Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob

Modelo molecular del prion humano PrPC.

Clasificacin y recursos externos

CIE-10

A81.0, F02.1

CIE-9

046.1

OMIM

123400

DiseasesDB 3166

MedlinePlus 000788

PubMed

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eMedicine

neuro/725

MeSH

D007562

Aviso mdico

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) es un mal neurolgico con formas genticas hereditarias y tambin contagiosas, producidas por una protena llamada prion (PrP). Si bien los casos hereditarios e infecciosos estn perfectamente

documentados, la causa de la aparicin del prion es desconocida en la mayor parte de los casos informados. Se trata de una enfermedad de naturaleza degenerativa y pronstico mortal que afecta aproximadamente a una persona por milln (prevalencia de 1:106) a nivel global. En Estados Unidos hay 127 pacientes de ECJ y sus variantes (2006). De acuerdo con la evidencia disponible, la ECJ resulta del plegamiento anormal de un prion. Este fenmeno parece estimular a que otras protenas alteren sus formas, afectando su capacidad para funcionar. Por esto, se la clasifica entre las enfermedades prinicas o encefalopatas espongiformes transmisibles (EET), caracterizadas por presentar una forma anmala de la protena prinica celular (PrPC). Estas enfermedades pueden existir en formas espordicas (idiopticas), hereditarias, y adquiridas. El trmino espongiforme alude al aspecto esponjoso que presenta en la autopsia el cerebro afectado.
ndice [ocultar] 1 Generalidades o o 1.1 Descripcin clsica 1.2 La nueva variante

2 Diagnstico o o o 2.1 ECJ espordica 2.2 ECJ hereditaria 2.3 ECJ adquirida

3 Biologa molecular o o o 3.1 Gentica 3.2 Cintica molecular del prion 3.3 Enfermedades relacionadas

4 Tratamiento o 4.1 Investigacin

5 El problema de las transfusiones de sangre 6 Vctimas famosas 7 Referencias 8 Vase tambin 9 Enlaces externos

Generalidades[editar]

Verde oscuro: regiones donde se han confirmado casos humanos de la ECJv; el verde claro seala sitios donde se registraron casos de EEB.

La ECJ aparece generalmente en la edad madura y evoluciona con rapidez, afectando en proporciones comparables a hombres y mujeres.1 Tpicamente, los sntomas comienzan aproximadamente a la edad de 60 aos y un 90 % de los pacientes muere al cabo de un ao. En las etapas iniciales de la enfermedad, los enfermos sufren fallos de memoria, cambios de comportamiento, falta de coordinacin y perturbaciones visuales. A medida que progresa, el deterioro mental se hace ms pronunciado y pueden darse movimientos involuntarios, ceguera, debilidad de las extremidades y coma, culminando sin excepcin con la muerte del paciente. El responsable de la ECJ es un prion, partcula infecciosa constituida por una sola molcula de protena, que no contienecidos nucleicos ni informacin gentica, muy difcil de destruir e inmune a los mecanismos de esterilizacin tradicionales.

Descripcin clsica[editar]
Aunque es posible que la enfermedad se conociera desde la ms remota antigedad, sus sntomas inespecficos deben haber sido confundidos con otros tipos de demencia durante siglos. Esta enfermedad fue descrita por primera vez por los neurlogos alemanes HansGerhard Creutzfeldt y Alfons Maria Jakob en 1920. Algunos de los hallazgos clnicos que ellos describieron en sus primeros documentos sobre la ECJ no se corresponden con los criterios actuales sobre la misma, por lo que se considera altamente probable que algunos de los casos estudiados (por lo menos dos) en sus investigaciones iniciales fueran vctimas de otra enfermedad. Los primeros sntomas de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob incluyen tpicamente demencia cambios de personalidad junto con deterioro de la memoria, el juicio y elpensamiento y problemas de coordinacin muscular. Las personas con la enfermedad tambin pueden experimentar insomnio, depresin o sensaciones inusitadas. La ECJ no ocasiona fiebre ni otros sntomas comunes. A medida que progresa la enfermedad, el deterioro mental del paciente se agudiza. A menudo comienza a tener contracciones musculares involuntarias llamadas mioclono y puede quedar ciego, perder el control de los esfnteres o una amplia variedad de otros graves sntomas neurolgicos. Con el tiempo los enfermos ya no pueden moverse ni hablar y caen en coma.

La neumona y otras infecciones complican a menudo el curso de la enfermedad y pueden conducir a lamuerte por s mismas.

La nueva variante[editar]
Alrededor de 1920 se describieron algunos casos que probablemente fueran en realidad de ECJ adquirida, aunque muchos investigadores opinan que se trataba de otra enfermedad prinica denominada kuru, que se transmita entre los nativos de la etnia fore de Nueva Guinea debido a los ritos funerarios de canibalismo familiar. En 1996, se report en el Reino Unido la "nueva variante" de ECJ (ECJv),2 y se describieron diez casos ocurridos entre 1994 y 1995.3 La nueva variante se puede transmitir por contagio entre distintas especies y, posiblemente, de persona a persona. Actualmente se postula que, en algunos casos, la forma adquirida de la ECJ sera la patologa humana subsiguiente a la infeccin con el llamado "mal de la vaca loca", nombre con que se conoce la encefalopata espongiforme bovina (EEB). No obstante, cabe aclarar que en el ltimo caso, tanto la leche, como el msculo, el tejido adiposo y los fluidos (saliva, sangre, orina, semen) del ganado bovino carecen de capacidad infectiva por va oral.4 Desde 1995 y hasta la mitad del ao 2008 se han registrado 204 casos de este tipo,5 ocurridos mayoritariamente en Gran Bretaa.

Diagnstico[editar]
El diagnstico correcto de la ECJ es muy difcil, porque a menudo los sntomas pueden confundirse con los de otros trastornos neurolgicos progresivos tales como el Alzheimero la enfermedad de Huntington. Sin embargo, la ECJ ocasiona inconfundibles cambios en el tejido cerebral, claramente visibles en la autopsia. Tambin tiende a ocasionar un deterioro ms rpido de las capacidades del paciente que la enfermedad de Alzheimer o la mayora de los dems tipos de demencia. En la actualidad no hay una prueba diagnstica certera para la enfermedad de CreutzfeldtJakob. Cuando un mdico sospecha la presencia de ECJ, la primera preocupacin consiste en descartar otras formas tratables de demencia tales como la encefalitis (inflamacin del cerebro) o la meningitis crnica, por lo que se requiere la evaluacin por un neurlogo calificado. Las pruebas estndar de diagnstico incluyen una puncin espinal para descartar otras causas de demencia y un electroencefalograma (EEG) para registrar el patrn elctrico del cerebro, que puede ser particularmente valioso ya que muestra un tipo especfico de anomala en la ECJ.1 La tomografa computarizada de cerebro puede ayudar a descartar la posibilidad de que los sntomas sean el resultado de otros problemas tales como un ataque al corazn o un tumor cerebral. Las exploraciones del cerebro mediante imgenes de resonancia magntica nuclear (RMN) tambin pueden poner de relieve patrones caractersticos de degeneracin cerebral que ayuden a diagnosticar la ECJ.

La nica forma de confirmar un diagnstico de la ECJ es mediante una biopsia o autopsia cerebral. En una biopsia cerebral, el neurocirujano separa un pequeo trozo de tejido del cerebro del paciente a fin de que pueda examinarlo un neuropatlogo. Este procedimiento puede ser peligroso para el paciente y la operacin no siempre obtiene el tejido de la parte afectada del cerebro. Debido a que un diagnstico correcto de la ECJ no mejora el pronstico ni las posibilidades de tratamiento, la biopsia cerebral no se aconseja a menos que se necesite para descartar un trastorno tratable. En una autopsia, se examina todo el cerebro despus de la muerte. Hay tres clases principales de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ):

ECJ espordica[editar]
En estos casos, la enfermedad se presenta aun cuando la persona parece estar libre de factores de riesgo asociados, es decir, la etiologa es desconocida. Su alcance es mundial, siendo ocasionada a veces por una mutacin sin sentido del gen de la protena prinica (PRNP). Otras veces, el envejecimiento es el nico factor de riesgo consistente.4 Asimismo, se han identificado otras mutaciones que no causan directamente la enfermedad pero vuelven a los individuos ms susceptibles de contraer la infeccin con el prion. Estas ltimas mutaciones estaran implicadas parcialmente en la incidencia espordica de la enfermedad. Este es el tipo ms comn de ECJ, manifestndose en, al menos, un 85 % de los casos. Sin embargo, no es posible adscribir directamente los casos de ECJ espordica a los otros dos grupos. La revisin de los hallazgos clnicos en casos de ECJv revel que stos diferan sustancialmente de los tradicionalmente observados en casos espordicos.6 Forma panencefaloptica La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob forma panencefaloptica (ECJfp) ocurre principalmente en el Japn y tiene un curso relativamente largo, con sntomas que progresan a menudo por varios aos. Como su nombre lo indica, no afecta solamente al cerebro sino a todo el encfalo.

ECJ hereditaria[editar]
Se puede determinar en la historia del paciente algn antecedente familiar de la enfermedad o pruebas positivas de mutacin gentica asociada con el gen productor del prion causante de la ECJ. En los Estados Unidos de Amrica, entre el 5 y el 10 % de los casos de ECJ son de origen gentico y hereditario. En 1950, se report y se realiz el seguimiento del primer caso familiar con miembros de tres generaciones probablemente afectados.7 Asimismo, est documentada la transmisin de varn a varn. En 1979, se estableci que cerca de un 15 % de los casos de ECJ son de tipo familiar.8 En 1981, otro estudio sobre 73 familias determin un historial consistente con un patrn de herenciaautosmica dominante.9 El fenotipo clnico es semejante al observado en el ECJ espordico, aunque esta forma suele presentarse a edades ms tempranas.4

ECJ adquirida[editar]
La enfermedad es transmitida por exposicin directa al prion, mediante contacto con tejidos cerebrales o del sistema nervioso infectados. Se ha probado el contagio mediante ciertos procedimientos mdicos, estando tambin expuestos los veterinarios que han tenido contacto con vacas u ovinos enfermos, personal de la industria de la carne, etc. Sin embargo, no hay pruebas de que la ECJ pueda contagiarse mediante un contacto casual con los enfermos. Desde que la ECJ se describiera por primera vez, menos de 1 % de los casos se han probado como adquiridos ms all de toda duda. Si bien la ECJ puede transmitirse de persona a persona, el riesgo de que esto ocurra es sumamente bajo. La ECJ no parece poder transmitirse a travs del aire o al tocar a otra persona o mediante la mayora de las formas de contacto casual. Los cnyuges y otros miembros de la familia de pacientes con ECJ espordica no estn sometidos a un riesgo mayor de contraer la enfermedad que la poblacin en general (excepto en los casos obviamente hereditarios respecto de los hijos y otros descendientes). Forma iatrognica El contacto directo o indirecto con el tejido cerebral y el lquido de la mdula espinal de los pacientes infectados debe evitarse para impedir la transmisin de la enfermedad a travs de estos materiales. En unos cuantos casos muy raros pero perfectamente demostrados, la ECJ se ha propagado a otras personas a raz de injertos de duramadre(una de las meninges, tejidos que cubren el cerebro), crneas trasplantadas, implantacin de electrodos inadecuadamente esterilizados en el cerebro e inyecciones dehormona somatotropa contaminada obtenida de glndulas pituitarias humanas tomadas de cadveres.10 11 Los mdicos llaman a estos casos provocados por procedimientos mdicos "casos iatrognicos". Nueva variante La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob variante o nueva variante (ECJv o ECJnv) fue descrita en el Reino Unido y en Francia, y comienza principalmente con sntomas psiquitricos. Afecta a pacientes ms jvenes que los de otros tipos de ECJ y tiene una duracin ms larga de lo ordinario desde el comienzo de los sntomas hasta la muerte. Fue descubierta en 1996 y es el tipo ms relacionado con la exposicin al prion responsable del mal de la vaca loca. Se cree que la ECJv es adquirida a partir del ganado infectado con EEB.12

Biologa molecular[editar]

Mapa del brazo corto delcromosoma 20. El punto rojo seala la localizacin del gen PRNP.

En un principio, se crey que en el origen de la ECJ y otras EET exista un "virus lento" (Lentivirus) u otro organismo desconocido. Sin embargo, estos nunca han podido ser aislados. Adems, el agente que ocasiona la ECJ tiene varias caractersticas que son raras en microorganismos tales como los virus y las bacterias. Es inmune a todos los mtodos comunes de esterilizacin, no contiene ninguna informacin gentica en forma decidos nucleicos (ADN o ARN) y presenta generalmente un largo periodo de incubacin antes de que aparezcan los sntomas. En algunos casos, este lapso puede ser de hasta 40 aos. La teora cientfica principal demostrada en la actualidad para el kuru, la EEB y los casos adquiridos de ECJ afirma que estas EET no son ocasionadas por un microorganismo sino por un tipo de protena llamado prion. Los priones se presentan en forma normal como una protena inocua hallada en las clulas del cuerpo, que controla ciertos aspectos de la vida celular. Sin embargo, el prion puede tomar tambin una forma infecciosa capaz de ocasionar la enfermedad. Este es el motivo de que el sistema inmune no sea

capaz de luchar contra el prion, ya que se trata de una protena propia, cuya presencia es normal en todas las clulas del cuerpo. Las formas inocuas e infecciosas de la protena y el prion son casi idnticas, pero la forma infecciosa adquiere una configuracin plegadadiferente a la de la protena normal. En la ECJ adquirida, el prion ingresa al organismo a travs del contacto con priones infecciosos. En la ECJ hereditaria, el gen responsable de producir la protena normal ha sufrido una mutacin tal que slo es capaz de producir la protena patolgica. Acaso la causa de la inexplicable forma espordica sea que los priones normales se transforman por razones an desconocidas en la versin infecciosa de la protena. La caracterstica ms letal de estos priones patolgicos es que aunque haya uno solo de ellos, esta nica molcula es capaz de "reconfigurar" a sus similares normales, produciendo una especie de imparable reaccin en cadena que deja al organismo sin molculas "sanas". Una vez que aparecen, las protenas de los priones anormales se unen y forman fibras o acumulaciones llamadas "placas amiloides", que pueden verse almicroscopio. Las fibras y las placas pueden comenzar a depositarse aos antes de que empiecen a aparecer los sntomas de las ECJ. Todava no est claro el papel que desempean estas estructuras en la enfermedad o cmo pudieran afectar a los sntomas. En las EET hereditarias, se han identificado varias (hasta 20) mutaciones diferentes en el gen de los priones. La mutacin especfica que se encuentra en cada familia afecta posiblemente al tipo de EET que experimentar, a la frecuencia con que aparece la enfermedad en la familia y al tipo de sntomas ms notables. Sin embargo, no todas las personas con mutaciones en el gen de los priones adquieren la ECJ. Esto indica que las mutaciones pueden meramente aumentar la susceptibilidad a la ECJ y que tal vez existan otros factores an desconocidos que tambin desempean un papel en la enfermedad, sin descartar el contagio por diversas vas.
Vase tambin: Prion

Gentica[editar]
El gen productor del prion ha sido bautizado PRNP (Prion-Related Protein). Este gen se encuentra localizado en el brazo corto (p) del cromosoma 20, en la posicin 20pter-p12 (es decir, entre la posicin 20p12 y el final o trmino del brazo), ocupando 15 000 pares de bases: ms precisamente, desde el par 4 615 068 al 4 630 233 del cromosoma. La protena codificada por este gen se denomina PrPC (c por "celular", ya que se halla presente en todas las clulas). Sin embargo, una mutacin en un nico punto de este gen puede

producir una forma patolgica de la misma protena, que ha sido llamada PrPSc (por scrapie, nombre ingls de la tembladera ovina o caprina ICTVdb 90.001.0.01.001).

El reemplazo de una molcula del aminocido lisina por prolina en uno de los sectores del gen PRNP hace que un grupo de ocho aminocidos (octapptido) comience a replicarse (copiarse a s mismo), yendo cada nueva copia a cambiar a otras molculas de PrPC en PrPSc. De este modo se explica la capacidad del prion para convertir molculas normales en priones a su vez. En 1995 se demostr que el error en este nico aminocido altera radicalmente toda la enorme estructura del resto de la protena, reconfigurndola en una nueva forma denominada prion.

Cintica molecular del prion[editar]

Al encontrarse una molcula de PrPsc con una normal, la "moldea" o repliega en una forma diferente a la que tena, reemplazando el aminocido necesario para convertirla en una como ella. Esta va a transformar a otras, y as sucesivamente. Este proceso es particularmente fcil y eficiente en las neuronas. Parte de los tneles y vacuolas que dan al cerebro enfermo su caracterstico aspecto de esponja son el resultado del "estallido" de neuronas infectadas que han liberado miles de priones en el medio intercelular. Las teoras actuales afirman que las clulas nerviosas poseen un receptor qumico en su membrana que se comporta a manera de "cerradura". Ciertas protenas "asesinas", encargadas de aniquilar a las neuronas enfermas o anormales, introducen parte de su estructura en estos receptores a modo de "llave". El receptor de las clulas sanas est obstruido por una molcula de PrPc (es decir, normal), de forma que las protenas asesinas no puedan reconocerla. Si el orificio est libre, la protena asesina mata a la clula en cuestin. Sin embargo, el prion, con su estructura deformada, no puede ocupar el sitio que le corresponde en la membrana, como una llave equivocada no puede introducirse en una cerradura ajena. La clula normal, pues, presenta el receptor libre, dando a la protena asesina la impresin de que se trata de una que debe morir. En la ECJ y las dems EET, las protenas asesinas matan a

las neuronas normales confundindolas con clulas marcadas para ser destruidas.

EET o enfermedades por priones en animales

Microfotografa de tejido enceflico en animal con EEB. Son visibles las vacuolas y tneles que le dan un aspecto de esponja.

Enfermedad espordica, posiblemente gentica e infecciosa Scrapie (ingls), tremblante (francs), tembladera, modorra o rascadera (espaol) Cabras, ovejas, carneros Enfermedad infecciosa, posiblemente espordica EE bovina o "vacas locas" (vacas y toros) EE felina (gatos en libertad y cautivos) Encefalopata transmisible del visn, del ciervo y antlopes EE de rumiantes de zoo y ungulados EE en diversos animales de experimentacin Enfermedad gentica EE de ratn transgnico

Enfermedades relacionadas[editar]
Existen varias otras enfermedades humanas relacionadas con la ECJ, todas ellas producidas por priones similares:

Kuru: primera enfermedad prinica identificada en el ser humano, al principio se la confundi con una patologa virsica. Era comn en una tribu aislada de Nueva Guinea, entre cuyos habitantes se acostumbraba comer los cerebros de los familiares muertos. Fue descubierta alrededor de 1900, y, gracias a que los nativos fueron disuadidos de sus extraos hbitos, hoy se la considera extinta.

Enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker (GSS): se trata de un mal rarsimo, que slo afecta a un puado de familias en todo el mundo. Por este motivo, se considera casi segura la herencia del gen responsable de producir el prion. De sntomas similares a la ECJ, su desarrollo es ms lento (cursa entre 2 a 10 aos). Es tambin fatal e incurable.

Insomnio familiar fatal (IFF): producido por una mutacin diferente del gen del prion de la ECJ, es extremadamente raro y sus pocos casos registrados se han observado en Espaa.

Otras enfermedades prinicas: la variedad de sintomatologas clnicas en las enfermedades prinicas ha llevado a la definicin clnica de otras patologas del mismo grupo (incluyendo numerosos casos de Alzheimer que han sido reexaminados y hoy se cuentan entre las EET):

Demencia por prion sin patologa caracterstica Demencia con paraparesia espstica Demencia talmica Encefalopata espongiforme familiar asociada a una nueva mutacin en el gen PrP

Gliosis subcortical progresiva Enfermedad mental sin signos neurolgicos Enfermedad de Alzheimer familiar producida por priones

Asimismo, se conocen numerosas variantes que afectan a distintas especies animales: quidos, bovinos, ovinos, caprinos, felinos, mustlidos y ungulados exticos.

Tratamiento[editar]
No existe algn tratamiento que pueda curar, mejorar ni siquiera controlar la sintomatologa en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Los investigadores han sometido a prueba muchos frmacos, entre ellos la amantadina, los esteroides, el interfern, el aciclovir, la clorpromazina,13 y diversos agentes antivirales y antibiticos. No obstante, ninguno de estos tratamientos ha demostrado ser beneficioso. El nico tratamiento posible de la ECJ tiene como propsito principal aliviar los sntomas hasta donde sea posible y mejorar la calidad de vida del paciente. Las drogas opiceaspueden ayudar a reducir el dolor si se presenta, y el clonazepam y el valproato de sodio pueden ayudar a paliar el mioclono. Durante las ltimas etapas de la enfermedad, cambiar de posicin al paciente ayuda a evitar lesiones y escaras, propias de la postracin en cama. Puede emplearse un catter para drenar la orina si el paciente no puede controlar la

funcin de la vejiga y tambin puede utilizarse alimentacin artificial, incluyendo lquidos intravenosos.

Investigacin[editar]
Muchos investigadores estn estudiando la ECJ, tratando de descubrir los factores que influyen en la infectividad de los priones. Utilizando modelos de roedores con la enfermedad y tejido cerebral de autopsias, tambin estn intentando identificar aquellos factores que influyen en la susceptibilidad a la enfermedad y los que gobiernan el curso de la misma cuando aparece. Los estudios para confirmar el diagnstico son de muy alto costo y solo los pases con tecnologa de punta pueden realizarlos, as que aun es ms difcil hacer el diagnstico. Esperan utilizar estos conocimientos para formular mejores pruebas diagnsticas y aprender el mecanismo ntimo por el que el prion mata a las neuronas a fin de que puedan formularse tratamientos eficaces.

El problema de las transfusiones de sangre[editar]

Un informe cientfico publicado en la prestigiosa revista britnica The Lancet14 ha demostrado que la ECJv puede transmitirse a travs de las transfusiones de sangre. El descubrimiento alarm a los sistemas de salud, porque es posible que una gran epidemia de la enfermedad aparezca en el futuro cercano. No existe una prueba que permita determinar si la sangre donada est o no infectada con el prion. Aunque el donante no presente sntomas, puede hallarse en la fase latente de la enfermedad y transmitirla mediante la sangre donada. Como reaccin a este informe, el gobierno britnico prohibi donar sangre a todos aquellos que hayan recibido una transfusin de sangre en fecha posterior a enero de 1980. El 28 de mayo de 2002 la Administracin de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), prohibi a su vez donar sangre a las personas que hayan vivido en las zonas de Europa consideradas de alto riesgo de EEB o ECJ entre 1980 y mediados de los 90. Dado el gran nmero de militares norteamericanos residentes en Europa, se cree que ms del 7 % de los mismos se vern impedidos de donar sangre en cumplimiento de esta norma. Medidas similares fueron adoptadas por la Cruz Roja Australiana, que no permite donar a quienes hayan vivido un tiempo (acumulado) de al menos seis meses en el Reino Unido entre 1980 y 1996. Canad ha prohibido la donacin de sangre a las personas que hayan vivido seis meses o ms en el Reino Unido desde 1980. Lo mismo se aplica a quienes hayan residido en Francia por ms de seis meses.

Vctimas famosas[editar]
La prensa masiva comenz a ocuparse de la ECJ cuando falleci vctima de la misma el clebre coregrafo ruso-norteamericano George Balanchine, a quien se considera la primera vctima famosa de este mal. El artista nacido en San Petersburgo comenz experimentando extraos problemas de equilibrio mientras danzaba en 1978. Despus de perder la vista y el odo, qued completamente incapacitado hacia 1982. Posteriormente desarroll angina de pecho y un grave ataque cardaco que oblig a practicarle una ciruga de baips coronario. Ciego, sordo y paraltico, falleci el 30 de abril de 1983. La autopsia de su cerebro demostr claramente que haba muerto de Creutzfeldt-Jakob.

Referencias[editar]