LA OPININ DE

ROSA MALO DE MOLINA RUIZ

Facultativo especialista de rea. Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Majadahonda (Madrid).
Tratamiento crnico con macrlidos en la enfermedad
pulmonar obstructiva crnica
Introduccin
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica
(EPOC) puede cursar con exacerbaciones que se
asocian a un rpido deterioro de la funcin pul-
monar, una reduccin de la actividad fsica, un
empeoramiento de la calidad de vida, un aumen-
to de la mortalidad y un incremento de costes
1
.
En el estudio ECLIPSE, que incluy 2138 pacien-
tes con seguimiento durante 3 aos, el 22 % de
enfermos en estadio 2 de GOLD, el 33 % en esta-
dio 3 y el 47 % en estadio 4 tenan al menos dos
episodios de exacerbacin al ao
2
. La utilizacin
de antibiticos en la EPOC estable de forma con-
tinua se ha llevado a cabo empricamente desde la
dcada de 1960 en lo que se llamaba profilaxis anti-
bitica, que se fundament en ensayos clnicos de
poblaciones mal definidas en los que se demostr
una reduccin de las exacerbaciones de escasa mag-
nitud. En la actualidad, con una mejor seleccin
de pacientes, es posible que su utilizacin resulte
ms eficaz.
Por qu pueden ser tiles los
macrlidos en la EPOC estable?
La EPOC es una enfermedad con inflamacin de
predominio neutroflico, y los macrlidos pueden
actuar a este nivel gracias a su efecto inmunomo-
dulador. As, se ha observado que, administrados a
dosis bajas y durante perodos prolongados, pue-
den ser beneficiosos en pacientes con enfermeda-
des crnicas de las vas areas caracterizadas por infla-
macin neutroflica como la panbronquiolitis difusa
y la fibrosis qustica
3
.
Su espectro antimicrobiano incluye cocos gram-
positivos, preferentemente neumococo, microor-
ganismos atpicos, y posiblemente Haemophilus
influenzae. Aunque la tasa de resistencia in vitro no
siempre se asocia a falta de eficacia clnica, en Espaa
el 20 % de Streptococcus pneumoniae es resistente a
la azitromicina y el 100 % del H. influenzae tiene
una sensibilidad intermedia
4
. Los macrlidos pue-
den tener adems efectos antivirales
5
. Sin embar-
go, la evidencia reciente sugiere que el efecto bene-
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ficioso de estos frmacos puede estar mediado, ade-
ms, por su efecto inmunomodulador y antiinfla-
matorio
3
.
La EPOC es una enfermedad asociada a infla-
macin e infeccin. El 35 % de los pacientes con
EPOC pueden tener microorganismos potencial-
mente patgenos (MPP) en el esputo de forma per-
sistente sin sntomas de agudizacin. Si el diag-
nstico se hace mediante broncoscopia, casi la mitad
de los pacientes con EPOC moderada-grave pre-
sentan MPP
6
. Adems, los pacientes con coloni-
zacin crnica tienen mayor inflamacin y sufren
ms agudizaciones. Esto, unido a que la primera
causa de agudizacin de la EPOC es la infeccin,
ya sea viral o bacteriana, hace factible la utiliza-
cin de tratamiento antibitico para la prevencin
de exacerbaciones de la EPOC, tanto por su efec-
to antimicrobiano como inmunomodulador. Ade -
ms, sabemos que la carga bacteriana aumenta a
medida que el drenaje de secreciones se hace menos
eficaz, y los macrlidos pueden disminuir la secre-
cin mucosa.
El efecto inmunomodulador de los macrlidos
se debe a su actuacin sobre:
1. La cascada inflamatoria, mediante la inhibicin
de la secrecin de citocinas proinflamatorias (inter-
leucina (IL)-1, IL-6, IL-8) y la produccin de
TNF-
7
.
2. Los neutrfilos, mediante la disminucin de su
migracin, actividad quimiotctica, desgranula-
cin in vitro, actividad de la elastasa y factor esti-
mulante de colonias
7,8
.
3. Los macrfagos, aumentando la fagocitosis de
las clulas epiteliales y de neutrfilos, suprimien-
do, de este modo, la sobreabundancia de estos
ltimos. Vrancic et al. demuestran que la azitro-
micina es capaz de alterar el fenotipo del macr-
fago de proinflamatorio M1 hacia el tipo M2
mediante la inhibicin de TLR4, y que puede
ejercer tambin un efecto sobre la funcin liso-
smica
9
.
4. La disminucin de la produccin de moco, inhi-
biendo la expresin de los genes productores de
mucina de las clulas bronquiales caliciformes
10
.
5. La actuacin sobre el biofilm producido por
Pseudomonas aeruginosa, con una disminucin
de la liberacin de elastasa, proteasa, fosfolipasa
y exotoxinas por la bacteria, disminucin de la
movilidad bacteriana y de la adherencia del ger-
men al epitelio respiratorio
11
.
Eficacia clnica
La utilidad del tratamiento crnico con macrli-
dos en la EPOC se fundamenta en estudios aleato-
rizados controlados y una revisin sistemtica de la
Cochrane
12
.
La revisin Cochrane, que incluye tres estudios
aleatorizados, doble ciego, de tratamiento crnico
con macrlidos, con 1262 pacientes, concluye, aun-
que con un moderado nivel de heterogeneidad, que
el nmero de pacientes que es necesario tratar para
evitar una agudizacin es 8. El riesgo de sufrir una
agudizacin disminua del 69 % en el grupo con-
trol al 54 % en el grupo de tratamiento (intervalo
de confianza [IC ] del 95 %: 46 % a 63 %)
12
.
Impacto del tratamiento crnico
con macrlidos en las exacerbaciones
El uso de antibioticoterapia profilctica disminuy
el tiempo hasta la siguiente agudizacin, compara-
do con placebo. En todos los estudios se redujo de
forma significativa el tiempo hasta la siguiente agu-
dizacin: en el estudio de Albert et al., 92 das res-
pecto a placebo; en el de He et al., et al, 69, y en el
de Seemungal et al., 182. En el estudio de Albert
et al., que inclua pacientes con una media de edad
de 65 aos y obstruccin grave (volumen espirato-
rio mximo en el primer segundo [FEV
1
] del 39%),
se realiz un anlisis por subgrupo que demostr
un mayor beneficio en aquellos pacientes exfuma-
dores, sin tratamiento con corticoesteroides inha-
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lados en la inclusin, con oxigenoterapia crnica
domiciliaria y mayores de 65 aos.
Adems, Seemungal et al. mostraron una dismi-
nucin en el nmero de das de duracin de la agu-
dizacin; 9 das (6-13) comparado con 13 das en
el grupo placebo (6-24) (p = 0,036).
Impacto del tratamiento crnico
con macrlidos sobre la calidad de vida
En cuanto a la mejora de la calidad de vida, nin-
gn estudio alcanz valores clnicamente significa-
tivos (al menos 4 puntos) en el cuestionario de Saint
George (SGRQ, Saint George Respiratory Question -
naire), siendo la parte correspondiente a mejora
de sntomas la que mostr mejores resultados en el
estudio de Albert (disminucin de 3,3 puntos). Sin
embargo, si analizamos los resultados de otro modo,
el porcentaje de pacientes con al menos 4 puntos
de reduccin en el SGRQ fue mayor en el grupo de
azitromicina (43 %) que en el grupo placebo (36%).
El estudio de Banerjee et al. con claritromicina no
mostr diferencias significativas en cuanto a cali-
dad de vida en 642 pacientes, aunque s en la sub-
subcategora de sntomas en un perodo de 3 meses
13
.
Impacto del tratamiento crnico
con macrlidos sobre las hospitalizaciones
Solo en un estudio que incluy a 109 pacientes se
hall una diferencia estadsticamente significativa
en el nmero de hospitalizaciones de los pacientes
tratados con eritromicina durante 12 meses
14
.
Impacto del tratamiento crnico
con macrlidos sobre la funcin pulmonar
En los pacientes con fibrosis qustica, el uso de
macrlidos supone un beneficio en cuanto a la mejo-
ra del FEV
1
.
Sin embargo, el nico estudio que evaluaba la
funcin pulmonar en la EPOC, el estudio de
Seemungal et al., no demostr diferencias estads-
ticamente significativas en cuanto a grado de obs-
truccin medido por espirometra durante la pri-
mera agudizacin.
Impacto del tratamiento con macrlidos
sobre la inflamacin
Seemungal et al. analizaron marcadores inflamato-
rios y no observaron eficacia de la eritromicina en
trminos de reduccin de la inflamacin en la va
area medida en el esputo (IL-6, IL-8, mielopero-
xidasa) o sistmica mediante los niveles de prote-
na C reactiva o IL-6
15
. El estudio de Albert, con
azitromicina, objetiv una disminucin de la con-
centracin de prolina-glicina-prolina (factor qui-
miotctico de neutrfilos derivado de la lisis del
colgeno) en esputo en los pacientes con tratamien-
to con azitromicina a los 12 meses (p < 0,02), pero
no antes
16
.
Efectos adversos
Auditivos. En el estudio de Albert se excluyeron
aquellos pacientes con una audiometra por debajo
del 95 % del percentil. Observaron que un 5 % ms
de pacientes tratados con azitromicina experimen-
taban una leve prdida de audicin con dosis de
250 mg al da durante 12 meses (odds ratio [OR]:
1,39; IC del 95 %: 1,05 a 1,85) con un nmero de
pacientes que es necesario tratar para que alguno
sufra dicho efecto secundario de 18 (IC del 95%:
128 a 9). De hecho, la mayora de los pacientes que
suspendieron el tratamiento, lo hicieron por prdi-
da de audicin (azitromicina, n = 142 [25 %] fren-
te a placebo n = 110 [20 %] a los 3 meses).
Cardiovasculares. En el estudio de Albert se exclu-
yeron pacientes con taquicardia, prolongacin del
intervalo QTc en el electrocardiograma o pacien-
tes con medicacin concomitante con capacidad
para prolongar el intervalo QTc. No se encontra-
ron diferencias significativas en cuanto a enferme-
dades cardiovasculares ni prolongacin del interva-
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lo QTc (6 pacientes en el grupo tratado con azi-
tromicina suspendieron el tratamiento por una pro-
longacin del intervalo QTc comparado con 4 pa -
cientes en el grupo placebo [p = 0,55]). Sin embargo,
recientemente, la Food and Drug Administration
recomienda precaucin con este tipo de frmacos,
especialmente en pacientes con prolongacin del
intervalo QT, bradicardia, hipopotasemia o hipo-
magnesemia.
Resistencias microbiolgicas. Albert et al. reali-
zaron anlisis de esputo y lavado nasofarngeo. Solo
el 15 % eran capaces de expectorar a los 3 meses.
Los pacientes en el grupo placebo sin colonizacin
bronquial previa (n = 172) fueron colonizados en
un porcentaje mayor que los del grupo de azitro-
micina (n = 66) (p < 0,001)
17
. Aunque aquellos
pacientes que se colonizaban durante el estudio adqui-
ran microorganismos resistentes a macrlidos en
mayor porcentaje (81 % frente a 41 % en el grupo
placebo), estos no sufrieron ms agudizaciones.
En el estudio de Seemungal et al. con tratamien-
to con eritromicina durante un ao
15
, un paciente
desarroll resistencia a S. pneumoniae al final del
perodo de tratamiento, mientras que todos los
H. influenzae aislados (22 de 109) fueron resisten-
tes a la eritromicina.
Otros estudios, el de Banerjee et al.
13
con clari-
tromicina durante 6 meses y el de He et al. con eritro -
micina durante 3 meses, no encontraron diferen-
cias significativas en el porcentaje de colonizacin
o incremento de resistencias.
Qu recomiendan las guas
clnicas?
La utilizacin de macrlidos en la EPOC, fuera del
contexto de una agudizacin, an no se plantea en
la normativa GOLD, aunque s los recomienda la
gua GesEPOC como tratamiento experimental,
en casos muy seleccionados de pacientes con EPOC
grave y agudizaciones frecuentes a pesar de un tra-
tamiento broncodilatador y antiinflamatorio opti-
mo, y especialmente si adems se detecta una infec-
cin bronquial crnica por P. aeruginosa
1
.
Conclusin
El uso continuado de macrlidos disminuye la fre-
cuencia de las agudizaciones, y su duracin, pero
no la mortalidad ni mejora la calidad de vida. Hemos
de hacer un esfuerzo para categorizar a los posibles
candidatos a este tipo de tratamiento de un modo
coherente y muy estricto, fundamentalmente por
el posible efecto que el uso masivo de macrlidos
puede suponer sobre el porcentaje de resistencias
antimicrobianas en la poblacin general. Tiene sen-
tido realizar un ensayo teraputico con el nico obje-
tivo de disminuir las agudizaciones en pacientes
con enfermedad avanzada que, a pesar de un trata-
miento ptimo, presenten agudizaciones frecuen-
tes de etiologa infecciosa, preferiblemente con bron-
quiectasias, incremento de leucocitos en sangre
perifrica en situacin estable o aislamiento de micro-
organismos potencialmente patgenos, especial-
mente P. aeruginosa.
Este tratamiento, adems, debe reservarse a cen-
tros que puedan hacer un seguimiento clnico, audi-
tivo, de bioqumica heptica y microbiolgico con
identificacin de microorganismos en el esputo y
estudio de sensibilidad a los antibiticos.
Son necesarios ms estudios al respecto, con un
espectro ms concreto de pacientes con EPOC, para
incrementar la confianza de los facultativos a la hora
de prescribir este tipo de frmacos.
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