–2 sites 0.74 (0.58–0.94)
>2 sites 0.85 (0.69–1.05)
Pleura 0.86 (0.63–1.18)
Liver 0.68 (0.49–0.96)
Bone 0.81 (0.62–1.07)
Adrenal 0.97 (0.65–1.46)
Overall 0.79 (0.67–0.92)
0 1 2 3
Reck, et al. JCO 2009
SAiL and ARIES: Avastin safety and efficacy
confirmed in real-life clinical practice
(>4,000 patients)
SAiL (Safety of Avastin in Lung)
Avastin (7.5mg/kg
First-line, advanced or 15mg/kg) every 3 weeks
Avastin to
non-squamous NSCLC + standard of care PD
progression
(n=2,252) chemotherapy
(up to 6 cycles)
First-line, advanced
Avastin to
non-squamous NSCLC Avastin + chemotherapy PD
progression
(n 2,000)
SAiL and ARIES: PFS/TTP consistent across
chemotherapy regimens*
SAiL: efficacy by chemotherapy regimen
10
Median PFS/TTP (months)
TTP
PFS
5
0
Overall Overall Avastin + Avastin + Avastin + Avastin +
ARIES SAiL carboplatin cisplatin non-platinum single-
population population doublets doublets doublets agent CT
*Preliminary results Fischbach, et al. WCLC 2009; Laskin, et al. WCLC 2009
SAiL: OS consistent across
chemotherapy regimens
SAiL: efficacy by chemotherapy regimen
20
15
10
*Preliminary results (Wednesday 23/09: final data, poster 9.168) Laskin, et al. WCLC 2009
SAiL: high disease control rate (DCR) with first-line
Avastin-based therapy in real-life clinical practice
100
88.7%
Response rate* (%)
48.0%
50
37.9%
2.8%
0
CR PR SD DCR
*Percentage is based on the number of
patients with tumour assessment (n=1,956 [90.3%])
CR = complete response; PR = partial response; SD = stable disease Laskin, et al. WCLC 2009
E4599: efficacy outcomes in elderly patients
(chemotherapy versus Avastin-based therapy)
CP Avastin 15mg/kg + CP
Patients 70 years (n=113) (n=111) p value
Response rate (%) 17 29 0.067
Patients Patients
<65 years 65 years
Patients Patients
65 years >65 years
(n=1,557) (n=609)
Survival
Median OS (months) 15.2 15.3
Progression
Median TTP (months) 7.6 8.3
Frank Griesinger
Pius Hospital, Oldenburg, Germany
Elderly patients with NSCLC
• 65% of lung cancer patients are 65 years old and 50%
are 70 years old
Bevacizumab
Locally advanced,
(7.5mg/kg or Bevacizumab
metastatic or recurrent
15mg/kg) every maintenance PD
non-squamous NSCLC
3 weeks therapy
(n=2,166)
+ chemotherapy*
*Platinum-based chemotherapy or standard-of-care, first-line, NSCLC chemotherapy regimen. This may
include non-platinum doublets or single-agent chemotherapy if appropriate
• Primary endpoint
– safety: incidence of serious AEs related to bevacizumab and AEs of special interest
• Secondary endpoints
– overall survival (OS)
– time to progression (TTP)
– safety of bevacizumab in patients who develop CNS metastases during and for
6 months following the treatment period
NR = not reported
Efficacy: elderly versus non-
elderly patients
Patients 65 years Patients >65 years
N=1,557 N=609
Survival
Median OS 15.2 15.3
(lower–upper limit), months (14.2–16.5) (12.9–18.8)
Patients with an event (%) 38.60 40.07
Censored patients (%) 61.40 59.93
Progression
Median TTP 7.6 8.3
(lower–upper limit), months (7.3–8.0) (7.5–8.7)
Progressive disease (%) 61.01 51.48
Censored patients (%) 38.99 48.52
Conclusions
Avastin
15mg/kg + 7.5mg/kg + Avastin + TTP
15mg/kg +
cisplatin/ cisplatin/ standard
carboplatin/ gemcitabine chemotherapy
Cetuximab + paclitaxel gemcitabine 7.8
Cisplatin/ cisplatin/
pemetrexed vinorelbine 6.5 6.7 6.7
6.2
5 5.3
4.8
0
JMDB1 FLEX2 E45993 AVAiL4 AVAiL4 ARIES5 SAiL6
(note: includes (15mg/kg) (7.5mg/kg)
squamous histology)
1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009; 2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006
4. Reck, et al. JCO 2009; 5. Fischbach, et al. WCLC 2009; 6. Crinò, et al. ASCO 2009
Avastin-based therapy: superior OS compared with
other first-line regimens in non-squamous NSCLC
Avastin +
Consistent OS in Avastin-treated
Avastin Avastin patients
standard
Avastin 15mg/kg + 7.5mg/kg +
chemotherapy
15 15mg/kg + cisplatin/ cisplatin/
Cetuximab + carboplatin/ gemcitabine gemcitabine 15.3*
Cisplatin/ cisplatin/ paclitaxel
13.4 13.6
pemetrexed vinorelbine 12.3
Median OS (months)
10 11.0 11.3
0
JMDB1 FLEX2 E45993 AVAiL4 AVAiL4 SAiL5
(note: includes (15mg/kg) (7.5mg/kg)
squamous histology)
1. Scagliotti, et al. Oncologist 2009
2. Pirker, et al. Lancet 2009; 3. Sandler, et al. NEJM 2006
*Preliminary results 4. Manegold, et al. ESMO 2008; 5. Crinò, et al. ASCO 2009
Avastin: only first-line regimen to extend survival beyond 14
months in patients with adenocarcinoma histology
Cisplatin Cis/vin Avastin-
+ pemetrexed + cetuximab based therapy
(JMDB)1 (FLEX)2 (E4599)3
HR=0.84 HR=0.82 HR=0.69
15
14,2
12,6
Median OS (months)
12.0
10,9
10,3 10,3
10
5
Cis/ Cis/ Cis/ Cis/vin + CP Avastin +
gem pem vin cetuximab CP
1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 2009;
3. Sandler, et al. JTO 2008;3(Suppl. 4):S283 (Abs. 133)
New treatment combinations
Avastin can be successfully combined with different
platinum doublets, including pemetrexed
Untreated
Avastin 15mg/kg
stage IIIB/IV
Pemetrexed 500mg/m2
non-squamous Avastin 15mg/kg q3w PD
Oxaliplatin 120mg/m2
NSCLC
q3w x 6
(n=69)
20 20
Median OS or PFS (months)
10 10
7.8 7.8
5 5
0 0
Median PFS Median OS Median PFS Median OS
• PointBreak
– first-line Avastin in combination with carboplatin and pemetrexed
or paclitaxel
Avastin 15mg/kg +
PointBreak trial design1 Avastin 15mg/kg
carboplatin/pemetrexed PD
+ pemetrexed q3w
Previously untreated q3w (n=450)
stage IIIB/IV non-squamous
NSCLC
Avastin 15mg/kg +
Avastin
carboplatin/paclitaxel PD
15mg/kg q3w
q3w (n=450)
Diagnosis CR/PR/SD PD PD
1JClin Oncol 2002;20:1335–43; 2J Clin Oncol 2003;21:2933–39; 3Lung Cancer 2006;52:155–63; 4Br J Cancer
2006;95:966–73; 5J Thoracic Oncol 2007;2(Suppl. 4):S666 Abs. P2-235; 6J Clin Oncol 2007;25:5233–39; 7J Clin
Oncol 2008;26(Suppl. 15S):426s Abs. 8011; 8J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15S):6s Abs. 3; 9J Clin Oncol
2008;26:3543–51; 10J Clin Oncol 2009;27:591–98
Limitations of the historical
‘watch and wait’ approach
Diagnosis CR/PR/SD PD PD
Increased
time to PD
New
approach
Maintenance therapy
Diagnosis CR/PR/SD PD PD
Key objectives of maintenance
therapy
No life-threatening AEs
Allows patient to recover
Well tolerated from previous chemotherapy
No AEs that negatively
impact QoL
AVAiL2
Placebo + CG x 6 PD
(n=347)
Previously untreated
Avastin (7.5mg/kg) Avastin
stage IIIB/IV
every 3 weeks + PD
non-squamous NSCLC
CG x 6 (n=345)
(n=1,043)
AVAiL2
0.50
0.25
10.3 14.2
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Time (months)
Pre-planned subgroup
analysis (E4599) Sandler A, et al. J Thoracic Oncol 2008;3(suppl. 4):S283 Abs. 133
Tarceva: an established
treatment option for relapsed
advanced NSCLC
Pivotal phase III BR.21 study of Tarceva as
second/third-line therapy
R Tarceva
A 2 150mg daily
N (n=488)
Phase III trial
D
Advanced stage
IIIB/IV NSCLC O
n=731 M
I
Placebo
S 1
(n=243)
E
Primary endpoint = OS
Secondary endpoints = PFS, response rate and duration of response,
safety, QoL
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Tarceva is an established second-line treatment
with significant survival benefits
Overall survival Progression-free survival
27% reduction in risk of 39% reduction in risk of PD or
death with Tarceva death with Tarceva
Probability of PFS
Probability of OS
p=0.001* p<0.001*
0.50 0.50
0.25 0.25
0 0
0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30
Survival time (months) Survival time (months)
*HR and p (log-rank test)
adjusted for stratification factors Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–3
at randomisation and EGFR status Tarceva EU SmPC
Efficacy confirmed in large
phase IV study (TRUST): OS
1.00 Median survival (months)*
Tarceva Placebo
BR.211 6.7 4.7
0.75
TRUST2 7.9
0
0 10 20 30 40 50
Survival time (months) 1Shepherd FA, et al.
*Results can not be directly compared because N Engl J Med 2005;353:123–32
2F. Hoffmann-La Roche, data on file
of different study designs and populations
Rash and diarrhoea are the most common
Tarceva-related AEs
BR.21 study
(n=438)
Rash, %
All grades 75
Grade 3/4 9
Diarrhoea, %
All grades 54
Grade 3/4 7
Tarceva EU SmPC
Rationale for investigating
Tarceva as a maintenance
therapy
TALENT study of concurrent first-line
Tarceva and chemotherapy
Concurrent Maintenance
combination phase phase
*cisplatin/gemcitabine
TALENT: longer duration of response with Tarceva
in maintenance phase
1.0
Tarceva + chemotherapy
Placebo + chemotherapy
0.8
Concurrent Maintenance phase
combination
0.6 phase
0.4 Log-rank
p=0.0453
Probability
0.2
0
0 10 20 30 40 50 60
Time (weeks)
Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:1545–52
Studies of Tarceva as a
maintenance therapy
Phase III ATLAS study of maintenance Tarceva
added to Avastin until progression
Avastin
15mg/kg +
PD
Tarceva
Chemonaïve 150mg/day
advanced Avastin
Non-PD
non-squamous 15mg/kg plus 1:1
n=768
NSCLC chemotherapy*
n=1,160
Avastin
15mg/kg + PD
placebo
• Two major phase III studies (ATLAS and SATURN) evaluated Tarceva as
maintenance therapy, either with or without Avastin
Overall survival analyses from the SATURN
phase III placebo-controlled study of erlotinib
as first-line maintenance therapy in advanced
non-small-cell lung cancer (NSCLC)
1Istituto
Clinico Humanitas IRCCS, Rozzano, Italy; 2Centre George-François Leclerc, Dijon,
France; 3RS McLaughlin Durham Regional Cancer Centre, Oshawa, Ontario, Canada;
4Samsung Medical Centre, Seoul, Korea; 5Atrium Medisch Centrum, Heerlen,
The Netherlands; 6Medical Oncology Service, Hospital Juan Canalejo, La Coruña, Spain;
7National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA; 8University Hospital, Innsbruck, Austria; 9F.
Hoffmann-La Roche Ltd, Basel, Switzerland; 10Institute of Oncology Ion Chiricuta, Cluj-Napoca,
Romania
SATURN study design
Erlotinib
PD
Chemonaïve 4 cycles of 150mg/day
advanced 1st-line Non-PD
NSCLC platinum-based (n=889) 1:1
(n=1,949) doublet*
Placebo PD
Mandatory tumour
sampling
0.6
HR=0.71 (0.62–0.82)
Log-rank p<0.0001
0.4
Erlotinib (n=437)
0.2 Placebo (n=447)
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks)
*PFS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; assessments were
every 6 weeks; ITT = intent-to-treat population
PFS by clinical characteristics
HR (95% CI) n
All 0.71 (0.62–0.82) 884
Male 0.78 (0.66–0.92) 654
Female 0.56 (0.42–0.76) 230
0.6 0.6
0.4 0.4
0.2 0.2
0 0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96
Time (weeks) Time (weeks)
Interaction p<0.001
Documented post-study
treatments*
With at least one treatment (%)
Erlotinib Placebo
(n=438) (n=451)
All classes 71 72
Antineoplastic agents 16 18
Platinum compounds 9 12
0.6
Erlotinib (n=438)
Placebo (n=451)
0.4
0.2
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
0.2
10.5 13.7
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Time (months)
OS: biomarker subgroup analyses
HR (95% CI) n
All 0.81 (0.70–0.95) 889
0.6 0.6
0.4 0.4
*67% of patients with EGFR mutation+ disease in the placebo arm received a second-line EGFR TKI
Summary of safety data
Erlotinib Placebo
(n=433) (n=445)
Withdrawal due to any AE (%) 5 2
Dose modification/interruption due to any AE (%) 16 3
AEs occurring in 10% of patients
Rash (%) 60 9
Grade 3 9 0
Grade 4 0 0
Diarrhoea (%) 20 4
Grade 3 2 0
Grade 4 0 0
Clinical
Pharmacokinetic
Molecular
• Tarceva • Gefitinib
– approved in more than – label in USA restricts use
80 countries worldwide to currently or previously
for the second- or third-line benefiting patients (third-
treatment of advanced line only)
NSCLC – not approved in EU
– approved for second-
and/or third-line advanced
NSCLC in some countries,
particularly in Asia-Pacific
region
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Tarceva and gefitinib:
similar structures, different activity?
CI
NH NH
O
O N O
O N N
O O N O N
Tarceva Gefitinib
NH NH
O
O N O
O N N
O O N O N
Tarceva Gefitinib
cLogP=3.30 cLogP=3.87
NH NH
O
O N O
HO N N
O O N HO N
Tarceva
OSI-420 Gefitinib
Desmethyl-gefitinib
OSI-420 Desmethyl-gefitinib
Activity in cells = Tarceva 10% of gefitinib
NH NH
O
O N O
O N N
O O N O N
Tarceva Gefitinib
*IC50=0.002 M1 *IC50=0.02 M2
400
200
0
5 10 15 20 25 30
Days post-tumour cell implant
F. Hoffmann-La Roche Ltd data on file
Tarceva is also a more potent inhibitor
of mutant EGFR than gefitinib
Cell line with L858R mutation in EGFR
100
IC50 Tarceva: 0.04 M
Control viable cells (%)
60
Concentration ( M)
Return to menu
Exposure to Tarceva is greater
at standard dosing
1 2 2 2
Tarceva Gefitinib Gefitinib Gefitinib
(150mg/day) (225mg/day) (525mg/day) (700mg/day)
Cmax (ng/mL) 2,120 307 903 2,146
AUC0–24
(ng•hour/mL) 38,420 5,041 14,727 36,077
1
Cmax = maximum plasma concentration Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–79
2
AUC = area under the curve Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–50
Higher exposure may be needed to effectively
inhibit wild-type EGFR with gefitinib
120
100
Cell viability (% of control)
80
60
40
H1781
20 H1666 wild-type EGFR
H441
H3255 L858R mutation
0
0.001 0.01 0.1 1 10
Gefitinib concentration ( M)
Adapted from Paez JG, et al. Science 2004;304:1497–500
Gefitinib dosing may be insufficient
to inhibit wild-type EGFR
Plasma concentrations versus time in 13 cancer patients,
following gefitinib 250mg/day
100
IC50
Unbound gefitinib (ng/mL)
wild-type
EGFR
10 IC50
mutant
EGFR
1
0 5 10 15 20 25 30
Time (days)
100
IC50 wild-type
10 EGFR
IC50 mutant
EGFR
0
28 56 84 112 140 168
Time (days)
PK data from BR.21 study and plasma protein binding study OSI-774-TILL-01;
Cellular inhibition of kinase activity IC50 values. Carey K, et al. Cancer Res 2006;66:8163–71
Tarceva and gefitinib: summary
Similarities Differences
• Structural similarities • Potency (Tarceva > gefitinib)
• Pharmacokinetics
– 8-fold difference in Cmax
and exposure
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Iressa Survival Evaluation in Lung (ISEL):
trial design
R
Phase III
A Gefitinib 250mg/day
n=1,692 2 plus BSC
Locally advanced or
N (n=1,129)
metastatic NSCLC D
1–2 prior chemotherapy O
regimens
Refractory to or M
intolerant of I Placebo plus BSC
most recent 1 (n=563)
chemotherapy S
E
• Co-primary endpoints
– OS in all patients
– OS in patients with adenocarcinoma
BSC = best supportive care; OS = overall survival
ISEL:
OS (primary and co-primary endpoints)
Overall population Adenocarcinoma
1.0 (n=1,692) 1.0 (n=812)
HR=0.89 (0.77–1.02), HR=0.84 (0.68–1.03),
0.8 p=0.087 0.8 p=0.089
Proportion surviving
Gefitinib Gefitinib
0.6 0.6
Placebo Placebo
0.4 0.4
0.2 0.2
0 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Time (months) Time (months)
Gefitinib failed to improve survival versus placebo in the overall population and
in patients with adenocarcinoma
HR = hazard ratio Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Little benefit seen with gefitinib in patient
subgroups with predominantly wild-type EGFR
Analysis of subgroups in ISEL
All patients All patients
Adenocarcinoma
Non-adenocarcinoma <65 years
65 years
Never smoker
Former/current smoker Time since first diagnosis <6 months
0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5 0.2 0.3 0.4 0.6 0.8 1.0 1.5
HR HR
Favours gefitinib Favours placebo Favours gefitinib Favours placebo
• Primary endpoint = OS
• Secondary endpoints = progression-free survival (PFS), response rate and
duration of response, safety, quality of life
Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
BR.21:
significantly improved survival with Tarceva
100
Tarceva Placebo
(n=488) (n=243)
1-year survival
Median survival(%)
(months) 31
6.7 21
4.7
Survival probability (%)
75
HR=0.73 (0.60–0.87), p=0.001*
50
45%
42.5%
27% increasein in
increase
reduction in of
risk
1-year survival
median
death OSrate
with Tarceva
25
0
0 5 10 15 20 25 30
Survival time (months)
*HR and p (log-rank test) adjusted for stratification Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
factors at randomisation Tarceva Summary of Product Characteristics,
and EGFR status F. Hoffmann-La Roche Ltd
BR.21: similar magnitude of clinical benefit seen
with adenocarcinoma and squamous-cell
1.00 1.00
Adenocarcinoma Squamous-cell carcinoma
Survival distribution function
0.75 0.75
0.25 0.25
1.00 1.00
Female Male
Survival distribution function
0.75 0.75
Placebo (n=160)
0 0
0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 25 30
Time (months) Time (months)
0 1 2
HR
Favours Tarceva Favours placebo
Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
Tarceva Summary of Product Characteristics
Consistent OS with placebo in BR.21 and ISEL
demonstrates similar study populations
1.0
Placebo (BR.21)1
0.8
Placebo (ISEL)2
Proportion surviving
0.6
0.4
0.2
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28
Time (months)
1Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
2Thatcher N, et al. Lancet 2005;366:1527–37
Summary of evidence from
placebo-controlled studies
Tarceva (BR.21)1
27% reduction in risk of death
p=0.001
Gefitinib (ISEL)2
11% reduction
in risk of death
Not significant
HR
Favours EGFR TKI Favours placebo
0.75 EAP2
Median OS: 5.3 months
44
40 35
20
13
9
0
CR+PR SD DCR
1Reck M, et al. Ann Oncol 2008;
*Results are not directly comparable
because of different patient populations 19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P)
2Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
DCR = disease control rate
Efficacy confirmed in large
phase IV study (TRUST): PFS
1.00
BR.211
Median PFS: Tarceva 9.7 weeks; placebo 8 weeks (p<0.001)
Survival distribution function
0
0 5 10 15 20 25 30
PFS (months)
*Results can not be directly
compared because of different 1Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
study designs and populations 2Reck M, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii100 (Abst. 262P)
Efficacy confirmed in large
phase IV study (TRUST): OS
1.00 BR.211
Median OS: Tarceva 6.7 months; placebo 4.7 months (p<0.001)
Survival distribution function
0.25
0
0 5 10 15 20 25 30
Time (months)
1Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123–32
2Groen H, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii101 (Abst. 266P)
Tarceva and gefitinib have
similar AE profiles*
Incidence of AEs (%)*
Tarceva1,2 Gefitinib3
(n=485) (n=1,126)
All Grade 3+ All Grade 3+
Rash 76 9 37 2
Diarrhea
Increased incidence55of rash 6with Tarceva
27 may3be
Nausea related to an40increase3 in exposure
17 1
Anorexia 69 9 17 2
Vomiting 25 3 14 1
Dry skin 12 0 11 0
1 2 2 2
Tarceva Gefitinib Gefitinib Gefitinib
(150mg/day) (225mg/day) (525mg/day) (700mg/day)
Cmax (ng/mL) 2,120 307 903 2,146
AUC0–24
(ng•hour/mL) 38,420 5,041 14,727 36,077
Grade HR p value
0.50 2+ vs 0 0.29 <0.001
1 vs 0 0.41 <0.001
2+ vs 1 0.70 0.005
0.25
0
0 6 12 18 24 30 36
Time (months)
Correlation was maintained in multivariate analyses
Wacker, B. et al. Clin Cancer Res 2007;13:3913–21
Significant association between rash
and survival with gefitinib in NSCLC
1.00 Median OS
(months)
Survival distribution function
Rash 11
No rash 4.5
0.75
Log-rank p<0.0001
0.50
0.25
0
0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0
Time (months)
Mohamed M, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14):637 (Abs. 7097)
TKI-induced rash appears to correlate with
survival across tumour types
1 Tarceva + gemcitabine in pancreatic cancer (PA.3
study)
Grade 0 Grade 1 Grade >2
0.8 (n=79) (n=108) (n=103)
Median survival
Survival probability
HR (rash)=0.71, p<0.0001
0.4
0.2 Grade 0
Grade 1
Grade 2
0
0 5 10 15 20
Time (months)
All grade 2
0.4
0.2
0
0 6 12 18 24
Time (months)
No. left
Grade 0 214 78 12 1 0
Grade 1 211 121 20 0 0
Grade 2 182 119 26 2 0
Van Cutsem, et al. Proc ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; (Abs. 117)
Correlation between rash and clinical outcome
also seen with EGFR MAb cetuximab
20 No rash Grade 1
18 Grade 2 Grade 3
Median survival (months)
16 p=0.0001* p=0.004*
p=0.004*
14
12
10 p=0.06*
8
6
4
2
0
CRC CRC HNSCC Pancreatic
(irinotecan) (monotherapy) (cisplatin) (gemcitabine)
(n=120) (n=57) (n=79) (n=41)
*Log-rank p value
CRC = colorectal cancer;
MAb = monoclonal antibody;
HNSCC = head and neck squamous-cell cancer Saltz L, et al. Proc ASCO 2003;22;204 (Abs. 817)
Customised dosing options with
Tarceva
PA, PA E,
2P-A
PA, PA E,
PCB No Hemoptisis Hemoptisis 2P-A
GCB PG, PG E o
No escamoso Escamoso
PVCet
No fumador
Por: Mauricio Lema Medna
28/10/2009
BSC ECOG 2-4 ECOG 0-1
IIIB/IV
Inicio
PA: Platino + Pemetrexed; PA E: Platino + Pemetrexed seguido por Erlotinib; PG E: Platino Gemcitabina
seguido por Erlotinib; 2P-A: Dupleta basada en platino x4, seguida por Pemetrexed; PCB: Paclitaxel +
Carboplatino + Bevacizumab; GCB: Gemcitabina + Platino + Bevacizumab; BSC: Mejor terapia de soporte;
PG: Platino + Gemcitabina; PVCet: Platino + Vinorelbina + Cetuximab; CNS: Sistema Nervioso central;
mEGFR: EGFR mutado; wtEGFR: EGFR no mutado.
Estudio (año) Tipo Línea Brazo (n) RR (%) PFS (m) OS (m) Comentarios
Oxford overv (1995) MA 1ª BSC - - 4.3 Supervivencia a 1 años: 31%
Oxford overv (1995) MA 1ª CisP+Etopósido 7 Supervivencia a 1 año: 41%
E1594 (2002) F3 1ª Cis/CboP+2ª Gen 17-21 4-5.6 10.3
Scagliotti (2004) F3 1ª CisP+Pemetrexed 5.3 10.3
Scagliotti (2004) AS 1ª CisP+Pemetrexed 11.8 No escamocelular – análisis
post-hoc
E4599 (2006) F3 1ª Bev+Carbo+Pacl 35% 6.2 12.3 No escamocelular
E4599 (2008) AS 1ª Bev+Carbo+Pacl 50% 14.2 Adenocarcinoma – análisis
post-hoc
SaIL OCS 1ª Bev + QT 6-7 15.2
AvAIL (2007) F3 1ª Bev + Cis + Gem 35 6.7 13.6 No escamocelular
FLEX (2008) F3 1ª Cet + CisP + Vinor 36 4.8 11.3 Si rash, OS > 15 m – análisis
post-hoc
Belani (2008) F3 Mant QT Pemetrexed 4 13 No escamocelular
SATURN (2009) F3 Mant QT Erlotinib Incremento en OS
ATLAS F3 Mant QT+Bev Erlot+Bev No incremento en OS
TAX 317 (2000) F3 2ª BSC - - 4.6 Supervivencia a 1 año: 12-20%
TAX 317 / 320 F3 2ª Docetaxel 5.5 5.7-7.5 Supervivencia a 1 año: 31-37%
(2000)
Hannah (2004) F3 2ª Pemetrexed 9.1 2.9 8.3 Supervivencia a 1 año: 29% -
menor toxicidad
Hannah (2004) F3 2ª Docetaxel 8.8 2.9 7.9 Supervivencia a 1 año: 29%
BR.21 (2005) F3 2ª-3ª Erlotinib 6.7 Supervivencia a 1 año: 31% -
incluía pacientes con ECOG
PS3.