La HIP 1 y 2 humana son pptidos de 33 y 28 aminocidos, respectivamente.

Mediante inmunohistoqumica, inmunoelectrotransferencia e hibridizacin in situ se constat que las neuronas que producen hipocretinas se localizan exclusivamente en el hipotlamo (y en la regin posterior). Sus proyecciones se dirigen a mltiples sistemas neuronales cerebrales y medulares. Las hipocretinas actan sobre receptores acoplados a protenas G, con distribucin diferente en el sistema nervioso central y, por lo tanto, con funcin distinta. Luego de la aplicacin intraventricular, la cintica de ambas hipocretinas en el lquido cefalorraqudeo (LCR) difiere: la concentracin de hipocretina 1 se eleva de manera sustancial, mientras que los niveles de hipocretina 2 no se modifican, fenmeno que sugiere que este ltimo pptido interviene preferentemente en efectos de menor duracin. Se ha observado que varias neuronas excitatorias (de glutamato) e inhibitorias (de GABA, noradrenrgicas y serotoninrgicas) se proyectan al sistema de las hipocretinas. Funciones en el sueo y despertar La expresin de Fos en el hipotlamo aumenta durante el despertar y desciende durante el sueo NREM. La accin selectiva de hipocretinas sobre proyecciones neuronales talamocorticales desempeara un papel central en este sentido. Es posible que las neuronas que producen hipocretina sean particularmente importantes para mantener un estado continuo y estable de vigilia y para evitar fluctuaciones rpidas en el comportamiento. Sueo REM. El papel de las hipocretinas en el sueo REM no se conoce con exactitud, dado que se encontr aumento y descenso de la produccin de estos pptidos

en diversos modelos animales. Los resultados contradictorios quiz sean consecuencia de la existencia de diferentes neuronas de hipocretinas en el hipotlamo, que ejercen influencia distinta sobre las clulas que promueven el sueo REM. Regulacin circadiana homeosttica. La actividad de las hipocretinas fluctuara a travs del ciclo circadiano y estara modulada por el reloj circadiano. Desde el punto de vista anatmico, se describieron proyecciones directas desde el ncleo supraquiasmtico hacia las neuronas del hipotlamo que liberan hipocretinas. Asimismo, las proyecciones hacia y desde el ncleo hipotalmico dorsomedial tambin cumpliran un papel importante. Los resultados de diversos estudios indicaran que el ncleo supraquiasmtico controla la liberacin de hipocretinas y que stas no afectan de manera considerable el ritmo circadiano. Funciones motoras Los hallazgos tambin sugieren que el sistema de hipocretinas ejerce un papel importante en la regulacin de las funciones motoras y del tono muscular. En ratas, la aplicacin intraventricular de hipocretinas aumenta la actividad locomotora. Asimismo, los resultados en narcolepsia sugieren que las hipocretinas influyen en las funciones motoras. En perros, la catapleja se asocia con el cese de la actividad noradrenrgica en el locus coeruleus, mientras que en los seres humanos, la deficiencia de hipocretina 1 se relacionara con catapleja ms que con exceso de somnolencia diurna. De hecho, la mayora de los pacientes con narcolepsia sin catapleja presentan niveles normales de hipocretina 1 en LCR. Funciones metablicas, neuroendocrinas y autonmicas

Las lesiones del hipotlamo lateral acompaan la hipofagia y la prdida de peso; quiz la neurotransmisin de hipocretinas se encuentra involucrada en algunos de estos efectos, en apariencia bastante complejos, dado que los cambios en el peso parecen reflejar, al menos en parte, la accin de hipocretinas sobre la actividad locomotora y el estado de alerta. En algunos estudios, los pacientes con hipersomnia idioptica presentan ndice de masa corporal significativamente ms bajo que los sujetos con narcolepsia. Este hallazgo indica que el sueo diurno excesivo (falta de actividad) no puede atribuirse a la grasa excesiva en pacientes con narcolepsia. Adems, se observ que las hipocretinas influyen sobre las neuronas con neuropptidos Y en el ncleo arcuato del hipotlamo, involucrado en la integracin de las seales del apetito y del equilibrio energtico. Por ltimo, a su vez, el metabolismo puede afectar la neurotransmisin de hipocretinas. Tambin cabe la posibilidad de que las neuronas liberadoras de hipocretinas participen en funciones endcrinas: en ratas, la aplicacin intracerebral de hipocretinas se asocia con descenso de los niveles plasmticos de prolactina y de hormona de crecimiento, y con elevacin de corticoides y adrenocorticotrofina. Los pacientes con narcolepsia indican menor concentracin de leptina y descenso de los niveles de hormona luteinizante, en comparacin con los individuos del grupo control. Sin embargo, en otro estudio se observ mayor concentracin de leptina en LCR en seres humanos con narcolepsia y catapleja. Por ltimo, las hipocretinas ejerceran accin sobre las funciones autonmicas. La administracin intravenosa de hipocretinas en ratas se

asocia con elevacin -relacionada con la dosis- de la presin arterial. Sistema de hipocretina y modelos animales de narcolepsia En ratones, la delecin del gen de preprohiprocretina causa un fenotipo smil narcolepsia con disrupcin del ciclo de dormir y despertar y con alteraciones del comportamiento equivalentes a los ataques de catapleja. Los roedores pueden presentar la misma enfermedad despus de manipulaciones genticas que inducen la prdida selectiva posnatal de neuronas liberadoras de hipocretinas. En funcin de criterios electrofisiolgicos y farmacolgicos, los trastornos del comportamiento se consideran equivalentes a la catapleja y a los ataques de sueo. No obstante, an no se estableci con precisin si existe una equivalencia exacta entre lo observado en estos modelos animales y la catapleja en los seres humanos. La destruccin de reas del hipotlamo lateral con la toxina ribosmica saporina tambin se asocia con una lesin smil catapleja en ratas, fenmeno que sugiere que la magnitud de la liberacin de hipocretinas y de la prdida de clulas hipotalmicas contribuira con la gravedad de la narcolepsia. Empero, an es imposible obtener conclusiones definitivas. En perros ocurren formas espordicas y familiares (autosmicas recesivas) de narcolepsia. En estas ltimas existen mutaciones del gen del receptor de hipocretina 2 con niveles normales de hipocretina 1 en LCR. En las formas espordicas, se observa prdida de neuronas de hipocretina 1.

Deficiencia de hipocretina y narcolepsia en los seres humanos Estudios post mortem: prdida de neuronas de hipocretinas en el hipotlamo Dos trabajos anatomopatolgicos revelaron prdida del 85% a 100% del ARN mensajero y ausencia de pptidos de hipocretina en el hipotlamo de pacientes con narcolepsia. Empero, slo en uno de los estudios se detect tambin proliferacin glial (gliosis) hipotalmica y prdida de neuronas en regiones extrahipotalmicas. Los ensayos morfomtricos tambin demostraron prdida neuronal in vivo pero los resultados no fueron concluyentes y no confirmaron la presencia de degeneracin hipotalmica. La resonancia magntica nuclear no parece de gran utilidad en pacientes con narcolepsia espordica. Estudios de hipocretina en LCR: importancia diagnstica En la actualidad se dispone de 3 pruebas para el diagnstico de narcolepsia. La prueba de latencia del sueo con una duracin promedio de menos de 5 minutos con 2 o ms perodos de sueo REM se asociara con sensibilidad y especificidad del 70% para narcolepsia. Por su parte, el estudio genotpico de antgenos de histocompatibilidad (DQB1*0602) cuentan con una sensibilidad de ms del 90% en pacientes caucsicos con catapleja. En individuos no caucsicos, la sensibilidad y especificidad son ms bajas. Por ltimo, la determinacin de hipocretina 1 en LCR se asocia con la sensibilidad y especificidad ms altas, dado que los pacientes que presentan narcolepsia y catapleja indican niveles bajos o indetectables de este pptido. No obstante, cabe sealar que existen algunas formas de narcolepsia sin catapleja y otros trastornos en el lmite

de la narcolepsia (hipersomnia idioptica) que se asocian con niveles normales de hipocretina 1 en LCR. Por el contrario, la concentracin puede ser baja o no detectable en enfermos con narcolepsia sin catapleja o con catapleja atpica. En conjunto, estos hallazgos indican que la deficiencia de hipocretina no significa necesariamente catapleja. En funcin de todo lo sealado, la determinacin de hipocretina se recomendara en pacientes con diagnstico complicado por sntomas psiquitricos predominantes, con enfermedades intercurrentes como apnea obstructiva del sueo; en nios pequeos, en pacientes con hallazgos electrofisiolgicos atpicos y en sujetos con tratamiento que dificulta la realizacin de otros estudios. Determinacin de hipocretina en LCR: aspectos prcticos Poco despus de que se describiera que en pacientes con narcolepsia se observan niveles bajos o ausentes de hipocretina 1 se comenzaron a efectuar determinaciones con equipos comerciales. Los primeros estudios utilizaron un procedimiento de extraccin de protenas, mientras que ms recientemente se emple un extracto crudo, un procedimiento ms sencillo y que requiere volmenes ms pequeos de muestra. Sin embargo, la valoracin de hipocretina 1 en LCR se asocia con algunas limitaciones. En primer lugar, no se definieron con precisin los puntos de corte. El hecho de que existan pacientes que presentan narcolepsia con catapleja tpica y niveles bajos pero detectables de hipocretina 1 en LCR estableci dudas en relacin con este parmetro en el diagnstico de la narcolepsia. Adems, en cualquier procedimiento que se utilice para la determinacin de la concentracin de hipocretina es necesario disponer de protocolos estandarizados y

valores de referencia a partir de controles. En este contexto, un estudio reciente encontr una variabilidad del 10% en los niveles de hipocretina 1 en controles a travs de las distintas horas del da, con la menor concentracin hacia el medioda. No obstante, estas consideraciones no limitaran por completo el uso de esta variable con fines diagnsticos aunque por el momento se la considera una medicin de confiabilidad restringida. Deficiencia de hipocretina: importancia clnica La narcolepsia espordica con catapleja definida y antgeno positivo de histocompatibilidad DQB1*0602 se asocia fuertemente con niveles bajos de hipocretina. Sin embargo, hasta ahora no se conoce la relacin temporal entre la aparicin de esta alteracin bioqumica y la evolucin de las manifestaciones clnicas. En funcin de los hallazgos en estudios en animales se estableci la hiptesis de que la deficiencia de seales a partir de hipocretina se asociara con la gravedad clnica y las caractersticas de los sntomas de narcolepsia. Sin embargo, tambin cabe la posibilidad de que en pacientes con la enfermedad y los niveles an detectables de hipocretina, no todas las neuronas hayan perdido la capacidad de liberar esta protena. Se sugiri que el nivel de deficiencia de hipocretina se asocia con la gravedad del trastorno. A su vez, la deficiencia de hipocretinas acompaara otros sntomas clnicos de narcolepsia, como aumento del peso corporal, disfuncin autonmica y sntomas neuroendocrinos. En conjunto, la informacin sugiere que las manifestaciones clnicas de la narcolepsia aparecen cuando los niveles de hipocretina en LCR son muy bajos. Deficiencia de hipocretina: consideraciones fisiopatolgicas

La narcolepsia en los seres humanos no suele asociarse con mutaciones o polimorfismos en el sistema de genes de hipocretinas. En pacientes que presentan narcolepsia no se encontr ninguna asociacin significativa entre la enfermedad y los polimorfismos de nuclotidos nicos en los genes de hipocretinas o sus 2 receptores conocidos. Slo en 1 paciente con narcolepsia -HLA negativo- se detect una mutacin en el gen de preprohipocretina. El paciente present una forma inusual de la enfermedad con movimientos de las extremidades inferiores durante el sueo, un hallazgo que se describe con frecuencia en pacientes con narcolepsia. Despus de varios estudios genticos con resultados negativos se concluy que el locus de hipocretina no es de susceptibilidad mayor en la enfermedad. En otra investigacin se hall una interaccin entre un polimorfismo de un gen funcionalmente relevante de interfern alfa en ciertos pacientes con una forma inusual de narcolepsia, HLA-DR2 negativos. Por ltimo, aunque se postul un mecanismo autoinmune, el recuento de glbulos blancos en LCR es normal y no se detectaron bandas oligoclonales. No obstante, la observacin reciente de mejora en algunos pacientes con narcolepsia luego de la infusin de gammaglobulina en dosis elevadas de nuevo renov el inters en relacin con la posible etiologa autoinmunitaria. Deficiencia de hipocretinas: consecuencias desde el punto de vista teraputico A pesar de que la administracin de hipocretina se asoci con algunos resultados alentadores en animales, por el momento la posibilidad de terapia con hipocretinas o agonistas de las hipocretinas en los seres humanos es especulativa. El efecto del modafinil en narcolepsia se

relacion con la inhibicin de las neuronas que promueven el sueo en el ncleo preptico ventrolateral y con la activacin histaminrgica y dopaminrgica. En funcin de los conocimientos que se tienen sobre la anatoma y la fisiologa del sistema de hipocretinas es razonable considerar que las drogas con efectos monoaminrgicos y colinrgicos sobre el GABA y sobre las funciones glutaminrgicas influyen en la neurotransmisin por hipocretinas. Hipocretinas, otros trastornos neurolgicos del dormir y despertar y otras enfermedades psiquitricas Otros trastornos del sueo (no narcolepsia) En otras enfermedades del sueo distintas a la narcolepsia pero con catapleja se constataron niveles normales de hipocretinas en LCR. Entre ellas cabe mencionar narcolepsia sin catapleja, hipersomnia idioptica, insomnio familiar fatal y sndrome de KleineLevin. En cambio, no se refirieron niveles indetectables en otros trastornos del sueo que no incluyen narcolepsia. Se encontr concentracin elevada en pacientes con sndrome de piernas inquietas, de inicio temprano. Trastornos psiquitricos y neurolgicos Los niveles de hipocretina 1 en LCR son normales en la mayora de los pacientes con trastornos neurolgicos o psiquitricos. Se detectaron niveles bajos en sujetos con encefalitis, mixedema, distrofia miotnica, encefalomielitis diseminada aguda, esclerosis mltiple con lesiones hipotalmicas bilaterales, enfermedad de Niemann-Pick tipo C y enfermedad de Whipple. La mayora de estos pacientes presentan sueo diurno excesivo.

En cambio, slo se encontraron niveles indetectables en algunos pacientes con lesin cerebral traumtica, con sndrome agudo de Guillain-Barr, encefalitis paraneoplsica asociada con anticuerpos antiMa2 y enfermedad de Parkinson avanzada. En conjunto, los estudios sugieren cierta discrepancia entre la determinacin del pptido en LCR ventricular y lumbar, un fenmeno que an requiere mayor anlisis. En pacientes con demencia con cuerpos de Lewy -un trastorno neurodegenerativo que puede asociarse con sntomas similares a los de la narcolepsia, como alucinaciones e hipersomnia diurna- los niveles de hipocretina 1 en LCR son normales. Los pacientes con depresin y los sujetos con esquizofrenia que reciben haloperidol presentan descenso de hipocretina 1. Conclusiones El descubrimiento del sistema neuronal de hipocretina en el hipotlamo lateral y su participacin en la narcolepsia en animales ha tenido consecuencias sustanciales en el abordaje de los trastornos del sueo, aun cuando el papel de este sistema todava no se conoce con precisin. Tambin es posible que el sueo REM y ciertas funciones neuroendocrinas, autonmicas y metablicas se encuentren influidas por el sistema de hipocretinas. En alrededor del 90% de los pacientes con narcolepsia existe descenso de la concentracin de la protena; sin embargo, esta alteracin tambin se observa en sujetos con dao hipotalmico de diversa etiologa, con o sin trastornos del sueo. Por ltimo, agregan los expertos, debe definirse con exactitud el papel de la modulacin farmacolgica del sistema de neurotransmisin por hipocretinas en narcolepsia y otros trastornos del sueo.

El sistema orexinrgico participa en la modulacin de mltiples funciones como la regulacin del ciclo sueo-vigilia, la homeostasis energtica, la regulacin de la temperatura, la conducta alimentaria, regulacin neuroendocrina y autonmica, regulacin del tono muscular y locomocin. En trminos generales, cualquier alteracin que afecte el hipotlamo de alguna manera se traducir en prdida de neuronas orexinrgicas/hipocretinrgicas y, por ende, clnicamente en concentraciones bajas o ausentes de orexina A/hipocretina 1 en LCR. La etiologa de la narcolepsia en los ltimos aos se ha centrado en la alteracin en el receptor de Orexina B/Hipocretina 2 (ox2r/ hc2r), lo cual podra abrir las puertas para el ensayar estrategias farmacolgicas mediante la manipulacin de este sistema.