Captulo 18 Preparacin del ciclo

Tal y como se vio en el Captulo 16, el piruvato producido por la glicolisis puede tener
muchos destinos. En ausencia de oxgeno (condiciones anaerbicas, el piruvato se
convierte en !cido l!ctico o en etanol, seg"n el tipo de organismo. En presencia de
oxgeno (condiciones aerbicas, se convierte en una mol#cula denominada acetil
coenzima A (acetil$Co%& Figura 18.1, 'ue es capa( de incorporarse al ciclo del cido
ctrico. )a ruta 'ue tome el piruvato depende de las necesidades energ#ticas de la c#lula
y de la disponibilidad de oxgeno. En la mayora de los te*idos, el piruvato se procesa de
+orma aerobia por'ue hay una buena disponibilidad de oxgeno. ,or e*emplo, en el
m"sculo humano en reposo, la mayora del piruvato se procesa de +orma aerbica,
convirti#ndolo primero en acetil$Co%. -in embargo, en el m"sculo muy activo gran
parte del piruvato se procesa a lactato por'ue el suministro de oxgeno no puede
satis+acer la demanda de oxgeno.
)a Figura 18.2 muestra una representacin es'uem!tica del ciclo del !cido ctrico. El
ciclo del !cido ctrico acepta dos unidades acetilo de dos !tomos de carbono en +orma
de acetil$Co%. Estas unidades acetilo de dos carbonos se incorporan al ciclo uni#ndose a
una mol#cula aceptora de cuatro !tomos de carbono. )as unidades de dos !tomos de
carbono se oxidan a C.
/
, dando como resultado la extraccin de electrones con un
elevado potencial de trans+erencia. )a mol#cula aceptora se regenera para 'ue pueda
procesar otra unidad de dos carbonos. )a naturale(a cclica de estas reacciones
incrementa su e+icacia.
En este captulo examinaremos el comple*o en(im!tico 'ue catali(a la +ormacin de
acetil$Co% a partir de piruvato, cmo se regula este comple*o en(im!tico y algunas
patologas 'ue aparecen cuando el comple*o en(im!tico de*a de +uncionar. -in embargo,
el comple*o piruvato deshidrogenasa no es la "nica +uente de acetil$Co%.
Concretamente, la degradacin de los !cidos grasos produce gran cantidad de acetil$
Co%.
18.1 La piruvato deshidrogenasa forma acetil coenzima A a partir de piruvato
)a glicolisis tiene lugar en el citoplasma de la c#lula pero el ciclo del !cido ctrico opera
en las mitocondrias (Figura 18.. ,or lo tanto, el piruvato tiene 'ue ser transportado a
las mitocondrias para ser metaboli(ado de +orma aerbica. Este transporte se lleva a
cabo por medio de un transportador especial (Captulo /1. En la matri( mitocondrial, el
complejo piruvato deshidrogenasa descarboxila oxidativamente el piruvato para +ormar
acetil$Co%.
,iruvato 0 Co% 0 1%2
0
acetil$Co% 0 C.
/
0 1%23 0 3
0
4ecordemos 'ue la glicolisis genera dos mol#culas de piruvato por cada mol#cula de
glucosa 'ue se metaboli(a. Esta conversin irreversible de piruvato en acetil-CoA es la
conexin entre la glicolisis y el ciclo del cido ctrico (Figura 18.!. En el
metabolismo, esta reaccin es decisiva5 es la 'ue determina si los !tomos de carbono de
los carbohidratos van a ser oxidados por el ciclo del !cido ctrico o van a ser destinados
a la sntesis de lpidos (Captulo /6. 3ay 'ue se7alar 'ue el comple*o piruvato
deshidrogenasa produce C.
/
y extrae electrones con un elevado potencial de
trans+erencia en +orma de 1%23, augurando as las caractersticas clave de las
reacciones del ciclo del !cido ctrico.
El comple*o piruvato deshidrogenasa es un comple*o de gran tama7o +ormado por tres
en(imas distintas muy interrelacionadas entre s ("a#la 18.1, cada una con su propio
centro activo. Es miembro de una +amilia de comple*os similares, extraordinariamente
grandes, con unas masas moleculares comprendidas entre 8 y 19 millones de daltons
(Figura 18.$. Como ya se ver!, sus complicadas estructuras permiten a los sustratos
despla(arse e+ica(mente de un centro activo a otro sin de*ar de estar unidos +sicamente
al n"cleo interno del comple*o.
La sntesis de acetil coenzima A a partir de piruvato re%uiere tres enzimas & cinco
coenzimas
Estudiaremos el mecanismo de accin del comple*o piruvato deshidrogenasa con cierto
detalle por'ue catali(a un punto crtico del metabolismo :la conexin entre la glicolisis
y el ciclo del !cido ctrico, 'ue permite la oxidacin completa de la glucosa. El
mecanismo de la reaccin de la piruvato deshidrogenasa es maravillosamente comple*o,
mucho m!s de lo 'ue sugiere su sencilla este'uiometra. )a reaccin re'uiere la
participacin de las tres en(imas del comple*o piruvato deshidrogenasa y la de cinco
coen(imas. )as coen(imas tiamina pirofosfato (T,,, cido lipoico y el dinucletido de
flavina y adenina (;%2 +uncionan como coen(imas catalticas mientras 'ue la Co% y el
dinucletido de nicotinamida y adenina (1%2
0
son coen(imas este'uiom#tricas. )as
coen(imas catalticas, al igual 'ue las en(imas, no se alteran de +orma permanente al
participar en la reaccin. )as coen(imas este'uiom#tricas +uncionan como sustratos.
"iamina pirofosfato '"PP( )cido lipoico
)a conversin de piruvato en acetil$Co% consta de tres pasos5 descarboxilacin,
oxidacin y trans+erencia del grupo acetilo resultante a la Co%.
Piruvato
2escarboxilacin .xidacin Trans+erencia a la Co%
Acetil*CoA
Estas etapas tienen 'ue estar acopladas para conservar la energa libre procedente del
paso de descarboxilacin para 'ue impulse la +ormacin de 1%23 y de acetil$Co%.
1. escarboxilacin. El piruvato se combina con la +orma ioni(ada (carbanin del T,,
y, a continuacin, se descarboxila para +ormar hidroxietil$T,,.
Car#anin del "PP Piruvato +idro,ietil*"PP
Esta reaccin est! catali(ada por el componente piruvato deshidrogenasa (E
1
del
comple*o multien(im!tico. )a coen(ima del componente piruvato deshidrogenasa es el
T,,.
/. !xidacin. El grupo hidroxietilo unido al T,, se oxida para +ormar un grupo acetilo a
la ve( 'ue se trans+iere a la lipoamida, un derivado del !cido lipoico. 3ay 'ue se7alar
'ue esta trans+erencia da lugar a la +ormacin de un enlace tio#ster rico en energa.
+idro,ietil*"PP
(+orma ioni(ada
Lipoamida Car#anin del "PP Acetil*lipoamida
En esta reaccin, el grupo disul+uro de la lipoamida se reduce a su +orma disul+hidrilo.
)a reaccin, 'ue tambi#n est! catali(ada por el componente piruvato deshidrogenasa E
1
,
genera acetil-lipoamida.
<. "ormacin de acetil-CoA. El grupo acetilo se trans+iere desde la acetil$lipoamida a la
Co% para +ormar acetil$Co%. Esta reaccin est! catali(ada por la dihidrolipoilo
transacetilasa (E
/
. El enlace tio#ster rico en energa se conserva durante la
trans+erencia del grupo acetilo a la Co%. En este paso se ha generado acetil$Co%, el
combustible para el ciclo del !cido ctrico, a partir del piruvato.
Coenzima A Acetil*lipoamida Acetil*CoA -ihidrolipoamida
El comple*o piruvato deshidrogenasa tiene 'ue =reiniciar= la lipoamida para 'ue el
comple*o pueda catali(ar otro con*unto de reacciones. El comple*o no puede completar
otro ciclo cataltico hasta 'ue la dihidrolipoamida se oxide a lipoamida. En un cuarto
paso, se regenera la forma oxidada de la lipoamida gracias a la dihidrolipoilo
deshidrogenasa (E
<
. -e trans+ieren dos electrones a un grupo prost#tico ;%2 de la
en(ima y, posteriormente, al 1%2
0
.
-ihidrolipoamida Lipoamida
Esta trans+erencia de electrones desde el ;%2 al 1%2
0
es atpica ya 'ue el papel
habitual del ;%2 consiste en recibir electrones del 1%23. %l asociarse a la en(ima, el
potencial de trans+erencia de electrones del ;%2 aumenta, lo 'ue le permite trans+erir
electrones al 1%2
0
. )as protenas estrechamente asociadas al ;%2 se denominan
flavoprotenas.
Conectores fle,i#les permiten %ue la lipoamida se mueva entre centros activos
distintos
-e conocen las estructuras de todas las en(imas 'ue componen el comple*o piruvato
deshidrogenasa, aun'ue se trata de estructuras de distintos comple*os y de distintas
especies. ,or tanto, hoy en da es posible construir un modelo atmico del comple*o 'ue
nos permita comprender su actividad.
El n"cleo interno del comple*o est! +ormado por el componente transacetilasa E
/
. )a
transacetilasa consta de ocho trmeros catalticos ensamblados en +orma de un cubo
hueco. Cada una de las tres subunidades 'ue componen el trmero posee tres dominios
principales (Figura 18... En el extremo amino hay un pe'ue7o dominio 'ue contiene
un co+actor lipoamida +lexible unido covalentemente a la cadena lateral de una lisina.
2espu#s del dominio lipoamida hay un pe'ue7o dominio 'ue interacciona con E
<
dentro
del comple*o. Cada subunidad E
/
se completa con un dominio transacetilasa, m!s
grande. )os ocho trmeros E
/
constituyen el n"cleo interno del comple*o y est!n
rodeados por /8 copias de E
1
(un tetr!mero
/

/
y 1/ copias de E
<
(un dmero .
>Cmo +uncionan los tres centros activos distintos de +orma concertada? )a calve est!
en el largo bra(o +lexible de lipoamida de la subunidad E
/
, 'ue transporte el sustrato de
un centro activo a otro (Figura 18./.
1. El piruvato se descarboxila en el centro activo de E
1
, +ormando el intermediario
hidroxietil$T,, y se desprende el primero de los productos, 'ue es el C.
/
. Este centro
activo est! situado en una regin pro+unda del comple*o E
1
y est! conectado con la
super+icie de la en(ima mediante un canal hidro+bico de /9 @ de longitud.
/. E
/
inserta el bra(o de lipoamida del dominio lipoamida en el pro+undo canal de E
1
'ue conduce hasta el centro activo.
<. E
1
catali(a la trans+erencia del grupo acetilo a la lipoamida. % continuacin, el bra(o
acetilado abandona E
1
y se adentra en el cubo de E
/
para acceder al centro activo de E
/
,
situado en una (ona pro+unda del cubo, en la inter+a( entre subunidades.
8. ,osteriormente, el componente acetilo es trans+erido a la Co% y el segundo producto,
la acetil$Co%, abandona el cubo. 2espu#s, el bra(o de lipoamida reducido oscila para
introducirse en el centro activo de la +lavoprotena E
<
.
A. En el centro activo de E
<
, la lipoamida es oxidada por la coen(ima ;%2. )a
lipoamida reactivada est! lista para iniciar otro ciclo de reaccin.
6. El producto +inal, el 1%23, se produce durante la reoxidacin del ;%23
/
a ;%2.
#a integracin estructural de tres tipos de enzimas y el largo y flexible brazo de
lipoamida hacen posible la catlisis coordinada de una reaccin compleja. )a
proximidad de una en(ima a la otra incrementa la velocidad global de la reaccin y
minimiza las reacciones secundarias. Todos los intermediarios de la descarboxilacin
oxidativa del piruvato permanecen unidos al comple*o durante toda la secuencia de
reacciones y son trans+eridos inmediatamente a medida 'ue el bra(o +lexible de E
/
va
visitando cada centro activo por turno.
18.2 0l comple1o piruvato deshidrogenasa se regula por medio de dos mecanismos
El comple*o piruvato deshidrogenasa est! estrictamente controlado por medio de
m"ltiples interacciones alost#ricas y modi+icaciones covalentes. Como ya se ha
indicado, se puede +ormar glucosa a partir de piruvato a trav#s de la ruta gluconeog#nica
(p. <9/. -in embargo, en animales$ la formacin de acetil-CoA a partir de piruvato es
un paso irreversible y$ por tanto$ son incapaces de volver a convertir la acetil-CoA en
glucosa. )a descarboxilacin oxidativa del piruvato en acetil$Co% obliga a los !tomos
de carbono de la glucosa a escoger uno de sus dos principales destinos5 (1 su oxidacin
a C.
/
por medio del ciclo del !cido ctrico con la correspondiente generacin de energa
o (/ su incorporacin a lpidos, ya 'ue la acetil$Co% es un precursor clave de la sntesis
de lpidos (Captulo /B y Figura 18.8. Concentraciones elevadas de los productos de la
reaccin inhiben la reaccin5 la acetil$Co% inhibe el componente transacetilasa (E
/

uni#ndose directamente a #l, mientras 'ue el 1%23 inhibe la dihidrolipoilo

deshidrogenasa (E
<
. Concentraciones elevadas de 1%23 y de acetil$Co% in+orman a la
en(ima de 'ue los re'uerimientos energ#ticos de la c#lula se han satis+echo o de 'ue se
ha producido su+iciente acetil$Co% y 1%23 a partir de la degradacin de los !cidos
grasos (Captulo /C. En cual'uier caso, no hay necesidad de metaboli(ar piruvato a
acetil$Co%. El e+ecto de esta inhibicin es el de ahorrar glucosa, por'ue la mayor parte
del piruvato procede de la glucosa a trav#s de la glicolisis.
En eucariotas, el principal m#todo de regulacin del comple*o es la modi+icacin
covalente Den este caso, la +os+orilacin (Figura 18.2. #a fosforilacin del componente
piruvato deshidrogenasa %E
&
' por una piruvato dehidrogenasa %()' *uinasa
desconecta la actividad del complejo+ #a desactivacin se revierte por la accin de una
() fosfatasa. Tanto la 'uinasa como la +os+atasa se encuentran +sicamente asociadas
al componente transacetilasa (E
/
, resaltando una ve( m!s la importancia de este
componente, tanto para la estructura como para el mecanismo. %dem!s, tanto la 'uinasa
como la +os+atasa est!n, a su ve(, reguladas.
,ara ver cmo +unciona esta regulacin en condiciones biolgicas, consideremos un
m"sculo 'ue est! volviendo a la actividad tras un periodo de reposo (Figura 18.13. En
reposo, el m"sculo no tendr! una demanda de energa signi+icativa. En consecuencia,
las proporciones 1%23E1%2
0
, acetil$Co%ECo% y %T,E%2, ser!n altas. Estas
proporciones elevadas estimulan la ,23 'uinasa, promoviendo la +os+orilacin y, por
tanto, la desactivacin del comple*o piruvato deshidrogenasa. En otras palabras,
concentraciones elevadas de los productos inmediatos (acetil$Co% y 1%23 y +inales
(%T, del comple*o piruvato deshidrogenasa inhiben su actividad. ,or tanto, la piruvato
deshidrogenasa se desconecta cuando la carga energ,tica es elevada.
%l comen(ar el e*ercicio, las concentraciones de %2, y piruvato aumentar!n a medida
'ue la contraccin muscular consume %T, y la glucosa se convierte en piruvato para
satis+acer la demanda energ#tica. Tanto el %2, como el piruvato activan la
deshidrogenasa inhibiendo la ,23 'uinasa. %dem!s, se estimula la +os+atasa por medio
de Ca
/0
, una se7al 'ue tambi#n da inicio a la contraccin muscular. Fn aumento de los
niveles de Ca
/0
citoplasm!tico para estimular la contraccin muscular eleva el nivel de
Ca
/0
mitocondrial. El aumento del Ca
/0
mitocondrial activa la +os+atasa, intensi+icando
as la actividad piruvato deshidrogenasa.
En algunos te*idos, la +os+atasa est! regulada por hormonas. En el hgado, la adrenalina
se une al receptor $adren#rgico para iniciar la ruta del +os+atidilinositol (p. ///,
provocando un aumento de la concentracin de Ca
/0
'ue activa la +os+atasa. En los
te*idos capaces de sinteti(ar !cidos grasos (como el hgado y el te*ido adiposo, la
insulina (la hormona 'ue indica el estado de saciedad estimula la +os+atasa,
aumentando la conversin de piruvato en acetil$Co%. En estos te*idos, el comple*o
piruvato deshidrogenasa se activa para canali(ar la glucosa a piruvato y, posteriormente,
a acetil$Co%, 'ue se acabar! convirtiendo en !cidos grasos.
Aspecto clnico
4na regulacin defectuosa de la piruvato deshidrogenasa da lugar a la acidosis
l5ctica
En personas con insu+iciencia de +os+atasa, la piruvato deshidrogenasa siempre est!
+os+orilada y, por tanto, inactiva. En consecuencia, la glucosa siempre tiene 'ue seguir
la ruta anaerbica y se convierte en lactato en ve( de en acetil$Co%. Esta situacin da
lugar a una acidosis l!ctica permanente Delevados niveles de !cido l!ctico en la sangre.
En este entorno !cido, muchos te*idos +uncionan mal, especialmente el sistema nervioso
central. Fno de los tratamientos para esta en+ermedad consiste en someter al paciente a
una dieta cetog#nica (muchas grasas, las protenas adecuadas y pocos carbohidratos
para minimi(ar la necesidad de metaboli(ar glucosa.
Aspecto clnico
La intensificacin de la actividad de la piruvato deshidrogenasa %uinasa facilita el
desarrollo del c5ncer
4ecordemos 'ue las c#lulas cancerosas metaboli(an la glucosa a lactato incluso en
presencia de oxgeno, un +enmeno denominado glicolisis aerbica o e+ecto Garburg (p.
/6/. En estas condiciones, el +actor de transcripcin inducible por hipoxia (3H;$1
incrementa la cantidad de protenas utili(adas en la glicolisis. %dem!s, 3H;$1 estimula
la produccin de la piruvato deshidrogenasa 'uinasa. )a 'uinasa inhibe el comple*o
piruvato deshidrogenasa, evitando la conversin de piruvato en acetil$Co%. El piruvato
permanece en el citoplasma, aumentando todava m!s la velocidad de la glicolisis
aerbica. %dem!s, aun'ue no haya un incremento en la sntesis de ,23 'uinasa, se han
identi+icado mutaciones en la ,23 'uinasa 'ue intensi+ican su actividad, contribuyendo
as a aumentar la glicolisis aerbica y el posterior desarrollo del c!ncer, tal y como se ha
comentado. El incremento de la produccin de lactato 'ue resulta de la glicolisis
aerbica intensi+ica a"n m!s la actividad de 3H;$1.
Aspecto clnico
La interrupcin del meta#olismo del piruvato es la causa del #eri#eri
)a importancia de la actividad coordinada del comple*o piruvato deshidrogenasa se
re+le*a en los trastornos 'ue resultan de la ausencia de una coen(ima esencial.
4ecordemos 'ue la tiamina piro+os+ato es una coen(ima para la actividad piruvato
deshidrogenasa del comple*o piruvato deshidrogenasa. El beriberi, una en+ermedad
neurolgica y cardiovascular, se debe a una insu+iciencia de tiamina (tambi#n
denominada vitamina -
&
en la dieta. )a insu+iciencia de tiamina da lugar a una exigua
actividad piruvato deshidrogenasa por'ue no se puede +ormar tiamina piro+os+ato. )a
en+ermedad ha sido, y sigue siendo, un grave problema de salud en el le*ano oriente
por'ue el arro(, un alimento 'ue all es muy importante, tiene un contenido m!s bien
ba*o de tiamina. Esta insu+iciencia se remedia parcialmente si se sumerge el grano de
arro( completo en agua antes de molerlo& ya 'ue parte de la tiamina de la c!scara se
trans+iere al grano de arro( (Figura 18.11. El problema se agrava si se pule el arro(,
una pr!ctica 'ue evita su deterioro y aumenta el periodo de almacenamiento del arro(,
por'ue slo la capa m!s externa contiene una cantidad signi+icativa de tiamina. El
beriberi tambi#n se observa ocasionalmente en alcohlicos 'ue est!n gravemente
desnutridos y presentan, por tanto, una insu+iciencia de tiamina. )a en+ermedad se
caracteri(a por sntomas neurolgicos y cardiacos. )os da7os en el sistema nervioso
peri+#rico se mani+iestan en +orma de dolor en las extremidades, de debilidad muscular
y sensibilidad de la piel alterada. El cora(n puede estar agrandado y el gasto cardiaco
ser inadecuado.
)a tiamina piro+os+ato no slo es esencial para la conversin de piruvato en acetil$Co%.
2e hecho, esta coenzima es el grupo prost,tico de tres importantes enzimas. piruvato
deshidrogenasa$ -cetoglutarato deshidrogenasa (una en(ima del ciclo del !cido
ctrico, Captulo 16, y transcetolasa. )a transcetolasa +unciona en la ruta de las
pentosas +os+ato, 'ue se ver! en el Captulo /6. #a caracterstica com/n de las
reacciones enzimticas *ue utilizan 0(( es la transferencia de una unidad de aldehdo
activada. Como es de esperar en un organismo de+iciente en T,,, los niveles de
piruvato y $cetoglutarato en la sangre de los pacientes con beriberi, son m!s altos de lo
normal. El incremento en el nivel de piruvato en la sangre es especialmente notable tras
la ingestin de glucosa. Fn halla(go relacionado es 'ue la actividad in vivo del
comple*o piruvato deshidrogenasa y del comple*o $cetoglutarato deshidrogenasa es
anormalmente ba*a. )a reducida actividad transcetolasa de los glbulos ro*os de los
pacientes con beriberi es un indicador +iable 'ue se puede medir +!cilmente y 'ue
permite diagnosticar la en+ermedad.
>,or 'u# la insu+iciencia de T,, da lugar a trastornos neurolgicos? El sistema nervioso
central depende esencialmente de la glucosa como su "nico combustible. El producto de
la glicolisis Del piruvatoD slo se puede incorporar al ciclo del !cido ctrico a trav#s del
comple*o piruvato deshidrogenasa. Con la en(ima desactivada, el sistema nervioso no
tiene una +uente de combustible. ,or el contrario, los dem!s te*idos, en su mayora,
pueden utili(ar grasas como +uente de combustible para el ciclo del !cido ctrico.
En los organismos expuestos al mercurio o al ion arsenito (%s.
<
<D
se observan sntomas
parecidos a los del beriberi. %mbas sustancias tienen una elevada a+inidad hacia grupos
sul+hidrilo 'ue est#n muy cerca el uno del otro, como los 'ue se encuentran en los
grupos dihidrolipoilo reducidos del componente E
<
del comple*o piruvato
deshidrogenasa (Figura 18.12. )a unin del mercurio o del arsenito a los grupos
dihidrolipoilo inhibe el comple*o y da lugar a las patologas del sistema nervioso
central. )a +rase proverbial Iloco como un sombrereroJ hace re+erencia al extra7o
comportamiento de los +abricantes de sombreros, envenenados por utili(ar nitrato de
mercurio para suavi(ar y dar +orma a las pieles de animales (Figura 18.1. Esta +orma
de mercurio se absorbe a trav#s de la piel. )os primeros +otgra+os mostraban sntomas
similares, ya 'ue utili(aban mercurio vapori(ado para crear daguerrotipos.
El tratamiento para estos venenos consiste en la administracin de reactivos sul+hidrilo
con grupos sul+hidrilo adyacentes para 'ue compitan con los residuos dihidrolipoilo a la
hora de unirse al ion met!lico. ,osteriormente, el comple*o reactivo$metal se excreta por
la orina. 2e hecho, tras la primera guerra mundial se desarroll el /,<$
dimercaptopropanol (ver la ;igura 1B.1/ como antdoto para la leKisita, un arma
'umica basada en el ars#nico. En un principio, a este compuesto se le denomin L%)
(-ritish anti-le1isite, anti$leKisita brit!nica.
6esumen
18.1 La piruvato deshidrogenasa forma acetil coenzima A a partir de piruvato
)a mayora de las mol#culas combustible se incorporan al ciclo del !cido ctrico en
+orma de acetil$Co%. )a conexin entre la glicolisis y el ciclo del !cido ctrico es la
descarboxilacin oxidativa del piruvato para +ormar acetil$Co%. En eucariotas, esta
reaccin y las del ciclo tienen lugar en el interior de las mitocondrias, a di+erencia de la
glicolisis, 'ue tiene lugar en el citoplasma. El comple*o en(im!tico 'ue catali(a esta
reaccin, el comple*o piruvato deshidrogenasa, consta de tres actividades en(im!ticas
distintas. )a piruvato deshidrogenasa catali(a la descarboxilacin del piruvato y la
+ormacin de acetil$lipoamida. )a dihidrolipoilo transacetilasa +orma acetil$Co% y la
dihidrolipoilo deshidrogenasa regenera la transacetilasa activa. El comple*o necesita
cinco co+actores5 tiamina piro+os+ato, !cido lipoico, coen(ima %, 1%2
0
y ;%2.
18.2 0l comple1o piruvato deshidrogenasa se regula por medio de dos mecanismos
)a +ormacin irreversible de acetil$Co% a partir de piruvato es un punto de regulacin
importante para la incorporacin del piruvato 'ue procede de la glucosa al ciclo del
!cido ctrico. El comple*o piruvato deshidrogenasa est! regulado, mediante
retroinhibicin, por la acetil$Co% y el 1%23. )a actividad del comple*o piruvato
deshidrogenasa est! rigurosamente controlada mediante la +os+orilacin reversible por
parte de una 'uinasa y una +os+atasa asociadas a #l. Concentraciones elevadas de %T, y
de 1%23 estimulan la 'uinasa, 'ue +os+orila el comple*o y lo desactiva. El %2, y el
piruvato inhiben la 'uinasa, mientras 'ue el Ca
/0
estimula la +os+atasa, 'ue des+os+orila
el comple*o y, con ello, lo activa.
)a importancia del comple*o piruvato deshidrogenasa para el metabolismo,
especialmente para el catabolismo del sistema nervioso central, se re+le*a en el caso del
beriberi. El beriberi es un trastorno neurolgico 'ue resulta de una insu+iciencia de
tiamina, la vitamina precursora de la tiamina piro+os+ato. )a +alta de T,, impide la
actividad del componente piruvato deshidrogenasa del comple*o piruvato
deshidrogenasa. El arsenito y el mercurio son txicos por sus e+ectos sobre el comple*o.
Estos compuestos 'umicos se unen a la coen(ima !cido lipoico de la dihidrolipoilo
deshidrogenasa, inhibiendo la actividad de esta en(ima.
"7rminos clave
acetil coen(ima % (acetil$Co%
(p. <1C
!cido lipoico (p. <16 dihidrolipoilo transacetilasa (E/
(p. </9
ciclo del !cido ctrico (p. <1C dinucletido de +lavina y
adenina (;%2 (p. <16
dihidrolipoilo deshidrogenasa
(E< (p. </1
comple*o piruvato
deshidrogenasa (p. <1C
piruvato deshidrogenasa (E1 (p.
</9
+lavoprotena (p. </1
tiamina piro+os+ato (T,, (p.
<16
acetil$lipoamida (p. </9 beriberi (p. </A
6espuesta a la P60849"A 6)P:-A
)as venta*as son las siguientes5
1. )a reaccin es m!s +!cil al tener los centros activos prximos
/. )os reactantes no abandonan la en(ima hasta 'ue se +orma el producto +inal. %l
tener su*etos a los reactantes se minimi(an las p#rdidas debidas a la di+usin y a las
reacciones secundarias.
<. Todas las en(imas est!n presentes en la cantidad adecuada.
8. )a regulacin es m!s e+ica( por'ue las en(imas reguladoras Dla 'uinasa y la
+os+atasaD +orman parte del comple*o.
Pro#lemas
1. Conexin en un slo sentido. >Mu# reaccin sirve de conexin entre la glicolisis y el
ciclo del !cido ctrico y 'u# en(ima catali(a la reaccin? ; 1
/. (oniendo nombres. >Cu!les son las cinco en(imas (incluyendo las reguladoras 'ue
+orman el comple*o piruvato deshidrogenasa? >Mu# reacciones catali(an? ; 1
<. >"raude y malversacin2 )a ;igura 1B.C muestra los pasos del ciclo de reacciones
del comple*o piruvato deshidrogenasa, Fn producto clave, la acetil Co%, se libera tras el
cuarto paso. >Cu!l es la +inalidad de los dem!s pasos? ; 1
8. os pasos ms uno. )a conversin de piruvato en acetil$Co% se reali(a en tres pasos.
>Cu!les son estos tres pasos? ; 1
A. 3ucesos predeterminados. )a conversin de piruvato en acetil$Co% obliga a los
!tomos de carbono a seguir uno de los dos destinos principales. >2e 'u# destinos se
trata? ; 1
6. Coenzimas. >Mu# coen(imas necesita el comple*o piruvato deshidrogenasa y cu!les
son sus +unciones?
C. 4s coenzimas. En el comple*o piruvato deshidrogenasa, >'u# di+erencia hay entre
las coen(imas catalticas y las coen(imas este'uiom#tricas?
B. 56odando cuesta arriba2 Cuando la lipoamida se vuelve a oxidar, >cu!l es el aceptor
de electrones inmediato y cu!l es el aceptor +inal de electrones de la reaccin? >,or 'u#
es atpica la trans+erencia de electrones observada?
6. 7atson y )olmes. %signe a cada t#rmino la descripcin correspondiente.
(a %cetil$Co% 1. Catali(a la conexin entre la glicolisis y el ciclo del !cido
ctrico
(b Ciclo del !cido ctrico /. Coen(ima necesaria para la transacetilasa
(c Comple*o piruvato deshidrogenasa <. ,roducto +inal de la piruvato deshidrogenasa
(d Tiamina piro+os+ato 8. Catali(a la +ormacin de acetil$Co%
(e Ncido lipoico A. 4egenera la actividad transacetilasa
(+ ,iruvato deshidrogenasa 6. Combustible para el ciclo del !cido ctrico
(g %cetil$lipoamida C. Coen(ima necesaria para la piruvato deshidrogenasa
(h 2ihidrolipoilo transacetilasa B. Catali(a la descarboxilacin oxidativa del piruvato
(i 2ihidrolipoilo deshidrogenasa 6. -e debe a una insu+iciencia de tiamina
(* Leriberi 19. Centralita del metabolismo
19. estinos alternativos. Compare la regulacin del comple*o piruvato deshidrogenasa
en el m"sculo y en el hgado. ; 2
11. 4utaciones. (a ,ronosti'ue el e+ecto de una mutacin 'ue intensi+i'ue la actividad
de la 'uinasa asociada al comple*o ,23. (b ,ronosti'ue el e+ecto de una mutacin 'ue
redu(ca la actividad de la +os+atasa asociada al comple*o ,23. ; 2
1/. 3e desconcha la pintura y el papel pintado es de color verde. Claire Loothe )uce,
emba*adora de Htalia en la d#cada de 16A9 (y congresista por Connecticut, dramaturga,
editora de la revista 8anity "air y esposa de 3enry )uce, +undador de las revistas 0ime y
3ports 9llustrated se puso en+erma cuando viva en la residencia de la emba*ada de
4oma. )a pintura del techo del comedor, 'ue contena ars#nico, se estaba
desconchando& el papel pintado de su dormitorio era de un color verde claro debido a la
presencia de arsenito c"prico en el pigmento. -ugiera una posible causa para la
en+ermedad de la emba*adora )uce. ; 2
1<. 6icos en energa. >Cu!les son los tio#steres en la reaccin catali(ada por el
comple*o ,23?
Pro#lemas de integracin de captulos
18. Combustibles alternativos. Como veremos (Captulo /C, la descomposicin de los
!cidos grasos genera una gran cantidad de acetil$Co%. >Cu!l ser! el e+ecto de la
descomposicin de los !cidos grasos sobre la actividad del comple*o piruvato
deshidrogenasa? >O sobre la glicolisis? ; 1
1A. 9ntermediarios esenciales. )os tio#steres no slo son importantes en la reaccin
catali(ada por el comple*o piruvato deshidrogenasa, sino 'ue tambi#n son esenciales
para la generacin del propio piruvato. >Cu!l es el tio#ster 'ue, en la glicolisis, ayuda a
generar piruvato?
Pro#lemas para atrevidos
16. Acidosis lctica. % menudo, los pacientes en estado de shoc: muestran una acidosis
l!ctica provocada por una insu+iciencia de .
/
. ; 2
(a >,or 'u# una carencia de .
/
provoca la acumulacin de !cido l!ctico?
(b Fn tratamiento para el shoc: consiste en administrar dicloroacetato, 'ue inhibe la
'uinasa asociada al comple*o piruvato deshidrogenasa. >Cu!l es el +undamento
bio'umico de este tratamiento?
1C. Alimentacin forzada. )os inhibidores de la piruvato deshidrogenasa 'uinasa han
sido propuestos como posible tratamiento para la diabetes de tipo /, 'ue se caracteri(a
por elevados niveles de glucosa en sangre provocados por una resistencia a la insulina
(p. <96. -ugiera un +undamento bio'umico para esta propuesta. ; 2
1B. ;n potente inhibidor. Fn an!logo de la tiamina piro+os+ato 'ue contiene un grupo
tia(olona se une a la piruvato deshidrogenasa /9.999 veces m!s intensamente 'ue la
tiamina piro+os+ato y es un inhibidor competitivo de la en(ima. >,or 'u#?
"PP An5logo tiazolona del "PP
0n la direccin <<<.<hfreeman.com=t&mocz>o2e se pueden encontrar lecturas
recomendadas para este captulo.