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Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13 4

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Introduccin
La enfermedad de Alzheimer es la principal causa de
demencia y la cuarta causa de muerte en los pases desa-
rrollados. Se caracteriza, desde el punto de vista clnico,
por un deterioro progresivo de las funciones intelec-
tuales, lenguaje y memoria, y neuropatolgicamente
por la acumulacin de depsitos de A amiloide y ovi-
llos neurofibrilares en el cerebro. Tras la edad, los ante-
cedentes familiares son el segundo factor de riesgo ms
importante para el desarrollo de la enfermedad. Desde
el punto de vista gentico es una enfermedad compleja
y heterognea. La mayora de los casos son espordi-
cos (95 %) y los primeros sntomas aparecen despus
de los 65 aos (enfermedad de inicio tardo). Sin embar-
go, en el 5 % de los casos los sntomas aparecen antes
de los 60 aos (enfermedad de inicio precoz).
El estudio gentico de las formas hereditarias de
enfermedad de Alzheimer de inicio precoz ha permiti-
do identificar ms de 185 mutaciones en tres genes
que producen la enfermedad: el gen que codifica la
protena precursora de amiloide (APP) en el cromoso-
ma 21, la presenilina 1 (PSEN1) en el cromosoma 14
y la presenilina 2 (PSEN2) en el cromosoma 1 (tabla 1).
Estos genes son considerados genes patgenos o deter-
Marcadores genticos en la enfermedad de Alzheimer:
genes patgenos y de susceptibilidad
Manuel Fernndez Martnez y Jssica Castro Flores
Servicio de Neurologa. Hospital de Cruces. Vizcaya.
Resumen
En la actualidad se han identificado cuatro genes relacionados
con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Tres de ellos
tienen una penetrancia completa y se transmiten con un patrn
autosmico dominante, produciendo la forma de presentacin
temprana: el gen de la protena precursora de amiloide (APP)
en el cromosoma 21, la presenilina 1 (PSEN1) en el cromoso-
ma 14 y la presenilina 2 (PSEN2) en el cromosoma 1. El cuar-
to gen, el de la apo E4,es un gen de susceptibilidad que se aso-
cia a un riesgo aumentando de padecer enfermedad de Alzheimer.
Es el factor de riesgo conocido ms importante en los casos
espordicos y en los casos familiares de inicio tardo; su pre-
sencia disminuye la edad de inicio de la enfermedad.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13)
Palabras clave: Enfermedad de Alzheimer, presenilinas, apo
E, marcadores genticos, genes.
Abstract
At present, four genes have been identified as being involved in
the development of Alzheimers disease. Three are fully-penetrant
genes with a clear autosomal dominant pattern of inheritance, cau-
sing the early-onset forms of the disease: the amyloid beta-protein
precursor (APP) on chromosome 21, presenilin 1 (PSEN1) on
chromosome 14 and presenilin 2 (PSEN2) on chromosome 1. The
fourth one is that of apo E4, which is a susceptibility gene related
with late-onset Alzheimers disease; its presence suggests an earlier
onset of this form of the disease.
(Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13)
Keywords: Alzheimers disease, presenilins, apo E, genetic mar-
kers, genes.
c
o
n
t
i
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u
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d
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F
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r
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S
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Recibido para su publicacin: 7 de mayo de 2007.
Aceptado para su publicacin: 20 de julio de 2007.
Correspondencia: M. Fernndez.
E-mail: mfernandezm@meditex.es
Fernndez M et al. Marcadores genticos en la enfermedad de Alzheimer: genes patgenos y de susceptibilidad
minantes. En la enfermedad de inicio tardo, el factor
de riesgo gentico mejor estudiado est relacionado
con el gen codificador de la apolipoprotena (apo E).
Las mutaciones en estos genes son responsables del
30-50 % de los casos de enfermedad de Alzheimer fami-
liar, y del 0,5% de la enfermedad en general. Sin embar-
go, el 25 % de familias con enfermedad de Alzheimer
no presenta ninguna de estas mutaciones.
Importancia de los marcadores genticos
Hay diferentes estudios que han demostrado que tener
un familiar de primer grado afectado por la enferme-
dad de Alzheimer duplica el riesgo de desarrollar la
enfermedad. La investigacin de los marcadores gen-
ticos en el Alzheimer tiene un especial impacto por
diversas razones:
Hay genes patgenos asociados a un inicio precoz de
la enfermedad, que determinan su aparicin. Su estudio
permite realizar un diagnstico presintomtico en
pacientes de familias con enfermedad de Alzheimer.
Un problema que se plantea es que en algunos casos
puede transcurrir un largo perodo de tiempo entre
el estudio gentico y el desarrollo de las manifesta-
ciones clnicas; esto puede hacer necesaria la crea-
cin de un soporte social, psicolgico y mdico para
los sujetos que en un futuro pueden verse afectados
por la enfermedad.
Genes patgenos determinantes
Gen de la protena precursora de amiloide
(locus 21q.21.3-q22.05)
El APP se localiza en el brazo largo del cromosoma 21
1
.
Es el primer gen descrito que se asoci a la enferme-
dad de Alzheimer de inicio temprano. Inicialmente
se sospech que exista una asociacin entre el sn-
drome de Down (trisoma 21) y la enfermedad de
Alzheimer por los resultados de estudios de ligamien-
to. Posteriormente, esta relacin se confirm al encon-
trar mutaciones en el gen que codifica la APP en fami-
lias afectadas por la enfermedad, de origen britnico y
japons.
La APP produce una protena transmembrana que
se encuentra en la mayora de las clulas, incluidas las
neuronas y las clulas gliales. La APP sufre una pro-
telisis por las secretasas , y -secretasa, lo que pro-
duce A amiloide de diferentes tamaos. La va de la
Gen Mutacin Protena Primera Herencia Efecto en patognesis Edad
o ligamento referencia de inicio
gentico
APP Cromosoma 21 Protena Goate
40
Dominante Altera la produccin (radio 40-65
21q21 precursora A42/A40 ) y agregacin aos
de amiloide del A amiloide
PS1 Cromosoma 14 Presenilina Sherrington
2
14q24 1 A42/A40 ) del A amiloide aos
PS2 Cromosoma 1 Presenilina Levy-Lahad
5
1q31 2 Rogaev
9
A42/A40 ) del A amiloide aos
Apo E Cromosoma 19 Apolipopro- Schmechel
11
Factor de Desconocido > 50
19q13 tena E Strittmatter
12
riesgo Agregacin de A amiloide? aos
Metabolismo lipdico?
Tabla 1. Principales genes implicados en la enfermedad de Alzheimer.
-secretasa produce amiloide A40 y A42, que son
ms amiloidognicos y que se depositan desde las eta-
pas iniciales de la enfermedad.
Al menos se han descrito 27 mutaciones del gen APP
en 74 familias en todo el mundo. Las mutaciones repre-
sentan menos del 1 % de los casos de enfermedad de
Alzheimer, y poco ms del 10 % del total de las fami-
lias con la enfermedad de inicio precoz. Muchas muta-
ciones del gen de la APP ocurren en los exones 16 y
17 que codifican la A endoprotelisis de esta prote-
na, producindose un amiloide de ms de 42 amino-
cidos (amiloide A42), que se deposita rpidamente
formando las placas seniles que se encuentran en los
cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Cuatro mutaciones afectan al codn 717 (exn 17) cer-
ca del grupo carboxi-terminal de la protena y se expre-
san como enfermedad de Alzheimer de inicio tem-
prano. Las mutaciones adyacentes al codn 692 se
expresan como enfermedad de Alzheimer de inicio tem-
prano y hemorragias cerebrales, y las adyacentes al
codn 693 como un tipo de angiopata amiloidea hemo-
rrgica familiar (variante holandesa).
En general, en este tipo de mutaciones la edad de
inicio de los sntomas oscila entre los 45 y los 65 aos.
La herencia es autosmica dominante, con una pene-
trancia casi completa, lo que supone que los portado-
res desarrollarn la enfermedad si viven lo suficiente
para llegar a la edad de riesgo. En la mayora de los
casos la penetrancia es completa a los 60 aos. Existen,
sin embargo, casos de ausencia de penetrancia ligada
a la presencia de una apo E protectora (apo E2).
Adems, la presencia de un alelo E4 puede favorecer
un inicio ms precoz de los sntomas en pacientes con
la mutacin del gen APP.
Gen de la presenilina 1 (14q.24.3)
En 1995 se localiz en el cromosoma 14 el segundo
locus relacionado con una forma dominante de enfer-
medad de Alzheimer (locus 14q.24.3)
2
. En este cro-
mosoma se aisl el gen S182, que contiene 10 exones
y codifica la presenilina 1 (PSEN1). La PSEN1 es una
protena transmembrana de 467 aminocidos, 8 domi-
nios transmembrana, y hlices hidroflicas intracito-
plasmticas que sufren endoprotelisis para produ-
cir fragmentos N y C-terminales
3
. Esta protena se
expresa en diferentes tejidos, incluido el cerebro. Se
cree que la PSEN1 es un cofactor de la -secretasa y
altera la va de la APP. Al menos hay descritas 148
mutaciones de este gen en 82 familias en todo el mun-
do
4,5
. La mayora de las mutaciones son la sustitucin
de una base por otra y ocurren en el segundo dominio
transmembrana codificado por el exn 5 y en el sex-
to dominio hidroflico codificado por exones de 8 a 11.
Aproximadamente entre el 30 y el 50 % de los casos
de enfermedad de Alzheimer familiar de inicio precoz
estn relacionados con mutaciones de este gen
6
. Existe
una sola mutacin que ha sido descrita en casos de
enfermedad de Alzheimer no familiar
7
. Sin embargo,
se han realizado muy pocos estudios en las de tipo
espordico.
La edad de inicio de los sntomas oscila entre los 35
y los 50-55 aos y depende de la localizacin de la
mutacin. Los pacientes presentan una penetrancia
completa a los 60 aos, aunque hay excepciones. En
general, en la mayora de estudios estas variaciones
familiares no se modifican por la presencia de un deter-
minado genotipo de la apo E, excepto en uno en que
el riesgo est significativamente aumentado en homo-
cigotos apo E4, independientemente de los antece-
dentes familiares y en heterocigotos apo E4 con his-
toria familiar positiva
4
. Se requieren ms estudios para
determinar si el genotipo apo E modula la expresin
de las mutaciones de la PSEN1. Recientemente se han
descrito casos de familias con nuevas mutaciones en
el gen PSEN1 (S170F en el exn 6), que se asocian a
una menor edad de inicio (27 aos) y a una duracin
de la enfermedad ms corta.
Los pacientes con mutaciones de la PSEN1 presen-
tan con frecuencia crisis epilpticas, sntomas extrapira-
midales, mioclonas y afasia. En la neuropatologa, ade-
ms de las lesiones caractersticas de la enfermedad
de Alzheimer, se pueden encontrar cuerpos de Lewy
en el tronco enceflico, reas lmbicas y neocorteza
8
.
Hay pacientes con mutaciones de la PS1 que pre-
sentan un inicio tardo de la enfermedad, indepen-
dientemente del genotipo apo E (polimorfismo en el
intrn 8)
7
. En estos casos est por confirmar si el papel
de este gen en la enfermedad tarda es un factor casual
o de riesgo.
Se han realizado cerca de 50 estudios para deter-
minar la asociacin de la PSEN1 y la enfermedad de
Alzheimer de inicio tardo. El metaanlisis de estos
estudios muestra un riesgo pequeo pero significativo
(odds ratio [OR] ~1,1) para el alelo T ms comn en el
intrn 8 SNP que se presenta en individuos homoci-
gotos. En un estudio reciente, realizado en pacientes
con enfermedad de Alzheimer (independientemente
de los antecedentes familiares o el inicio temprano de
la enfermedad) se han encontrado mutaciones en el
11 % de los casos. Estos hallazgos sugieren que en la
poblacin general las mutaciones de la PSEN1 seran
ms frecuentes de lo que se pensaba.
Finalmente, no todas las mutaciones de la PSEN1
producen demencia por la va de la produccin del A
amiloide. Recientemente se ha descrito la mutacin
Gly183Val, que se asocia a un sndrome de demencia
frontal, caracterizado desde el punto de vista patolgi-
co por la presencia de tau hiperfosforilada y ausencia
de placas de amiloide.
Gen de la presenilina 2 (1q42.1). Gen SMT2
La presenilina 2 (PSEN2) es una protena de 448 ami-
nocidos, homloga a la PSEN1. Mediante clonacin
posicional, se aisl en el cromosoma 1, el gen STM2,
que es similar al gen S182. La mutacin se describi
inicialmente en colonos alemanes instalados en el Volga
(Rusia) y posteriormente emigrados a los Estados
Unidos y a Alemania
5,9
. Se han encontrado hasta 11
mutaciones en familias del Volga, italianas y holande-
sas. Constituyen el 1 % de los casos de enfermedad de
Alzheimer familiar de inicio temprano
10
. La edad de
inicio de los sntomas es ms tarda, en torno a los 40
y hasta los 85 aos, a veces sin mostrar penetrancia
10
y posiblemente sin relacin con el estatus apo E del
individuo u otros factores genticos o ambientales. La
duracin de la enfermedad es ms larga que en las fami-
lias con mutaciones en el gen de la PSEN1. Desde el
punto de vista neuropatolgico, esta demencia no pue-
de distinguirse de la enfermedad de Alzheimer espo-
rdica clsica.
Se ha descrito, adems, un polimorfismo en un pro-
motor de la PSEN2 que se relaciona con la enferme-
dad de inicio tardo, en sujetos que carecen del alelo
apo E4. Este polimorfismo es el resultado de la dele-
cin de un alelo A/T. Esta delecin aumentara la expre-
sin de la PSEN2 y tendra como consecuencia la apa-
ricin de una enfermedad de Alzheimer de inicio tardo.
Genes de susceptibilidad
La influencia gentica tiene un papel importante en la
etiologa de la enfermedad de Alzheimer espordica.
La incidencia de demencia en familiares de primer gra-
do de un paciente con la enfermedad es elevada (se ha
estimado entre el 25 y el 78 %). Los gemelos mono-
cigotos son concordantes para la enfermedad de
Alzheimer en el 40 % de los casos.
Gen de la apolipoprotena E4 (19q13)
El factor de riesgo gentico mejor estudiado, tanto para
los casos espordicos, como para los agregados familia-
res de comienzo tardo, es el relacionado con el gen co-
dificador de la apo E en el cromosoma 19 (19q13)
11,12
.
La apo E es una protena plasmtica implicada en el
transporte del colesterol y de otros lpidos en diferen-
tes tejidos. Es la principal apolipoprotena que se expre-
sa en el tejido cerebral, fundamentalmente en la neu-
rogla, interviniendo en los procesos de crecimiento y
regeneracin del tejido nervioso durante el desarrollo
y tras diferentes tipos de lesiones. La apo E influye en
la cantidad de depsito de amiloide en el parnqui-
ma y en los vasos cerebrales, as como en la densidad
de la degeneracin neurofibrilar en el sistema lmbico.
El gen de la apo E tiene tres alelos : psilon 2 (E2),
psilon 3 (E3) y psilon 4 (E4). El alelo E3 cistena
en el codn 112 est presente en el 75 % de las per-
sonas en la raza caucsica; el alelo E4 arginina en el
codn 112, entre el 20 y el 30 % de la poblacin
general, y el E2 cistena en los codones 112 y 158,
en el 10 %. Entre el 2 y el 3 % de la poblacin gene-
ral son homocigotos para el alelo E4 (E4E4)
13
, mien-
tras que el 25 % son heterocigotos E3E4. En los pacien-
tes con enfermedad de Alzheimer, del 11 al 15 % son
homocigotos (E4E4)
13
.
En 1993 se describi por primera vez la asociacin
del alelo E4 con la enfermedad de Alzheimer; desde
entonces han sido numerosas las publicaciones que
confirman este hallazgo. En los pacientes con esta
enfermedad, la frecuencia del E4 se incrementa has-
ta el 40 % y el E2 est reducido al 2 %. Adems, hay
una relacin dependiente de la dosis, de tal manera
que las personas homocigotas E4E4 tienen de 9 a 10
veces ms riesgo de padecer la enfermedad y un
comienzo ms precoz que los heterocigotos; estos lti-
mos tienen 3 veces ms riesgo de padecer la enferme-
dad
14
. En otros estudios la OR es de 3 para los hete-
rocigotos y de 15 para los homocigotos
15
. Sin embargo,
no se ha podido demostrar que la evolucin de la enfer-
medad sea ms rpida o agresiva en los portadores del
alelo E4 (aunque tienen ms placas y ms degenera-
cin neurtica).
Tanto tener antecedentes familiares de enfermedad
de Alzheimer como ser portador del E4 parecen influir
en la edad de comienzo, que es ms precoz; este efec-
to parece ser aditivo, pero no sinrgico. Sin embargo,
los pacientes con mutaciones del gen APP presentan
una enfermedad de Alzheimer de inicio ms precoz, si
adems son portadores del E4. En estos casos es pro-
bable que exista una interaccin entre ambos genes.
En estudios retrospectivos, el riesgo acumulado de
los homocigotos E4E4 para presentar la enfermedad a
la edad de 90 aos llega al 90 %; sin embargo, estos
hallazgos no son aplicables a todos los grupos tnicos
ni a todas las edades. Adems, en otros estudios
16
la
presencia de un alelo E4 tiene una sensibilidad del
65 % y una especificidad del 68 %. A la luz de estos
resultados, se puede concluir que la genotipificacin
de la apo E no es suficientemente sensible y especfi-
ca para ser utilizada aisladamente en el diagnstico de
la enfermedad de Alzheimer ni en el consejo gentico
en la prctica clnica.
El mecanismo de accin de la apo E no se conoce
con total precisin, pero se supone que interviene en
la produccin, distribucin y aclaramiento del pptido
A
14
. Es probable que su influencia se ejerza sobre la
protena tau a la que se puede unir. As, las isoformas
E2 y E3 son ms eficientes que la E4 para proteger y
secuestrar las protenas asociadas a los microtbulos,
evitando la hiperfosforilacin de la protena tau y la
degeneracin neurofibrilar. Tambin se ha sugerido que
la apo E est implicada en los procesos de plasticidad
sinptica y que el alelo E4 es menos eficiente en este
papel. Todos estos mecanismos en los que la apo E y
su alelo E4 estn presentes sugieren que su relacin
con la enfermedad de Alzheimer es inespecfica, y pue-
den explicar que la presencia de este alelo sea tambin
un factor de mal pronstico en muchas otras agresio-
nes al cerebro (traumas, ictus, otras demencias).
Un estudio reciente
17
demuestra que en pacientes
con enfermedad de Alzheimer la apo E4 se asocia a
arterioloesclerosis de pequeos vasos, microinfartos en
los ncleos basales, incremento en la densidad de las
placas neurticas y angiopata amiloide. Estos hallazgos
sugieren que la apo E4 tambin interviene en los cam-
bios microvasculares que se encuentran comnmente
en la enfermedad de Alzheimer, y son congruentes con
el potencial papel amiloidognico de la apo E4.
Probablemente la influencia del genotipo apo E se
produzca en la fase preclnica de la enfermedad, y no
posteriormente cuando sta ya se ha diagnosticado. El
trabajo de Ohm et al.
18
sugiere que la degeneracin
neurofibrilar puede comenzar muchos aos antes del
inicio de los sntomas cognitivos, y que este proceso
resulta influido por el genotipo apo E. Estos hallaz-
gos apoyan la idea de que hay una fase preclnica o un
perodo de larga latencia que precede en 5 10 aos
al diagnstico de la enfermedad. La influencia de la
apo E en este perodo preclnico tambin se ha suge-
rido en otros estudios prospectivos en sujetos sin
demencia en los que la presencia del alelo E4 se aso-
cia a un peor rendimiento en test cognitivos
19
. Un estu-
dio prospectivo a 3 aos, con 632 sujetos sin demen-
cia, mostr que los que presentaban los genotipos E2E2
o E2E3 mantenan mejor sus capacidades de aprendi-
zaje verbal que los que tenan otros genotipos
20
.
Adems, el alelo E2 confiere un efecto protector en
pacientes menores de 85 aos.
En resumen, la apo E acta como un modificador
del riesgo gentico disminuyendo la edad de inicio de
una manera dependiente de la dosis
15
.
Gen de la glutatin-S-transferasa (GSTO1)
Se cree que este gen determina la edad de inicio de las
enfermedades de Alzheimer y del Parkinson. Este gen
se encuentra en el cromosoma 10 y se expresa amplia-
mente. Influye en la biotransformacin de radicales
libres e interleucina 1
10
. Una de las variantes ms
comunes es la SNP7, que se produce por la sustitu-
cin de cido asprtico por alanina en el residuo 140
(Ala140Asp). Dado que el 90 % de la poblacin es por-
tadora de una o dos copias de este alelo de riesgo
(Ala140), an no est claro si el riesgo se explica por
el gen y su variante (SNP9).
Gen CYP46A1
La disminucin del colesterol inhibe la produccin de
betaamiloide y aumenta la secrecin de la protena pre-
cursora de amiloide. Los mecanismos ms importan-
tes de eliminacin del exceso de colesterol cerebral son
dependientes de la apo E y de la conversin del coleste-
rol a 24S-hidroxicolesterol, catalizado por la 24S coles-
terol hidroxilasa (CYP46). La concentracin de 24S-
hidroxicolesterol en plasma y en lquido cefalorraqudeo
aumenta en pacientes con enfermedad de Alzheimer
homocigotos para la apo E4
21
. Hay evidencias preli-
minares que indican que los polimorfismos del gen en
el intrn 2 CYP46 T/C se asociaban a mayor carga de
betaamiloide y aumento del riesgo de enfermedad
de Alzheimer. El grupo de Combarros
22
, en un estu-
dio de casos y controles en 321 pacientes con enfer-
medad de Alzheimer espordico y 315 controles con-
cluy que tener el genotipo 2 CYP46 C/C predispone
a enfermedad de Alzheimer y que esta asociacin es
independiente del genotipo de apo E.
Borroni
23
evala la variacin intrnica en el CYP46
(intrn 2, T C) junto con el genotipo apo E4 en 150
pacientes con enfermedad de Alzheimer y 134 con-
troles. La OR para enfermedad de Alzheimer en por-
tadores de CYP46 C fue de 2,8, para los portadores de
apo E4 fue de 4,05 y para los que tenan ambos (CYP46
C y apo E4) fue de 17,75, lo que demuestra el efecto
sinrgico de los polimorfismos de apo E4 y CYP46 que
aumenta el riesgo de desarrollo de la enfermedad e
influye en la velocidad de deterioro cognitivo. En otro
estudio, Golanska
21
describe una nueva sustitucin de
nucletido en el intrn 2 del CYP46, pero no encuen-
tra diferencias en los genotipos particulares o las fre-
cuencias de alelos entre pacientes con enfermedad de
Alzheimer y controles, concluyendo que el genotipo
GG del sitio polimrfico rs754203 podra ser un fac-
tor de riesgo para la enfermedad, especialmente en por-
tadores de la apo E4. En pacientes con Alzheimer el
alelo Grs754203 es ms frecuente en hombres que en
mujeres.
Sin embargo, en otros estudios
24
no se ha demos-
trado ninguna asociacin. Considerando los resultados
discordantes obtenidos en diferentes estudios, la cone-
xin entre el gen CYP46 y la enfermedad de Alzheimer
es an cuestionable.
Gen VR22
En otros estudios se ha identificado una influencia del
cromosoma 10 como un factor para el desarrollo de
la enfermedad de Alzheimer de inicio tardo. Concreta-
mente se ha descrito la asociacin de polimorfismo de
un solo nucletido (SNP) en el gen VR22 (CTNNA3)
del cromosoma 10
25
. Este gen codifica la protena aca-
tenina-like (a-T catenin) que est implicada en la adhe-
sin celular. En un estudio, Martin et al.
26
hallan una
asociacin entre diferentes SNP en estudios familia-
res y casos y controles. El hallazgo ms constante fue
para la SNP6 y adems para la interaccin significa-
tiva entre apo E4 y dos VR22 SNP. Estos resultados
sugieren que el VR22 sera un gen que influira en la
susceptibilidad para enfermedad de Alzheimer y su
efecto sera dependiente de la apo E.
Gen de la ubiquilina
La ubiquilina 1 fue descrita inicialmente como una
protena integrina de unin asociada al citoesqueleto.
Puede interactuar con el proteosoma y las ubiquitn
ligasas. In vivo inhibe la degradacin de muchos sustra-
tos de proteosoma dependientes de ubiquilina y regula
la degradacin de protenas por su interaccin con la
proteincinasa rapamicina. En la enfermedad de Alzhei-
mer interacta con la PS1 y la PS2 por medio de su
dominio C-terminal y promueve la acumulacin de pre-
senilinas in vitro
27
. Adems, la ubiquilina tendra un
efecto protector en la regulacin de la muerte de la
astrogla inducida por hipoxia a travs de la supresin
de la protena homloga c/EBP, posiblemente requi-
riendo la interaccin de la ubiquilina 1 con la isome-
rasa disulfuro.
El gen que codifica la ubiquilina 1 (UBQLN1) se
encuentra localizado en el cromosoma 9q22. En un
estudio reciente
28
se han descrito 19 polimorfismos de
nucletido simple (SNP) en tres genes dentro de la
regin de enlace del cromosoma 9q en 437 familias
con enfermedad de Alzheimer. Se pudo observar que
exista una asociacin significativa entre la EA y varios
polimorfismos de nucletido simple (SNP) en el gen
UBQLN1
29
. El alelo de riesgo estaba asociado con un
aumento dependiente de la dosis de una transcripcin
del gen UBQLN ensamblada de manera alternativa
(faltando el exn 8). Estos hallazgos sugieren que las
variantes genticas del UBQLN1 aumentan significa-
tivamente el riesgo de enfermedad de Alzheimer, posi-
blemente promoviendo en el cerebro un ensamblaje
alternativo de ese gen.
En Francia, el grupo de Bensemain
30
ha investiga-
do el impacto potencial del polimorfismo UBQLN- 8i
(rs12344615) y el riesgo de desarrollar enfermedad de
Alzheimer en un estudio de casos y controles. No han
hallado asociacin entre el polimorfismo y la enfer-
medad de Alzheimer en la poblacin francesa.
Tampoco se ha visto relacin entre el polimorfismo y
la carga betaamiloide o el grado de degeneracin neu-
rofibrilar. En otros estudios
27
que han evaluado dife-
rentes polimorfismos en el gen UBQLN1 se han obte-
nido resultados similares en pacientes con enfermedad
de Alzheimer de inicio temprano; es decir, no se ha
encontrado una asociacin significativa entre el ries-
go de enfermedad y los 7 SNP (incluidos aquellos pre-
viamente investigados por Bertram) en estudios basa-
dos en familias ni en casos y controles, por lo que
actualmente se cree que las variantes del gen
UBQLN1 no aumentan el riesgo de padecer la enfer-
medad
27
.
Genes de los receptores de estrgenos
En diversos estudios se ha sugerido que el tratamien-
to estrognico despus de la menopausia disminuye el
riesgo de enfermedad de Alzheimer. Los estrgenos
pueden estimular el crecimiento de las neuronas y
regular la sntesis de apo E y de la APP. Su implicacin
en el desarrollo de enfermedad de Alzheimer es a tra-
vs de receptores nucleares, cuya funcin y expresin
puede ser modificada por polimorfismos de ADN.
Gen ESR1 (ER, ESR, Era, ESRA, NR3A1,
DKFZp686N23123)
El gen del receptor 1 de estrgenos se encuentra en el
cromosoma 6. Mattila
31
estudi el polimorfismo XbaI
y PvuII en el gen del receptor 1 de estrgenos (ESR1)
en 214 pacientes y 290 controles y hall un aumento
significativo del riesgo de enfermedad de Alzheimer
familiar por la interaccin entre el genotipo XX ESR1
y apo E4 en mujeres (OR = 11,3; intervalo de confianza
[IC] del 95 % = 2,9-43,8). El riesgo de enfermedad fue
mayor en mujeres con enfermedad de inicio tempra-
no (OR = 22; IC del 95 % = 3,7-132,7) que en aque-
llos con enfermedad de inicio tardo (OR = 6,0; IC del
95 % = 1,2-29,7). Las mujeres portadoras del genoti-
po PP y apo E4 tenan un riesgo igualmente elevado
de tener la enfermedad. El riesgo de enfermedad de
Alzheimer familiar fue similar en mujeres con genoti-
po xx o pp y apo E4. En mujeres con la variante espo-
rdica la frecuencia del genotipo Pp estaba aumenta-
da significativamente, por lo que concluye que el gen
ESR1 tendra un papel en el desarrollo de la enfer-
medad en mujeres.
En China
32
, Lin demuestra que el polimorfismo del
gen ER1 podra estar relacionado con la susceptibili-
dad individual para la enfermedad de Alzheimer, espe-
cialmente en mujeres.
Gen ESR2 (Erb, NR3A2, ER-BETA, 5p152,
ESR-BETA, ESRB)
El gen del receptor 2 de estrgenos se encuentra en el
cromosoma 14q22-24. Forsell
33
, estudiando la varia-
cin en el alelo 5 del gen ESR2 en 330 pacientes con
enfermedad de Alzheimer y 110 controles, observ que
el alelo 5 est presente en el 13 % de los controles y
slo en el 8 % de los pacientes con la enfermedad
(p = 0,01; OR = 0,55). Ningn paciente con la enfer-
medad fue homocigoto para este alelo, pero s fueron
homocigotos 3 controles. Estos hallazgos sugieren que
el alelo 5 del gen ESR2 sera un factor protector.
Pirskanen et al.
34
evaluaron la asociacin de cinco
polimorfismos de SNP
29
en el gen ESR2 en 387 pacien-
tes con EA y 467 controles en Finlandia. Sus resultados
sugieren que la variacin en el gen ESR2 est asociada
con el aumento del riesgo de padecer la enfermedad
en mujeres y que no contribuye a la susceptibilidad a
la enfermedad en hombres. Especficamente en muje-
res, el alelo T y el genotipo T/T de dos SNP del gen
ESR2 (SNP2 y SNP3) fueron ms frecuentes en muje-
res con Alzheimer (p = 0,012 y p = 0,016, respectiva-
mente). El genotipo T/T ESR2 SNP2 estaba asociado
al doble de riesgo para enfermedad de Alzheimer en
mujeres (OR = 1,87; IC del 95 % = 1,21-2,90), y se
mantuvo significativo tras ajustar al genotipo apo E y
la edad (OR = 1,63; IC del 95 %= 1,00-1,68). El efecto
combinado del genotipo T/T SNP2 o T/T SNP3 del
gen ESR2 y el gnero femenino aumenta el riesgo de
enfermedad (OR = 3,2; IC del 95 % = 1,3-7,7).
Adems, la frecuencia del haplotipo que contena los
dos alelos de riesgo en el gen ESR2 (T/T SNP2 y T/T
SNP3) fue mayor en mujeres con enfermedad de
Alzheimer (p = 0,027, OR = 1,3; IC del 95 % = 1,02-
1,65). Estos resultados muestran que la variacin del
gen ESR2 puede estar relacionada con un aumento de
la susceptibilidad para la enfermedad y que esta aso-
ciacin es especfica de gnero.
En otro estudio
35
realizado en poblacin blanca del
Reino Unido no se observa asociacin entre los poli-
morfismos y el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Sin
embargo, detectan una interaccin significativa entre
ER- y ER- y el riesgo de enfermedad (OR = 0,22;
IC del 95 % = 0,05-0,88; p = 0,02). Este hallazgo sugie-
re que el riesgo de enfermedad de Alzheimer puede
modularse slo cuando ambos, ER- y ER-, tienen
variaciones particulares en su expresin y/o en sus acti-
vidades biolgicas.
Gen HTR6 (5- HT6)
La transmisin de serotonina (5-hidroxitriptamina [5-
HT]) est relacionada con la patognesis de la enfer-
medad de Alzheimer. El receptor 6 de la serotonina 5-
HT6 se expresa principalmente en reas cerebrales
implicadas en los procesos cognitivos. El gen que codi-
fica el receptor 6 de la 5-hidroxitriptamina se localiza
en el cromosoma 1.
Las variantes del gen del receptor 5-HT6 parecen ser
factores de riesgo para enfermedad de Alzheimer de
inicio tardo. As, en China
36
, en un estudio de asocia-
cin entre el polimorfismo C267T del gen 5-HT6 y la
enfermedad de Alzheimer de tipo espordico se observa
la asociacin entre el genotipo C/T y la enfermedad
(OR = 2,10, p = 0,014). Los resultados sugieren que
el polimorfismo C267T es un factor de riesgo para la en-
fermedad de Alzheimer independientemente de la pre-
sencia de apo E. Sin embargo, estudios posteriores en
poblacin europea no han podido confirmar esos resul-
tados
37,38
.
lvarez et al.
37
, en un estudio de casos y controles,
analizaron la asociacin entre el polimorfismo C267T
del gen del receptor 6 (5-HT6) y la enfermedad de
Alzheimer. Estudiaron 173 casos y 102 controles empa-
rejados por edad y sexo, procedentes del Pas Vasco. El
anlisis mostr una mayor frecuencia del alelo 267C
en pacientes con la enfermedad que en controles, aun-
que la diferencia no fue estadsticamente significati-
va. Estos resultados muestran que la asociacin del
polimorfismo C267T del gen del receptor 6 (5-HT6)
no se confirma en pacientes procedentes del Pas Vasco.
Orlacchio et al.
38
tampoco demostraron ninguna aso-
ciacin entre el alelo 267C del gen 5-HT6 y la enfer-
medad de Alzheimer en pacientes con o sin apo E4.
Gen TNF-
Los procesos de inflamacin local asociado a las placas
de amiloide contribuyen a la progresin de la enferme-
dad de Alzheimer de inicio tardo. Los factores de necro-
sis tumoral alfa (TNF-) y beta (TNF-) son citoci-
nas inflamatorias implicadas en la respuesta inmunitaria
local que ocurre en el sistema nervioso central de pacien-
tes con enfermedad de Alzheimer de inicio tardo y su
concentracin se encuentra aumentada en los cerebros
de estos pacientes. Se cree que la variacin gentica de
estos genes puede contribuir al aumento del riesgo de de-
sarrollar la enfermedad o influir en la edad de inicio.
Culpan
39
estudi el efecto de los polimorfismos
TNF- y microsatlites TNF- y TNF- en una cohor-
te de 235 pacientes con confirmacin de enfermedad
de Alzheimer post mrtem y en 130 controles. Ninguna
de las mutaciones puntuales o los microsatlites inves-
tigados fue un factor de riesgo para la enfermedad. Sin
embargo, cuando se examinaron 308/A, 238/G y
TNF-2 como un haplotipo 2-1-2 se encontr que este
haplotipo se asociaba significativamente con la enfer-
medad de Alzheimer (p = 0,014), lo que sugiere que
sera protector contra la enfermedad.
Conclusiones
El gen de la APP, las presenilinas, son los nicos genes
patgenos firmemente establecidos hasta el momento.
La apo E es un gen de susceptibilidad. El resto de los
genes descritos en esta revisin son genes candidatos.
Su potencial contribucin e impacto en el riesgo de
desarrollar la enfermedad de Alzheimer est an por
dilucidar.
La identificacin del resto de genes permitir esta-
blecer los episodios patolgicos que producen la neu-
rodegeneracin. Estos conocimientos facilitarn desa-
rrollar estrategias efectivas para el tratamiento y la
prevencin de la enfermedad de Alzheimer, que en un
futuro sean personalizadas segn el propio genoma
y los factores de riesgo gentico. Aunque este objetivo
est an lejano, la informacin aportada por los genes
patgenos ya reconocidos sugiere que la manera ms
efectiva de prevenir la enfermedad sera disminuyen-
do la produccin del A (y particularmente del A
42
)
o acelerando la eliminacin o degradacin de este
pptido en el cerebro.
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Alzheimer. Real Invest Demenc. 2008;38:4-13 4

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