CONCEPTO

El ciclo de Krebs (tambin

llamado ciclo del cido ctrico o
ciclo de los cidos
tricarboxlicos) es una ruta
metablica, es decir, una
sucesin de reaccione qumicas
, que forma parte de la
respiracin celular en todas las
clulas aerbicas. En clulas eucariotas se realiza en la mitocondria. En las procariotas, el
ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma, especficamente en el citosol.


FUNCIONES DEL CICLO DE KREBS
PRODUCE LA MAYOR PARTE DEL CO2 METABOLICO
ES LA PRINCIPAL FUENTE DE COENZIMAS REDUCIDAS (NADH+H, Y
FADH2) QUE POSTERIORMENTE SE OXIDAN EN LA CADENA RESPIRATORIA
PARA PRODUCIR ATP.
ES LA VIA COMN PARA LA DEGRADACIN METABLICA DE
CARBOHIDRATOS, LIPIDOS Y PROTENAS.
PROPORCIONA PRECURSORES PARA LA SINTESIS DE CARBOHIDRATOS,
LIPIDOS Y PROTEINAS.
ES UNA ROTONDA DE TRFICO METABLICO (CHO A GRASAS,
AMINOACIDOS A CARBOHIDRATOS)
RUTA PROHIBIDA: GRASAS A CARBOHIDRATOS
REPRESENTA LA OXIDACIN METABLICA DEL ACETATO: (como Acetil-
CoA)
REACCIONES DEL CICLO DE KREBS

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en eucariota
El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El cido ctrico
(6 carbonos) o citrato se regenera en cada ciclo por condensacin de un acetil
CoA (2 carbonos) con una molcula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato
produce en cada ciclo una molcula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el
balance neto del ciclo es:


Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energa que estaba acumulada
es liberada en forma de energa qumica: GTP y poder reductor (electrones de alto
potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (molculas que se unen a
enzimas) capaces de acumular la energa en forma de poder reductor para su conversin
en energa qumica en la fosforilacin oxidativa.
El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse de la enzima, debe
oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrgenos a la ubiquinona
(coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.

Etapas del ciclo de Krebs
Reaccin 1: Citrato sintasa (De oxalacetato a citrato)
El sitio activo de la enzima, activa el acetil-CoA para hacerlo afn a un centro carbonoso
del oxalacetato. Como consecuencia de la unin entre las dos molculas, el grupo tioster
(CoA) se hidroliza, formando as la molcula de citrato.
La reaccin es sumamente exoergnica (?G'=-31.4 kJ/mol), motivo por el cual este paso
es irreversible. El citrato producido por la enzima, adems, es capaz de inhibir
competitivamente la actividad de la enzima. Incluso estando la reaccin muy favorecida
(porque es exoergnica), la citrato sintasa puede ser perfectamente regulada. Este
aspecto tiene una notable importancia biolgica, puesto que permite una completa
regulacin del ciclo de Krebs completo, convirtiendo a la enzima en una especie de
marcapasos del ciclo.
Reaccin 2: Aconitasa (De citrato a isocitrato)
La aconitasa cataliza la isomerizacin del citrato a isocitrato, por la formacin de cis-
aconitato. La enzima cataliza tambin la reaccin inversa, pero en el ciclo de Krebs tal
reaccin es unidireccional a causa de la ley de accin de masa: las concentraciones (en
condiciones estndar) de citrato (91%), del intermediario cis-aconitato (3%) y de isocitrato
(6%), empujan decididamente la reaccin hacia la produccin de isocitrato.
En el sitio activo de la enzima est presente un clster hierro-azufre que, junto a algunos
residuos de aminocidos polares, liga el sustrato. Enconcreto, la unin al sustrato se
asegura por la presencia de un resto de serina, de arginina, de histidina y de aspartato,
que permiten slo la unin estereospecifica del citrato 1R,2S, rechazando la forma
opuesta.
Reaccin 3: Isocitrato deshidrogenasa (De isocitrato a oxoglutarato)
La isocitrato deshidrogenasa mitocondrial es una enzima dependiente de la presencia de
NAD+ y de Mn2+ o Mg2+. Inicialmente, la enzima cataliza la oxidacin del isocitrato a
oxalsuccinato, lo que genera una molcula de NADH a partir de NAD+. Sucesivamente, la
presencia de un in bivalente, que forma un complejo con los oxgenos del grupo
carboxilo en posicin alfa, aumenta la electronegatividad de esa regin molecular. Esto
genera una reorganizacin de los electrones en la molcula, con la consiguiente rotura de
la unin entre el carbono en posicin gamma y el grupo carboxilo adyacente. De este
modo se tiene una descarboxilacin, es decir, la salida de una molcula de CO2, que
conduce a la formacin de a-cetoglutarato, caracterizado por dos carboxilos en las
extremidades y una cetona en posicin alfa con respecto de uno de los dos grupos
carboxilo.
Reaccin 4: a-cetoglutarato deshidrogenasa (De oxoglutarato a Succinil-
CoA)
Despus de la conversin del isocitrato en a-cetoglutarato se produce una segunda
reaccin de descarboxilacin oxidativa, que lleva a la formacin de succinil CoA. La
descarboxilacin oxidativa del a-chetoglutarato es muy parecida a la del piruvato, otro a-
cetocido.
Ambas reacciones incluyen la descarboxilacin de un a-cetocido y la consiguiente
produccin de una unin tioster a alta energa con la coenzima A. Los complejos que
catalizan tales reacciones son parecidos entre ellos.
La a-cetoglutarato deshidrogenasa (o, ms correctamente, oxoglutarato deshidrogenasa),
est compuesta de tres enzimas diferentes:
Subunidad E1: las dos cetoglutarato deshidrogenasas.
Subunidad E2: la transuccinilasa.
(La subunidad E1 y E2 presentan una gran homologa con las de la piruvato
deshidrogenasa.)
Subunidad E3: la dihidrolipoamida deshidrogenasa, que es el mismo polipptido presente
en el otro complejo enzimtico.
Reaccin 5: Succinil-CoA sintetasa (De Succinil-CoA a succinato)
El succinil-CoA es un tioster a alta energa (su ?G' de hidrlisis est en unos -33.5 kJ
mol-1, parecido al del ATP que es de -30.5 kJ mol-1). La citrato sintasa se sirve de un
intermediario con tal unin a alta energa para llevar a cabo la fusin entre una molcula
con dos tomos de carbono (acetil-CoA) y una con cuatro (oxalacetato). La enzima
succinil-CoA sintetasa se sirve de tal energa para fosforilar un nuclesido difosfato
purinico como el GDP.
La energa procedente del tioster viene convertida en energa ligada a una unin fosfato.
El primer paso de la reaccin genera un nuevo intermediario a alta energa, conocido
como succinil fosfato. Sucesivamente, una histidina presente en el sitio cataltico remueve
el fosfato de la molcula glucdica, generando el producto succinato y una molcula de
fosfohistidina, que dona velozmente el fosfato a un nuclesido difosfato, recargndolo a
trifosfato. Se trata del nico paso del ciclo de Krebs en el que se produce una fosforilacin
a nivel de sustrato.
El GTP est implicado principalmente en las rutas de transduccin de seales, pero su
papel en un proceso energtico como el ciclo de Krebs es, en cambio, esencialmente
trasladar grupos fosfato hacia el ATP, en una reaccin catalizada por la enzima
nuclesido difosfoquinasa.

Reaccin 6: Succinato deshidrogenasa (De succinato a fumarato)


La parte final del ciclo consiste en la reorganizacin de molculas a cuatro tomos de
carbono hasta la regeneracin del oxalacetato. Para que eso sea posible, el grupo metilo
presente en el succinato tiene que convertirse en un carbonilo. Como ocurre en otras
rutas, por ejemplo en la beta oxidacin de los cidos grasos, tal conversin ocurre
mediante tres pasos: una primera oxidacin, una hidratacin y una segunda oxidacin.
Estos tres pasos, adems de regenerar oxalacetato, permiten la extraccin ulterior de
energa mediante la formacin de FADH2 y NADH.
La primera reaccin de oxidacin es catalizada por el complejo enzimtico de la succinato
deshidrogenasa, la nica enzima del ciclo que tiene como aceptor de hidrgeno al FAD en
vez de al NAD+. El FAD es enlazado de modo covalente a la enzima por un residuo de
histidina. La enzima se vale del FAD ya que la energa asociada a la reaccin no es
suficiente para reducir el NAD+.
El complejo enzimtico tambin es el nico del ciclo que pasa dentro de la membrana
mitocondrial. Tal posicin se debe a la implicacin de la enzima en la cadena de
transporte de los electrones. Los electrones pasados sobre el FAD se introducen
directamente en la cadena gracias a la unin estable entre la enzima y el cofactor mismo.
Reaccin 7: Fumarasa (De fumarato a L-malato)
La fumarasa cataliza la adicin en trans de un protn y un grupo OH- procedentes de una
molcula de agua. La hidratacin del fumarato produce L-malato.

Reaccin 8: Malato deshidrogenasa (De L-malato a oxalacetato)
La ltima reaccin del ciclo de Krebs consiste en la oxidacin del malato a oxalacetato. La
reaccin, catalizada por la malato deshidrogenasa, utiliza otra molcula de NAD+ como
aceptor de hidrgeno, produciendo NADH.
La energa libre de Gibbs asociada con esta ltima reaccin es decididamente positiva, a
diferencia de las otras del ciclo. La actividad de la enzima es remolcada por el consumo
de oxalacetato por parte de la citrato sintasa, y de NADH por parte de la cadena de
transporte de electrones.