Universidad Nacional Mayor de San Marcos

Universidad del Per, DECANA DE AMRICA

Facultad de Farmacia y Bioqumica E.A.P. Farmacia y Bioqumica

Tema:

Regulacin del ayuno y leptina

Curso: Bioqumica Avanzada Docentes: Dra. Lusa Negrn Ballarte Dra. Gloria Gordillo Rocha Alumnos: Cruzado Leyva, Maikol Daz Minchan, Roberto Antonio Evangelista Tenorio, Eduardo Andr Flores Choque, Pool Harol Garamendez Castillo, Edson Bruno Javier Mamani, Ada Leslie Ugaz, Pariona, Cindy Arliny Zagastizabal Mendoza, Liz Madelyn Ao: 2014

REGULACION DEL AYUNO Y LEPTINA Qu es el ayuno? Desde el punto de vista nutricional se considera ayuno el cese total de la ingesta de alimentos y el logro de la supervivencia mediante la utilizacin de los sustratos endgenos almacenados Cintica de la glucosa en un estudio de ayuno mantenido en el tiempo El estudio realizado por Cahill se elabor determinaciones bioqumicas, en la cual se evalu la cintica del comportamiento de glucosa y el origen de la misma, es decir un conjunto de reacciones metablicas que se ponen en juego para mantener una determinada concentracin de glucosa en el medio interno, denominada constante de Claude Bernanrd u homeostasis de la glucosa. As la dividi, la cintica del mantenimiento de la glucemia en cinco fases de acuerdo al tiempo de inanicin. FASE I: corresponde al estado de buena nutricin, donde el aporte de glucosa proviene de la dieta. FASE II: donde la glucemia es mantenida por glucogenlisis heptica. A medida que el glucgeno heptico es deplecionado, comienza la gluconeognesis a partir de lactato, glicerol y alanina. FASE III: la gluconeognesis a partir de estos intermediarios cobra paulatinamente mayor importancia jugando un rol preponderante. Es importante consignar, que estas fases se encuentran en las primeras 20 horas de ayuno. FASE IV: la gluconeognesis heptica decrece y la renal revela un incremento significativo. Se elevan las concentraciones de los cuerpos cetnicos en sangre y estn disponibles para uso en tejido nervioso. FASE V: los cidos grasos y los cuerpos cetnicos constituyen la principal fuente energtica. Las concentraciones elevadas de acetoacetato y b-hidroxibutirado mantienen restringida la protelisis muscular a la que solamente se echara a mano ante la deplecin del tejido adiposo, en la ltima fase de este periodo, dado que la funcin del musculo es necesaria para la mecnica respiratoria, sin la cual sobrevienen las complicaciones como las infecciones del tracto respiratorio y la muerte.

REGULACION DE LA CONMUTACION METABOLICA DEL HIGADO El tejido heptico se encuentra plenamente adaptado para almacenar energa en el estado de buena nutricin por glucognesis, glucolisis y lipognesis y durante el ayuno, es glucogenoltico, gluconeognico, cetognico y proteoltico. Para llevar a cabo esta actividad totalmente contrapuestas se vale de regulaciones a nivel de: Suministro de sustratos, Efectores alostricos, modificacin covalente e induccin - represin de enzimas. Suministro de sustratos: la regulacin del ciclo ayuno alimentacin se ajusta de acuerdo a la disponibilidad de sustratos debido a que las concentraciones de los mismos a nivel celular se encuentran por debajo del nivel de saturacin de las enzimas que los metabolizan, como ejemplo la cantidad de sustratos gluconeognico, regulan la va de formacin de glucosa en el hgado . Efectores alostricos: la figura muestra los efectores alostricos que regulan las diferentes vas en el estado de ayuno. En el estado de ayuno las vas preponderantes son la gluconeognesis y la oxidacin de cidos grasos y las enzimas claves reguladas son la glucoquinasa, el complejo fosfofructoquinasa, el complejo piruvato deshidrogenasa, el piruvato carboxilasa y la acetil coA carboxilasa. Modificacin covalente: es claramente conocida la regulacin de la actividad

enzimtica por fosforilacin y desfosforilacin. En cuanto a la regulacin por fosforilacin vale citar los siguiente:

La fosforilacin se realiza por serinquinasas. La reaccin es reversible por accin de fosfatasas. Se produce modificacin de la conformacin y la actividad cataltica. Algunas enzimas son activas en estado fosforilado y otras son el estado desfosforilado. El AMPc es el segundo mensajero que regula la fosforilacion en la mayora de los casos, a travs de proteinquinasas dependientes del mismo. El AMPc inactiva directamente a proteinfosfatasa. La insulina disminuye los niveles de AMPc y promueve por lo tanto la desfosforilacin enzimticas de enzimas claves. La adrenalina y glucagn aumentan los niveles intracelulares de AMPc y por ende la fosforilacin de protenas.

Induccin represin de enzimas El control alostricos y las fosforilaciones actan sobre el Km y la velocidad mxima enzimtica, este es un mecanismo de adaptacin de gran rapidez, mientras que el control en el nmero de enzimas lo es mas tardamente cuando el estmulo se mantiene en el tiempo. Insulina y sus contrareguladores, glucagn y adrenalina, modulan la induccin y represin de genes para enzimas especificas en el estado de buena nutricin y ayuno.

LEPTINA Y AYUNO Desde su descubrimiento, la leptina ha sido considerada una molcula muy importante a investigar, dado su efecto anorexgeno e influencia sobre la ingesta y gasto energtico. Ante situaciones de ayuno prolongado que cursan con restriccin calrica, las concentraciones de leptina plasmtica disminuirn de acuerdo a la reduccin de las reservas grasas orgnicas, esta bajada de leptina se caracteriza por ser, adems, desproporcionada para la reduccin de masa grasa, activndose diferentes mecanismos implicados en la respuesta adaptativa generada ante situaciones de inanicin y que se traducirn en distintos procesos a nivel metablico, hormonal y de comportamiento, que constituye una seal muy precoz del paso del balance energtico equilibrado o positivo a negativo. Resultado de esta reduccin en las concentraciones de leptina tendr lugar un aumento del apetito acompaado de una disminucin considerable del gasto energtico. Sin embargo, esta disminucin en sus concentraciones resultar ser mayor en mujeres que en hombres, circunstancia que podra explicar la mayor facilidad de las mujeres para la recuperacin ponderal tras perodos de restriccin calrica con prdida de peso. Por su parte, la ganancia ponderal de peso subsiguiente a perodos de alimentacin generar un incremento en las concentraciones de leptina, activando respuestas metablicas diversas, todas ellas orientadas a establecer un balance energtico negativo.

Esto parece indicar que la leptina, secretada por los adipocitos, es una seal aferente hacia el hipotlamo, que atraviesa la barrera hematoenceflica y es capaz de modular mediante mecanismos de retroalimentacin negativa el tamao de los depsitos grasos, es decir, de regular el balance energtico a corto y a largo plazo. Inhibe funciones no esenciales de forma inmediata, como la capacidad reproductora y la funcin inmunitaria, con el fin de mantener funciones vitales, como el metabolismo cerebral. Por lo tanto, durante el ayuno y mediado por la leptina, el eje hipotlamohipofisis-suprarenal se activa, mientras que los ejes gonadal y tiroideo se suprimen. Parece que la activacin de la leptina, se realiza a travs del aumento de la actividad simptica. Sobre el SNC, la leptina acta a nivel de los receptores especficos, provocando una inhibicin de la ingesta por prdida del apetito. De este modo, la leptina interviene en el mecanismo de control a mediano y a largo plazo del balance energtico. De acuerdo a estudios recientes, la leptina acta dirigindose al SNC y encargndose de modular los procesos neuroendocrinos que intervienen en las diversas respuestas adaptativas y comportamientos24. As, en ratones ob/ob (genes de la obesidad), la administracin sistmica o intracerebroventricular de leptina, as como tambin por va intranasal25, provocar una disminucin del apetito y de las reservas grasas corporales. Es el caso de diversos agentes anorexgenos que, como la colecistoquinina, la bombesina y la insulina, potencian el efecto anorctico de la leptina. Del mismo modo, se ha comprobado cmo la leptina incrementa los niveles de ARNm de la hormona liberadora de corticotropina, cuya actividad a nivel del ncleo paraventricular se traduce en una disminucin de la ingesta y en el aumento del gasto energtico. La insulina aumenta la produccin de leptina, lo que se relaciona con la disminucin srica de leptina en ayuno y con la hiperleptinemia que existe en los estados de insulinoresistencia, lo que tambin puede inducir una resistencia relativa a leptina. En condiciones de nutricin subptima, como desrdenes alimentarios (anorexia, bulimia), amenorrea inducida por ejercicio y amenorrea hipotalmica funcional, se encuentran bajos niveles de leptina srica. El principal mecanismo por el que la leptina regula el apetito y el metabolismo es a travs de la inhibicin de la sntesis y secrecin del neuropptido Y (NPY) en el ncleo arcuato. Al inyectarla a ratones ob/ob, y tambin en ratones delgados normales y a cepas de ratas con obesidad inducida por dieta, se produce una marcada prdida de peso (18,19), que se debe no slo a un descenso del apetito y la ingesta (19,20), sino tambin a un incremento en la termognesis y el grado de actividad, parmetros notablemente disminuidos antes del tratamiento en los ratones ob/ob. Ahima y cols.(65) encontraron que la administracin de leptina a ratones poda disminuir los cambios hormonales inducidos mediante inanicin, de tal modo que los niveles de testosterona fueron ms del doble en ratones en ayuno tratados con leptina, que en controles tratados con suero salino; la leptina tambin previene el retraso en el sangrado menstrual producido en ratas hembras mediante el ayuno. Por ello, han propuesto (65)

que el principal papel fisiolgico de la leptina podra ser la regulacin del sistema neuroendocrino durante el ayuno, limitando la procreacin e incrementando la secrecin de las hormonas esteroideas de estrs. Estas modificaciones, en su conjunto, permitiran la supervivencia durante perodos de ayuno prolongado y teleolgicamente, evitaran los embarazos en situaciones de reservas nutricionales inadecuadas para el crecimiento fetal.

LEPTINA DEFINICIN: All por 1978 Coleman y luego Harris y colaboradores descubrieron una protena capaz de regular la grasa corporal y el balance energtico. En 1994 se identific dicha protena a partir de genes de ratn, la denominaron leptina del griego leptos que significa delgado. Es una hormona de 146 aminocidos formado a partir de un precursor de 167 aminocidos con una secuencia seal de 21 aminocidos que se separan antes de que la leptina pase a la sangre.1 Su estructura es terciaria de 4 hlices con un peso de 16 KD, su actividad se debe a un enlace disulfuro intercadena2, especficamente entre las cistenas en posicin 96 y 146 (figura 1). Estructuralmente es similar en las diferentes especies, por ejemplo hay una similitud de 84 % entre la leptina del ratn con la del hombre. El gen que codifica a la leptina es denominado OB, presenta ms de 15000 pares de base y 3 exones separados por 2 intrones, en los exones 2 y 3 es donde se codifica la sntesis de la leptina. Las mutaciones del gen OB originan protenas defectuosas de leptina no funcionales, que con llevan a hiperfagia y disminucin de la temperatura; si bien en humanos las mutaciones son raras, en personas obesas se ha observado una mayor cantidad de leptina hacindonos ver que se genera resistencia en el organismo. Figura 1. Estructura terciaria de la leptina Produccin de la leptina: Inicialmente se pens que solo los adipocitos lo producan pero luego se observ que se produca en diferentes zonas pero la principal era por va adipocitos. Hay tres formas de secrecin por los adipocitos, uno es la va subcutnea, otra retroperitoneal y la ltima perilinftica. En menor medida es secretada por las clulas estelares del hgado, estmago y placenta. Concentracin: La concentracin de la leptina est condicionada por ciertos factores como la edad, sexo, ingesta calrica e ndice de masa corporal (IMC). Para un mismo IMC la concentracin de leptina en la mujer es de 2 a 3 veces mayor que en el hombre, esto debido a una mayor grasa subcutnea y a los estrgenos, hormonas como los andrgenos disminuyen el nivel de leptina. Otros factores que limitan a la leptina son los cidos grasos de cadena larga y las catecolaminas, reguladores positivos son glucocorticoides e insulina. Funciones fisiolgicas: Existen mltiples funciones tanto a nivel de la regulacin de la ingesta como tambin a nivel neuroendocrino y gasto energtico.

a) Procesos relacionados con la ingesta, gasto energtico metablico y glndulas endocrinas El mecanismo de actuacin de la leptina una vez secretada por los adipocitos es a travs del sistema nervioso central, excitando los centros que regulan el depsito de grasa y originando una disminucin en el mismo . Acta como una seal aferente que enva el tejido adiposo a los centros nerviosos, al ligarse al receptor hipotalmico Ob-R. Los efectos de la leptina en el hipotlamo estn mediados en parte por la inhibicin en la produccin de neuropptidos hipotalmicos entre los que se incluyen el neuropptido Y (NPY). El NPY (22) es el factor anorexgeno ms potente, que acta por un efecto antagonista sobre su receptor. Los resultados de la inhibicin de este neuropptido se traducen en una disminucin de la ingesta y un aumento de la actividad del sistema nervioso simptico, lo que lleva al aumento del metabolismo basal y del gasto energtico. Ms potente an que la seal antiobesidad o de deplecin de los depsitos grasos, es la seal de reaccin de ayuno. La leptina provoca un aumento en la secrecin de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), de la urocortina y de la hormona concentradora de melanocortina (MCH) que tienen un efecto anorexgeno o de inhibicin de la ingesta. Aunque en un principio se relacion obesidad con concentraciones bajas de leptina, slo se han encontrado niveles inferiores a la normalidad en un 50% de la poblacin obesa. Diversos estudios han comparado los niveles de leptina en personas obesas frente a personas con peso normal, concluyendo que las concentraciones de leptina aumentan de forma directamente proporcional al ndice de masa corporal. Esto hace sugerir la resistencia a la leptina como causa de obesidad. Esta resistencia ya ha sido sugerida por Coleman en los estudios iniciales en el ratn DB/DB (obeso y diabtico), los cuales producen leptina pero tienen una insensibilidad hipotalmica a sus efectos. En la poblacin humana, si bien se han descrito casos de obesidad severa por ausencia de leptina, la inmensa mayora de obesidad parece ser atribuida a resistencia a la misma. A consecuencia de esta resistencia puede explicarse el que los obesos presenten un apetito exagerado o hiperfagia, ya que a pesar de tener la leptina alta el cerebro no registra la informacin, produciendo una disminucin de la respuesta. Entre las posibles causas de resistencia, se encuentran las mutaciones y alteraciones en los receptores, interferencia en la unin receptor y leptina, alteraciones en el transporte hematoenceflico y en los plexos coroideos e hipersinsulinismo. b) Procesos relacionados con la pubertad y reproduccin La leptina aumenta la secrecin de las hormonas foliculoestimulante y luteinizante. Los niveles de leptina sangunea estn aumentados en la pubertad, aumentando a medida que avanza la pubertad y la madurez sexual. La pubertad femenina comienza con un incremento de peso, y se ha sugerido que el aumento de grasa es necesario para el comienzo de la misma. Las adolescentes muy delgadas presentan un retraso en el inicio de la pubertad, por lo que se ha sugerido que la leptina es la seal que, a travs del eje hipotlamo-hipfisisgonadal, informa al hipotlamo sobre la cantidad de masa grasa existente para el inicio de la pubertad. Existen diferencias de sexo que podran ser atribuidas al efecto de los andrgenos y a que el aumento del ndice de masa corporal en el sexo masculino se debe fundamentalmente a incremento de masa muscular y en el femenino del tejido adiposo.

La leptina tiene efecto de estimulacin de la funcin gonadal existiendo una relacin entre el tejido adiposo y la funcin de reproduccin. Esto podra explicar el hecho de que mujeres atlticas, con anorexia nerviosa u otro tipo de adelgazamiento presenten amenorrea y reduccin de fertilidad. En este tipo de situaciones los niveles de leptina circulante se encuentran disminuidos, actuando como indicador de que la reserva grasa no es la adecuada para la reproduccin. Por otra parte podra resultar paradjico el hecho de que en las mujeres obesas en las cuales los niveles de leptina estn aumentados existe mayor proporcin de disfuncin gonadal que en las mujeres de peso normal. Este hecho hace plantear una resistencia a la leptina a nivel central por mutacin o interferencias en la unin a los receptores hipotalmicos o por alteraciones en el transporte a travs de la barrera hematoenceflica. La leptina es tambin secretada por el tejido placentario, siendo molecularmente igual a la secretada por los adipocitos del tejido graso. Los niveles de leptina en suero materno estn elevados durante la gestacin. En lquido amnitico y cordn umbilical tambin estn elevados y parece que esta elevacin es directamente proporcional al peso fetal. c) Otros procesos Aunque los procesos referidos anteriormente y relacionados con la obesidad y la reproduccin son con los que ms se ha relacionado la leptina, existen otras acciones en las que tambin est implicada. Acta sobre clulas endoteliales estimulando la angiognesis. En algunos estudios se han relacionado pacientes diabticos con retinopata o problemas oculares con niveles ms altos de leptina. Esto parece relacionarse con el hecho de que la leptina estimula la angiognesis. Existe una posible implicacin de la leptina en la regulacin de la presin arterial. Parece que en los obesos el aumento de leptina a consecuencia de una mayor masa de tejido graso est relacionado con la aparicin de la hipertensin a travs de la estimulacin simptica y efectos Renales. Participa en la respuesta inmune e inflamatoria, estimulando la produccin de citoquinas y linfocitos T CD4+. Est relacionada con el metabolismo lipdico y glucdico. Estimula la liplisis e inhibe la lipognesis a nivel de hgado y tejido adiposo. Inhibe y antagoniza la accin de la insulina y estimula la gluconeognesis y glucogenolisis. A nivel del tiroides disminuye la produccin de tiroxina regulando la termognesis. A nivel del estmago ejerce una accin citoprotectora sobre la mucosa gstrica y aumenta la secrecin de bicarbonato. A nivel del eje corticoadrenal inhibe la secrecin de cortisol y hormona liberadora de corticotropina (CRH). As mismo, modula la secrecin de la hormona de crecimiento.1 Receptores de la leptina: As, los receptores de leptina localizados en el hipotlamo, que se encuentran codificados en el gen DB, fueron caracterizados por primera vez por Tartaglia. Estos receptores fueron identificados por medio de la construccin de una biblioteca de cDNA murino. El receptor, entonces, fue descrito como el que pertenece al tipo de receptores de citocinas clase I y contiene un slo dominio transmembranal. Estos receptores tienen dominios extracelulares, constituidos por repeticiones de cuatro residuos de cistena y por cuatro arreglos estables de su estructura secundaria tipo fibronectina III.

Cuando se identific el receptor de leptina, se pens que era poco probable que se llevara a cabo la transduccin de seales, pues el dominio intracelular estaba compuesto por slo 34 aminocidos. Sin embargo, utilizando la secuencia obtenida del receptor se pudieron identificar diferentes isoformas del mismo, incluyendo a aquella con un dominio intracelular de 303 aminocidos. Ahora se sabe que existen tres formas del receptor: la forma larga (OBRL), la corta (OBRS) y la soluble. La forma larga, con capacidad de transducir seales, se expresa casi exclusivamente en el hipotlamo, en donde se haba pensado que tena su accin como inductor de saciedad . Los receptores de leptina cortos y largos son idnticos hasta el residuo de lisina 889 y el receptor soluble es idntico a los dems ro arriba del residuo de histidina 796. Lo anterior da evidencia del procesamiento alternativo que sufre el receptor de la leptina para dar origen a diferentes formas de ste (figura 2). Adems, una mutacin en el gen DB de ratn genera un codn de paro dando origen a un receptor truncado sin dominio intracelular, el cual es incapaz de provocar una seal. La carencia de la seal culmina con el establecimiento de obesidad y diabetes en estos animales. El receptor corto es capaz de activar cascadas de sealizacin, pero su funcin primordial es la internalizacin y degradacin de la leptina. La forma soluble del receptor tiene una gran afinidad por la leptina y se piensa que regula las concentraciones plasmticas de la misma. Sin embargo, los receptores cortos y solubles al ser expresados en distintos tejidos al hipotlamo pudieran estar relacionados con eventos independientes del consumo de alimento, pues la leptina se ha visto involucrada en el control del ritmo circadiano (ciclo de aproximadamente 24 horas que regula el proceso del hambre y del sueo), maduracin sexual, funcin renal y cardiovascular, formacin de hueso, estimulacin hematopoytica y actividad fagoctica de macrfagos. En 1997 Devos y cols., utilizando la tcnica de "crosslinking" (entrecruzamiento protena-protena), demostraron que la forma larga o corta del receptor de leptina forma homodmeros independientemente de la unin con su ligando. Lo anterior fue consistente con ensayos hechos previamente por Nakishama. Adems, en el trabajo de Devos se habla de dos molculas de leptina que se unen al receptor dimerizado, o bien, unin de una molcula de leptina con una molcula de OBR con estequimotera de 1:1.3

Figura 2. Isoformas de la leptina

RESISTENCIA A LA LEPTINA: UNA CAUSA DE OBESIDAD Algunos autores, en sus estudios iniciales con ratones obesos y diabticos, plantearon la existencia en ellos de una leptinoresistencia a nivel hipotalmico (1). En el caso de humanos, este modelo de leptinoresistencia ha sido ampliamente aceptado, postulandose como causa probable de defectos a nivel del receptor de esta (2). Del mismo modo, alteraciones a nivel de los receptores del plexo coroideo y la saturacin del transporte hematoencefalico podran ser otras de las causas de obesidad importantes. Esta condicin de resistencia a la leptina en obesos (a pesar de mostrar un exceso de leptina) ser la responsable de su apetito exagerado (hiperfagia). Los sujetos obesos en su mayora expresan leptina, lo que indica que las mutaciones en el gen ob son poco frecuentes en ellos (3). Se han descrito alteraciones genticas entre individuos que poseen delecciones en el gen de la leptina, cursando con amenorrea y obesidad extrema, lo que pone de manifiesto las primeras descripciones de mutaciones entre genes de leptina o a nivel de sus receptores en sujetos obesos. PERSPECTIVAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD CON LEPTINA. En humanos, los beneficios teraputicos de la leptina en el tratamiento de la obesidad estn siendo evaluados. Datos iniciales muestran que en individuos obesos y normo pondrales la inyeccin diaria de leptina por va subcutnea es bien tolerada (ya que es un pptidoy si se da por va oral se descompondra por las enzimas del aparato digestivo) y causa una reduccin pequea, aunque significativa del peso corporal. Despus de 6 meses de tratamiento, los sujetos tratados perdieron unos 7 Kg. ms que los controles; sin embargo, los efectos de la leptina fueron altamente variables entre los sujetos estudiados (4). Posteriormente determinaron la leptina tanto en lquido cefalorraqudeo como en suero, encontrando que a pesar de que los obesos tenan valores en suero de un promedio de 318 % superiores a los delgados, en LCR la diferencia fue de apenas 30%. Estos datos sugieren que la leptina entra al cerebro por un sistema de transporte saturable. La capacidad de transporte de la leptina es ms baja en los obesos y puede producir un mecanismo de resistencia a la leptina, por lo que la administracin exgena de leptina como tratamiento de la obesidad sera inefectiva si los receptores estn saturados (5). El creciente conocimiento de esta hormona abre nuevas perspectivas en el difcil campo teraputico de la obesidad. Una vez que se logre destrabar este mecanismo de leptinoresistencia seguramente se podr disponer de armas teraputicas ms eficaces para el tratamiento del paciente obeso.

OTRAS FUNCIONES RELACIONADAS A LA LEPTINA LEPTINA Y HORMONAS TIROIDEAS Existe una relacin lgica entre leptina y hormonas tiroideas: sabemos que la administracin de leptina aumenta la actividad simptica sistmica y en el tejido adiposo y el msculo produciendo un aumento de la termognesis. De la misma forma, las hormonas tiroideas son un factor principal en la regulacin del metabolismo basal, de la termognesis y de la actividad simptica. Tanto las hormonas tiroideas como la leptina aumentan la actividad de las UCPs y con ello favorecen la termognesis. Igualmente parece que las hormonas tiroideas pueden tener un papel en la regulacin y produccin

de leptina por los adipocitos, posiblemente inhibiendo sus niveles. La leptina puede inhibir directamente la produccin de glucocorticoides en las suprarrenales y, dado que los corticoides producen un efecto directo sobre las clulas del ncleo paraventricular reduciendo los niveles de proTRH, el aumento de los niveles de leptina puede aumentar, de forma indirecta, la actividad tiroidea. LEPTINA Y HORMONA DEL CRECIMIENTO La secrecin pulstil de GH es muy sensible a las alteraciones en el estado nutricional, pero los mecanismos de este hecho son desconocidos. As en la desnutricin se pierde la intensidad de los picos de GH, alterando con ello (y otros factores) el crecimiento. Los receptores de la leptina (Rb) son abundantes en los ncleos hipotalmicos involucrados en la regulacin de GH sugiriendo de la leptina podra ser un factor regulador importante. Pues bien, en estudios recientes se ha visto que la leptina es capaz de favorecer la liberacin de GH y que el mecanismo sera en parte debido a la inhibicin hipotalmica de la somatostatina. Las implicaciones clnicas no son menos impresionantes: en el ao 1998, Kristom y col. han demostrado que los cambios en los niveles de leptina srica a los tres meses de iniciar el tratamiento con GH era la variable ms importante para explicar la variabilidad en la respuesta a este tratamiento. LEPTINA EN LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 La interaccin entre la leptina y la insulina ha sido ampliamente explorada, debido principalmente a la coexistencia de estados de resistencia a la insulina y resistencia a la leptina en individuos obesos, as como a la asociacin entre la obesidad y la diabetes mellitus tipo. Esta ltima se caracteriza por un estado severo de resistencia a la insulina asociado con hiperglucemia, lo que ha permitido postular a la leptina como la responsable de las relaciones entre obesidad y resistencia a la insulina, as como entre obesidad y diabetes mellitus tipo. Se sabe que entre la leptina y la insulina existe una perfecta homeostasis ya que se regulan mutuamente. As, la leptina inhibe la produccin de insulina en las clulas del pncreas, mientras que la insulina estimula la produccin de leptina en el adipocito. Sin embargo, en un estado de resistencia a leptina caracterizado por hiperleptinemia, se pierde la homeostasis entre estas molculas, de tal manera que la leptina deja de inhibir la produccin de insulina en el pncreas, conduciendo a una fase de hiperinsulinemia y resistencia a esta hormona. LEPTINA Y OTRAS ENTIDADES INFECCIN POR VIH: Se ha demostrado que, a pesar de que los pacientes con caquexia asociada tienen un IMC menor que los controles, los niveles de leptina srica eran similares, lo que puede implicar un estado de hiperleptinemia posiblemente debido a la activacin del sistema inmune y a la produccin de diversas citoquinas (108). Su significado o implicaciones clnicas se desconocen por el momento. Recientemente se ha descrito un sndrome de lipodistrofia con hiperlimia asociado al tratamiento de la infeccin VIH con inhibidores de la proteasa. Estos pacientes, al contrario que en la caquexia, se ha visto que los niveles de leptina estn disminuidos con respecto a los controles. Es posible que la leptina pudiera ser un parmetro ms para diferenciar la caquexia de la lipodistrofia y as evitar el tratamiento con anabolizantes en estos ltimos, ya que podra empeorar la resistencia insulnica que presentan los pacientes con lipodistrofia y desencadenar o empeorar una diabetes mellitus.

HEMATOPOYESIS Y LINFOPOYESIS: Debido a la estructura similar de la leptina con otras citoquinas y al hecho de que su receptor pertenezca misma familia de receptores, se ha propuesto un papel regulador de la leptina en la hemopoyesis y linfopoyesis. De hecho se ha demostrado que las clulas de los rganos hematopoyticos fetales expresan receptores para la leptina y en adultos parece estimular la linfopoyesis y la eritropoyesis. Oxidacin de cidos grasos durante el ayuno Se lleva a cabo en las mitocondrias y consta de 3 fases: La -Oxidacin, oxidacin de los Acetil-CoA a CO2 y donacin de electrones a la cadena respiratoria de los trasportadores electrnicos producidos en la primera y segunda fase (NADH y FADH2). En la oxidacin completa de un cido graso por ejemplo en este caso el Palmitil-CoA a CO2 y H2O, obtenemos: Palmitil-CoA + 23O2 + 108Pi + 108ADP CoA + 108ATP + 16CO2 + 23H2O Sobreproduccin de Cuerpos cetnicos Durante la inaniicin la gluconeognesis consume los intermediarios del cido ctrico, desviando el Acetil-CoA para la produccin de cuerpo cetnicos. El aumento de los niveles sanguneos de acetoacetado y de D--Hidroxibutirato disminuye el pH sanguneo, originando el estado conocido como acidosis.

Figura N : Formacin de cuerpos cetnicos y exportacin desde el hgado.

Oxidacin de protenas Durante la inanicin, donde no hay glcidos disponibles o estas no son utilizadas adecuadamente, se recurren a las protenas celulares como combustible. Los aminocidos son la ltima clase de biomolculas, que a travs de su degradacin oxidativa, contribuye de manera significativa a la generacin de energa metablica. Los aminocidos pierden su grupo amino para formar -cetocidos (los esqueletos carbonados de los aminocidos), los -cetocidos experimentan oxidacin a CO2 y H2O y, a menudo ms importante, proporcionan unidades de tres y cuatro carbonos que a travs de la gluconeognesis se convierten en glucosa, el combustible que alimenta el cerebro, el msculo esqueltico y otros tejidos. Regulacin de la Vas metablicas Sirve para: Que la velocidad de la va est adaptada a las necesidades de la clula. Que las vas de sntesis y degradacin no est activa a la vez.

Se da a tres niveles: Por los enzimas alostricos, capaces de cambiar la actividad cataltica en respuesta a moduladores estimuladores o inhibidores. Mediante regulacin hormonal Por regulacin de la concentracin de una enzima en la clula (regulacin gentica)

REGULACIN HORMONAL A) Somatotropa (STH): Tiene Accin lipolitica, diabetgena y cetognica Msculo: antagoniza la accin de la insulina inhibiendo la Gliclisis Tejido adiposo: de la oxidacin de la glucosa

B) Adenocorticotrofina (ACTH) Empieza actuar en fase I produciendo fosforilasa y esta su vez glucogenolisis formacin de glucosa 6 fosfato. C) Cortisol Modificaciones del cortisol puede llevar a la alteracin del ritmo circadiano. La conjugacin heptica y la secrecin renal disminuyen. La salida al plasma es retardada , con prolongacin de su vida media tanto una disminucin de ACTH y por lo y

D) Tirotrofina (TSH)

Disminuye la insulina Las 3 ltimas hormonas se comportan como lipolticas y adipocinticas

GH y Metabolismo Lipdico La GH estimula la liplisis a nivel de los adipocitos por un aumento en la actividad de la lipasa hormono sensible, y por otro lado incrementa la actividad de la lipasa heptica y el nmero de receptores para LDL, lo que facilita la degradacin heptica de las lipoprotenas. Se ha visto que una administracin aguda de GH produce in vivo movilizacin lipdica, elevando los niveles circulantes de cidos grasos libres (AGL) y glicerol, incrementando de esta forma la oxidacin lipdica y la cetognesis. Respecto especficamente a la accin lipoltica de GH, estudios in vitro han indicado que esta hormona estara involucrada en la estimulacin de la expresin gnica luego de la unin del receptor de GH a la JAK 2 tirosina kinasa y subsecuente activacin del complejo. Si bien la cascada de interaccin responsable de la sealizacin no se conoce en detalle, parecera estar incluida en ella la actividad de la adenilato ciclasa y la estimulacin de la produccin de AMPc, lo que dispara la activacin de la lipasa hormono sensible. La GH ha demostrado ser capaz de estimular la transcripcin de las protenas transportadoras de cidos grasos en el hgado y de aumentar la transcripcin y actividad de la cadena mediana de la enzima acil-CoA deshidrogenasa. Las hormonas activan la movilizacin de los triacilgliceroles almacenados Los lpidos neutros de almacenan en adipocitos (y en clulas sintetizadoras de esteroides en la corteza adrenal, ovario y testculos) en forma de gotculas de lpidos que contienen un ncleo de steres de colesterol y triacilglicerol rodeados de por una monocapa de fosfolpidos. La superficie de estas gotculas est rodeada de perilipinas, una familia de protenas que restringen el acceso a las gotculas de lpidos impidiendo su movilizacin inoportuna. Las hormonas adrenalina y glucagn, secretadas en respuesta a niveles bajos de glucosa en sangre, activan la enzima adenil ciclasa de la membrana plasmtica de los adipocitos, el cual produce un segundo mensajero intracelular, el AMP cclico. La protena quinasa dependiente de AMPc (PKA) fosforila la perilipina, y la perilipina fosforilada hace que la Triacilglicerol lipasa sensible a la accin hormonal del citosol se traslade a la superficie de la gotcula del lpido y catalice la hidrlisis de los triacilglicerol a cidos grasos libres y glicerol. GH y metabolismo proteico La hormona de crecimiento produce un aumento en la sntesis proteica a travs de la reduccin del catabolismo aminoacdico, sin cambios en la protelisis. El efecto de la GH sobre la sntesis de protenas parece actuar directamente sobre el tejido blanco (ej: msculo esqueltico), pero tambin es convincente que la estimulacin de la oxidacin de cidos grasos contribuya indirectamente al efecto anablico proteico de la GH. Diversos estudios pusieron a prueba la hiptesis de que la capacidad de retener nitrgeno de la GH depende de la estimulacin de la liplisis. Si consideramos que la GH es la hormona responsable del crecimiento, parece lgico el que su accin bsica como

anabolizante proteica vaya acompaada de un efecto de destruccin de los triglicridos de reserva y oxidacin de los cidos grasos. De esta forma se conseguira la energa necesaria para la fabricacin de las protenas y se evitara la destruccin de estos elementos plsticos. La GH aumenta los intermediarios lipdicos circulantes y la ausencia de GH durante cortos perodos de ayuno aumenta la excrecin de urea-nitrgeno en un 50%. Durante el ayuno, tanto los cidos grasos libres como los cuerpos cetnicos tienden a suprimir la gluconeognesis y a proteger las reservas proteicas, esta es la razn por la cual se espera una reduccin en la utilizacin de aminocidos para la gluconeognesis. Esto deja al descubierto la funcin que cumple la GH durante el ayuno protegiendo las reservas proteicas corporales. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Coleman DL. Obesity and diabetes: Two mutant genes causing diabetes-obesity sndromes inmice.Diabetologa.1978; 14: 1418. 2. Pisabarro R, Irruzabal E, Reculde A, Barrios E, Arocenu A, Aguirre B,etal. Leptina: una hormona secretada por el tejido adiposo. Primer estudio en muestra poblacin al uruguaya .Rev Med Uruguay.1999; 15:438. 3. FarooqiI S, Rau H, White head J, ORahillY S. Ob gene mutations and humanobesity.ProcNutrSoc.1998; 57:4715. 4. Carrascosa A, Yeste D. Leptina: Una hormona del tejido adiposo. Rev Chil 1999; 26 (1) 5. Tartaglia L.A. The leptin receptor. J Biol Chem 1997; 272: 6093-6096