FARMACOCINTICA

INTRODUCCION: la farmacocintica es la rama de la Farmacologa que estudia el paso de las drogas a travs del organismo en funcin del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo o biotransformacin y excrecin de las drogas. La Farmacocintica incluye el conocimiento de parmetros tales como el Volumen aparente de distribuci n de una droga, que surge de relacionar la dosis administrada con la concentracin plasmtica alcan ada, dato !til para calcular la dosis inicial de carga. "tro parmetro es el Clearance o aclaramiento de la droga, que puede definirse como el volumen de plasma que es aclarado o eliminado de una droga en la unidad de tiempo. #ambin la Vida media plasm!tica o vida media de eliminacin de una droga $#%& es el tiempo requerido para eliminar del organismo el '() de la dosis de un frmaco. #ambin es importante la "iodisponibilidad que es la cantidad de droga que llega a la circulacin en forma inalterada, luego de los procesos de absorcin. *l conocimiento de los mecanismos desarrollados por las drogas en su paso por el organismo es de gran importancia en teraputica. *n la actualidad no puede admitirse que el mdico tratante, administre una droga a su paciente con la finalidad de controlar o curar la enfermedad que este padece y descono ca los mecanismos precisos por los que atraviesa esa droga en el organismo y las reacciones que desencadena. +lo podr llevarse a cabo una teraputica racional, cientfica y segura para el paciente si el mdico conoce con claridad los mecanismos por los cuales una droga determinada se absorbe, circula en sangre y se distribuye, las formas como cumple su efecto farmacolgico en el sitio de accin, los mecanismos de biotransformacin o metaboli acin y como se eliminan y excretan sus metabolitos o la misma droga inalterada. ,nicamente as podr comprenderse los beneficios de la Teraputica Farmacol #ica y muc-os de sus mecanismos intrnsecos, las interacciones de muc-as drogas entre s, y por lo tanto podr mane.arse con solvencia la teraputica en beneficio del enfermo. Como fuera explicado con anterioridad, el conocimiento de la Farmacologa en la actualidad se reali a a nivel molecular. Los frmacos son molculas qumicamente bien definidas que introducidas en el organismo llegan finalmente a nivel celular, donde a su ve interaccionan con otras molculas para originar una modificacin en el funcionamiento celular $efecto farmacolgico&. Las drogas introducidas por las distintas vas de administracin cumplen en el enfermo las siguientes etapas bsicas de la farmacocintica/ absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. D$FINICI%N de Farmacocintica: es lo que el organismo -ace con las drogas. Las absorbe, las distribuye, las metabli a y las excreta.

FACTOR$& FI&ICO'U(MICO& 'U$ INF)U*$N $N )A TRAN&F$R$NCIA D$ )O& F+RMACO& A TRAV& D$ )A& M$M"RANA&
Absorci n: paso de un frmaco desde el lugar de administracin -asta la circulacin general. 0ara producir un efecto, la concentracin de la droga debe ser la apropiada en el sitio de accin. La concentracin plasmtica de la droga depende de variantes farmacocinticas tales como dosis, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin, etc. La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de un frmaco suponen su paso a travs de las membranas celulares. *n la mayor parte de los casos, el frmaco debe atravesar las membranas plasmticas de varias clulas para alcan ar su sitio de accin. La membrana plasmtica representa la barrera ms com!n que deben atravesar los frmacos, los factores que influyen en dic-a transferencia son/ A, ", C, Caracter-sticas de la membrana .ropiedades /isico0u-micas de las dro#as Mecanismos de paso a tra1s de las membranas celulares

A, Caracter-sticas de la membrana: la membrana plasmtica tiene un grosor aproximado de 1( , est constituida por una doble capa lipdica salpicada por protenas $intrnsecas y extrnsecas& conformando un mosaico fluido. Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, sea por difusin pasiva o por corriente que originan las diferencias -idrostticas u osmticas a travs de la membrana, y el flu.o de agua puede llevar molculas de frmacos. +in embargo, las protenas con molculas de frmacos ad-eridas son demasiado grandes y polares para este tipo de transporte. 0or consiguiente, el despla amiento a travs de la membrana por lo general se limita a los frmacos libres. ", .ropiedades /isico0u-micas de las dro#as: *l menor tama2o favorece la absorcin por un mayor pasa.e por los peque2os canales acuosos. Las drogas disueltas en un medio acuoso se absorben me.or que las suspensiones $de deposito& y formas slidas $ Insulina2.roca-na&, las disueltas en un medio oleoso $.enicilina "en3at-nica& se absorben mas lentamente. Las molculas sin carga son liposolubles y atraviesan prcticamente todas las barreras debido a las caractersticas propias de las membranas3 las molculas ioni adas o con carga no difunden o su paso a travs de las membranas se ve dificultado. La distribucin de un electrolito dbil esta determinado por el p4a $ & de la droga y el gradiente de p5 a travs de la membrana.

.ara un !cido dbil: p4 ACIDO M$M"RANA p4 A)CA)INO

A4

A4

A4

A4 A4 A4

Aspirina 5p6a: 789,

ATRA.AMI$NTO IONICO

.ara una base dbil: p4 ACIDO M$M"RANA p4 A)CA)INO

"4 : "4 : "4 :

"

"

" " "

"4

ATRA.AMI$NTO IONICO

$6& p4a/ es el p5 en el cual la mitad de la droga $electrolito dbil& se -alla en su forma ioni ada.

*l p5 influencia notablemente el grado de disociacin del cido o la base dbil a cada lado de la membrana.

; .4 < 2 lo#= 4 : o lo#=

[ 4 :]
7n cido dbil en p5 gstrico $cido& aumenta su fraccin no ioni ada, siendo esta liposoluble, aumentando su absorcin. Con una base dbil ocurre lo opuesto, aumentando la fraccin no ioni ada en p5 alcalino. La influencia del p5 tiene tambin connotaciones importantes a nivel de la excrecin renal de las drogas. 0uede variarse el p5 de la orina, ya sea alcalini ando con "icarbonato de &odio o acidificando con Vitamina C la orina. *ste es uno de los mtodos utili ados en toxicologa para aumentar la excrecin de algunas drogas en caso de intoxicacin. 8. *l Fenobarbital $barbit!rico -ipnosedante de accin prolongada& es un cido dbil que se absorbe a nivel gstrico y se promueve la mayor excrecin en orina alcalina $mediante la administracin de bicarbonato de sodio&. 9. La An/etamina es una base dbil que se absorbe a nivel intestinal $p5 alcalino& y se promueve la mayor excrecin acidificando la orina con la administracin de vitamina C $cido ascrbico& o Cloruro de Amonio $produce acidosis metablica&. C, celulares: a= Mecanismos de paso a tra1s de las membranas Transporte Acti1o:

b. Transporte .asi1o: Di/usi n .asi1a , Filtracin, :ifusin Facilitada, Flu.o ;asivo. La difusin pasiva se reali a a travs de los canales acuosos $poros -idrfilos/ poseen (,1 nanmetros de dimetro, la mayora de las drogas tienen 8 nanmetro de dimetro o mas. *.. Urea8 )itio8 4>O&=

FACTOR$& 'U$ MODIFICAN )A A"&ORCI%N D$ )A& DRO?A&

<dems de las vas de absorcin, existen otros factores que modifican la absorcin de drogas, tales como/ &olubilidad: las drogas disueltas en agua se absorben mas rpidamente que las suspensiones porque se me clan me.or con la fase acuosa en el sitio de absorcin $=;&. Las drogas disueltas en un medio oleoso se absorben mas lentamente que las disueltas en agua $=;&. Los compuestos slidos deben disolverse primero, lo que retarda su absorcin. Concentraci n: la absorcin de la droga aumenta cuanto mas elevada es su concentracin. $stado circulatorio: la absorcin es mas rpida en sitios de gran circulacin, todos los medios que tienden a aumentar la circulacin tambin aumentan la absorcin $masa.e, calor, e.ercicios, etc.& &uper/icie de absorci n: en general, como est descrito por la Ley de Fic>, la absorcin ser tanto mayor cuanto mayor sea el rea implicada en el proceso de 4

intercambio, a mayor superficie, mayor es la velocidad de absorcin $epitelio intestinal, pulmonar, cavidad peritoneal&. "iodisponibilidad 5/,: grado fraccionario en que una dosis de frmaco llega a su sitio de accin. $ver parmetros farmacocinticos&. Fraccin de una dosis que alcan a la circulacin general tras la administracin por cada va exceptuando la va intravenosa. +e determina experimentalmente relacionando el <7C de concentracin ? tiempo tras la administracin oral con el rea que resulta tras la administracin intravenosa. )idoca-na .ropanolol
VIA ORA) 4I?ADO

F < >9 @

$Atracci n Bep!tica de C9 @ 5 ; paso, Aumento la dosis .ara aumentar la Cp Cambio la 1-a / < AUC oral AUC IV $la f por esta va es 8(( )& V-a =@#A<B*@"+< +7CC7#<@*< =@#A<;7+C7L<A "A<L / 8(( % < o = 8(( % < o = 8(( % < 8(( %

7nidad/ no tiene, los valores varan entre ( y 8. :rogas con alta f / Metronida3ol8 )itio8 NaproAeno= "ioe0ui1alencia: los frmacos no se administran en su estado DpuroE, sino que se los prepara en presentaciones con dosis especificas. Los productos medicamentosos se consideran como DequivalentesEfarmacuticos cuando contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia, concentracin, vas de administracin y presentacin idnticas. :os sustancias farmaceuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapide y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere a las situaciones idneas de prueba. *.emplos/ Di#oAina8 Di#itoAina=

:os formulaciones o dos medicamentos con el mismo principio activo pero de distinto origen que presenten la misma biodisponibilidad son bioe0ui1alentes o e0ui1alentes biol #icos= *s decir que para que dos medicamentos que contienen el mismo principio activo, sean bioequivalentes, deben poseer una velocidad de absorcin y una extensin o magnitud de la absorcin, similares. *l efecto farmacoteraputico ser tambin similar y en la prctica podrn utili arse indistintamente. 0or lo tanto, la bioequivalencia es un parmetro ob.eto del control de calidad.

VIA& D$ ADMINI&TRACI%N=
>, Oral: la absorcin se -ace por difusin simple y esta determinada por m!ltiples factores/ F *stado fsico, concentracin y solubilidad de la droga. F =nfluencia del p5, grado de ioni acin, liposolubilidad de la droga. F Belocidad de vaciamiento gstrico. Los Anticoliner#icos, alimentos retrasan el vaciamiento gstrico, lo que retrasa o disminuye la absorcin de las drogas. La Metroclopramida $antiemtico& acelera el vaciamiento gstrico, lo que favorece a la absorcin intestinal de las drogas. F 0resencia de alimentos y la accin del .ugo gstrico influencian notablemente en la absorcin de las drogas. 0or e.emplo, la ?riseo/ul1ina $antimictico& se absorbe bien en presencia de alimentos grasos, el 6etocona3ol $antimictico& se absorbe me.or en un medio cido y el .ropanolol se absorbe me.or en presencia de alimentos. 0or eso es aconse.a dar los medicamentos 8 -ora o 8 -ora y % antes de las comidas. F *xiste en el epitelio intestinal una bacteria llamada *ubacterium Lentum $bacilo anaerobio GA<@ H& que metaboli a la Di#oAina, entonces esta droga antes de llegar a circulacin general, va a ser degradada en parte por dic-o microorganismo F Concentracin/ la absorcin de la droga aumenta cuanto mas elevada es su concentracin. VentaDas: segura, cmoda y econmica. Des1entaDas: no se puede utili ar en un paciente en estado de coma, con vmitos, diarrea, sndrome de mala absorcin. ;uc-as drogas causan emesis por irritacin mucosa, Tetraciclinas8 &ul/ato Ferroso $se aconse.a darlo con vitamina C y el estomago vaco&, son e.emplos de esto, otras drogas son destruidas por accin de las en imas gstricas y el p5 cido, la Insulina por e.emplo en donde sus puentes disulfuros son destruidos por accin del cido clor-drico. La presencia de alimentos, alteraciones de la velocidad de vaciamiento gstrico, motilidad intestinal, metabolismo intestinal y -eptico pueden provocar irregularidades absortivas. 0or e.emplo, la )e1odopa disminuye la absorcin en presencie de alimentos, las Tetraciclinas disminuye su absorcin en presencia de lec-e, sulfato ferroso, -idrxido de aluminio $ Amilanta&, ya que se unen al Ca HH, Fe HH y al aluminio respectivamente, formando compuestos insolubles. 6

Las drogas que provocan irritacin gstrica o que son destruidos por accin del cido clor-drico, muc-as veces se administran con una cubierta que previene su disolucin en el compartimiento gstrico. +in embargo, algunas preparaciones con cubierta entrica tambin pueden resistir a la dilucin intestinal, absorbindose poca cantidad o de manera errtica dic-o compuesto. .R$.ARACION$& FARMACUTICA& D$ )I"$RACI%N .RO)ON?ADA O D$ )I"$RACI%N CONTRO)ADA: estos compuestos tienen que producir una liberacin lenta y uniforme durante un periodo de 1 -oras o ms.

=
-

VentaDas: <ccin lenta y uniforme durante varias -oras. ;enor frecuencia de administracin. ;e.or cumplimiento de la teraputica por parte del paciente. ;antenimiento del efecto teraputico durante la noc-e. +e evitan oscilaciones $picos y valles&. +e reducen los efectos adversos.

Des1entaDas: @o se .ustifica cuando el efecto buscado sea breve. F Como la dosis total de la droga en estos preparados es mayor a la dosis que contienen los preparados convencionales, una liberacin defectuosa y simultanea de toda la dosis puede resultar txica $)oratadina8 )e1odopa&. La defectuosa liberacin es causada por la irregular disolucin del preparado en el liquido gastrointestinal y puede deberse a/ . :efectos tcnicos en la fabricacin. . <lteracin en el vaciamiento gstrico. . Bariacin en el p5 gastrointestinal. . <lteracin de la motilidad gastrointestinal. .arenteral 5Intra1enosa8 &ubcut!nea e Intramuscular,:

7, Intra1enosa: va parenteral por excelencia, dado que existe una suficiente cantidad de venas superficiales de buen calibre $accesibles&. =mplica la disolucin del frmaco en un lquido $generalmente agua& o ve-culo, .unto con el cual se administra directamente en la circulacin, por lo que no se produce el proceso de absorci n= VentaDas: <ccin rpida. :eterminacin de la concentracin plstica en forma rpida y exacta. La dosis administrada puede rea.ustarse de acuerdo a la respuesta del paciente $induccin de anestesia con Tiopental&. 0ermite la inyeccin de soluciones irritantes por otras vas. :e utilidad en las emergencias y para la administracin permanente. +e adapta a grandes vol!menes.

 Des1entaDas: 0roduccin de reacciones adversas por inyeccin rpida. *s necesario mantener una vena expedita. @o pueden administrarse drogas en solucin oleosa $ .enicilina "en3atinica&, que precipiten compuestos sanguneos, que produ can embolia grasa o -emoli en eritrocitos. E, &ubcut!nea: se explota la existencia de una rica red capilar en el te.ido subcutneo3 suele ser ms rpida que la intramuscular. La droga se administra en un ve-culo que puede ser un solvente insoluble $suspensin Insulina 2 .rotamina&, una solucin mas un vasoconstrictor $ )idoca-na 2 Adrenalina &, en solucin acuosa o en pellets slidos para la implantacin subcutnea $ $str #enos8 Nitro#licerina&. VentaDas: <bsorcin lenta y constante que asegura un efecto sostenido. *s apropiada solo para algunas suspensiones insolubles e implantacin de pallets slidos. Des1entaDas: @o se adapta a grandes vol!menes @o es ideal para soluciones oleosas. 0uede producir dolor, necrosis o esfacelo por administracin de sustancias irritantes. '& Intramuscular: se administran las drogas en solucin acuosa $rpida absorcin&, drogas en soluciones oleosas o en ve-culos insolubles que -acen ms lenta la absorcin $.enicilina F .roca-na8 .enicilina 2 "en3at-nica&. VentaDas: +e toleran vol!menes moderados no factibles por va subcutnea. 0ermite la inyeccin de algunas sustancias irritantes por va subcutnea. @o se necesita la colaboracin del paciente.

Des1entaDas: @o deben utili arse en pacientes que reciben anticoagulantes $por produccin de -ematomas&. @o se adapta a grandes vol!menes. La inyeccin provoca dolor.

$NT$RA)

VIA ORA)

V$NTAHA& Fcil, segura, conveniente

=nicio rpido del efecto. &U")IN?UA) @o se inactiva en el -gado "pcin de la va oral. R$CTA) *fectos locales en la rectal =nicio rpido. <plicacin directa en alteraciones IN4A)ACION respiratorias. Gran superficie de absorcin IN*$CCION <dministracin a 5&C8 IV8 I.8 rganos blanco. =nicio intratecal, rpido TO.ICA *fectos locales sobre la superficie de la piel

.AR$NT$RA)

D$&V$NTAHA& <bsorcin limitada o errtica de algunas drogas3 posibilidad de inactivacin -eptica *l frmaco debe absorberse en la mucosa oral <bsorcin pobre o incompleta. Aiesgo de irritacin rectal Aiesgo de irritacin tisular. 0roblemas de dosificacin Aiesgo de infeccin. :olor. =mposibilidad de recuperar la droga. +lo frmacos solubles +lo efica en capas superficiales de la piel

$H$M.)O& <nalgsicos, sedantes e -ipnticos, etctera @itroglicerina Laxantes, supositorios y otros <nestsicos generales, agentes antiasmticos =nsulina, antibiticos, drogas anticancergenas, narcticos 7ngIentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones vaginales

&C<subcut!neaG IV< intra1enosaG I.< intraperitoneal

V(A D$ ADMINI&TRACI%N

.ATR%N D$ A"&ORCI%N

UTI)IDAD $&.$CIA)

)IMITACION$& * .R$CAUCION$&

Intra1enosa

*vita la absorcin *fectos inmediatos potenciales <decuada para administrar grandes vol!menes, sustancias irritantes. =nmediata, a partir de una solucin acuosa Lenta y sostenida, a partir de preparados de depsito =nmediata, con solucin acuosa Lenta y sostenida, con preparados de depsito

*leccin en las urgencias 0ermite a.ustar la dosis @ecesaria por lo general para administrar protenas de alto peso molecular y peptdicos <decuada para algunas suspensiones poco solubles y para infiltrar implantes de liberacin lenta <decuada para vol!menes moderados, ve-culos aceitosos y algunas sustancia irritantes <decuada para la autoadministracin $por e.., =nsulina& Cmoda y econmica3 por lo general mas segura

<umenta el riesgo de efectos adversos Las soluciones se deben inyectar lentamente @o es apropiada para soluciones aceitosas o sustancias poco solubles @o es adecuada para grandes vol!menes 0osible dolor o necrosis cuando se usan sustancias irritantes 0ro-ibida durante el tratamiento con anticoagulantes 0uede interferir con la interpretacin de algunas pruebas diagnsticas $por e.. creatincinasa& *s fundamental que el paciente colabore Ciodisponibilidad potencialmente errtica e incompleta

&ubcut!nea

Intramuscular

Oral

Bariable, depende de muc-os factores $vase antes&

I, Intraarterial: se utili a solo en casos muy especiales $como quimioterapia en el tratamiento del cncer&. +e evita el primer paso por los pulmones y pueden obtenerse altas concentraciones del frmaco en el rgano irrigado por la arteria utili ada. *sta va tambin es utili ada con fines diagnsticos. C, Intratecal: se inyectan drogas en solucin directamente en el espacio subaracnoideo, -aciendo una puncin lumbar entre las vrtebras L8 F L9, se la utili a en el tratamiento de la meningitis $tratamiento emprico y definitivo&, para la anestesia regional con opiceos o anestsicos. Con esta va se evita la barrera -ematoenceflica. J, Intraperitoneal: La cavidad peritoneal ofrece gran superficie de absorcin desde la cual los compuestos pasan con rapide a la circulacin. *sta va se usa para dilisis en ni2os, pero rara ve se la utili a en la clnica por el riesgo de causar infecciones, ad-erencias.

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K, .ulmonar 5inBalatoria,: los compuestos gaseosos y voltiles pueden ser in-alados y absorbidos a travs del epitelio pulmonar y la mucosa del tracto respiratorio. 0or esta va el acceso a la circulacin es rpido dado que la superficie es extensa. Las soluciones de los frmacos pueden ser atomi ados lo cual permite la in-alacin de las peque2as gotitas suspendidas en el aire $aerosoles&. :e este modo la absorcin del agente es casi instantnea y sin sufrir el efecto del primer paso. *n caso de patologa pulmonar es posible la aplicacin local del agente en el sitio de accin deseado. Los A#onistas 2 Adrenr#icos pueden ser administrado de este modo para el tratamiento del asma bronquial. Las principales desventa.as son la escasa capacidad para regular la dosis, molestias en los mtodos de administracin y adems muc-os de los agentes gaseosos y voltiles producen irritacin del epitelio bronquial. ;L, T pica 5piel M mucosas,: Membranas mucosas: se aplican en forma directa sobre las mucosas de la con.untiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, colon, uretra y ve.iga urinaria principalmente para producir efectos locales. < veces el ob.etivo es la absorcin sistmica como en la aplicacin de la 4ormona Antidiuretica en la mucosa nasal. La absorcin a travs de las mucosas es rpida. .iel: pocos agentes penetran fcilmente la piel intacta y en este caso la absorcin es directamente proporcional a la superficie sobre la cual son aplicados $Ley de Fic>& y a la liposolubilidad. La dermis es permeable a numerosos solutos, en consecuencia, la absorcin sistmica de los frmacos se produce muc-o mas fcilmente a travs de la piel erosionada o quemada. La inflamacin y otras condiciones que aumenta en flu.o sanguneo cutneo tambien incrementan la absorcin. La absorcin a travs de la piel puede ser aumentada suspendiendo el frmaco en un ve-culo oleoso y frotando la preparacin sobre la piel $inuncin&. La piel -idratada es mas permeable que la piel seca, de esta forma puede aplicarse un apsito oclusivo para facilitar la absorcin. 7n parc-e con $scopolamina colocado por detrs del pabelln de la ore.a donde la temperatura y el flu.o sanguneo aumentan la absorcin, libera suficiente frmaco a la circulacin sistmica para proteger contra la cinetosis. ;;, V-a &ublin#ual: dado que el sistema venoso de la boca drena en la vena cava superior, el agente es protegido contra el primer paso -eptico. La Nitro#licerina es efectiva cuando se retiene en el rea sublingual, ya que esta ioni ada y es liposoluble por lo cual es absorbida muy rpidamente. "tros son las "en3odia3epinas 5Alpra3olam8 )ora3epam8 Dia3epam, para el tratamiento de las crisis -istricas y algunas epilepsias. ;>, V-a Rectal: !til cuando el paciente esta imposibilitado de ingerir el medicamento debido a emesis o cuando este se encuentra inconsciente. *l '( ) del compuesto que es absorbido en el recto evade el pasa.e por el -gado, sin embargo, la absorcin por

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esta va a menudo es irregular e incompleta. *.. Dia3epam para el tratamiento de las convulsiones febriles peditricas.

TRAN&.ORT$ * DI&TRI"UCI%N D$ )A& DRO?A& $N $) OR?ANI&MO

7na ve que el frmaco sufri los procesos de la absorcin, ingresa a la sangre y en el plasma sanguneo se liga a protenas en parte y el resto circula en forma de molculas libres. La unin a las protenas es usualmente lbil y reversible, generalmente a travs de enlaces inicos, puentes o en laces de -idrgeno, fuer as de Ban der Jalls y raramente enlaces covalentes. La fraccin ligada a las protenas guarda siempre un equilibrio con la fraccin libre. :ebe considerarse que solo esta fraccin de molculas libres puede atravesar las membranas que separan los distintos compartimientos, por lo que de ella dependen los efectos teraputicos. Cuando molculas de la fraccin libre salen del plasma y se distribuyen en el organismo, una fraccin equivalente de molculas se desliga de las protenas y pasa a reempla ar a las molculas de la fraccin libre. :e esa manera la proporcin fraccin ligada K fraccin libre se mantiene constante aunque la concentracin total vaya disminuyendo progresivamente en el plasma. Las drogas que son cidos dbiles en general se unen en el plasma a la albNmina, en cambio las molculas de drogas que son de carcter bsico, se transportan -abitualmente ligadas a la #lucoprote-na !cida al/a2;. *l .ropranolol8 la )idoca-na, la 'uinidina, el .ra3osin, Imipramina, Metadona, Verapamilo, son e.emplos de bases dbiles. <lgunas otras drogas se transportan en plasma unidas a ?lobulinas, aunque esta unin no es muy frecuente. 7sualmente el frmaco reacciona con la protena transportadora en varios puntos de su molcula a travs de los distintos tipos de enlaces mencionados. *l grado o proporcin de fi.acin a las protenas depende de cada droga en particular y constituye una caracterstica de la misma. Generalmente el porcenta.e de molculas que circulan como fraccin ligada a protenas es muc-o mayor que el correspondiente a la fraccin libre. <s por e../ La Fenilbuta3ona se fi.a en un L1) a las protenas plasmticas, la Cloropropamida se fi.a en un 1() a las protenas plasmticas, el Tiopental se fi.a en un M') a las protenas plasmticas, el "arbital se fi.a en un ') a las protenas plasmticas, la Antipirina no se fi.a a las protenas plasmticas. La vida media plasmtica depende parcialmente de la unin del frmaco a las protenas plasmticas ya que la fraccin ligada no puede atravesar las membranas, no filtra por los glomrulos y no est expuesta a los mecanismos de la biotransformacin. La capacidad de fi.acin a las protenas no es ilimitada, se saturan y luego aparecen los signos de intoxicacin. La concentracin de protenas en plasma es otro factor importante, en -ipoalbuminemias por e.. pueden aparecer manifestaciones de sobredosis con dosis teraputicas de un cido dbil, situacin esta a tener en cuenta en patologas como la nefrosis y -epatopatas graves. *l transporte plasmtico es tambin un punto importante en el fenmeno de las interacciones entre drogas. Cuando se administran dos o ms drogas es relativamente

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frecuente que las mismas interaccionen a nivel del transporte. *sto puede ocurrir cuando dos drogas que utili an el mismo transportador plasmtico compiten por el mismo luego de los procesos de la absorcin. *n tal sentido aquella droga que posea mayor afinidad yKo se encuentre en mayor concentracin despla ar a la segunda del sitio de unin y consecuentemente la fraccin libre de esta !ltima droga se incrementar en el plasma. Como de esta fraccin dependen las acciones farmacolgicas el resultado es que puede llegarse a niveles txicos de la droga con mayor facilidad utili ando la misma dosis teraputica que usualmente no desencadena estos efectos. *s decir que el fenmeno de intoxicacin aparece como consecuencia de una interaccin entre drogas. *l aspecto de las interacciones ser desarrollado ms adelante, pero como puede observarse el transporte plasmtico constituye tambin un parmetro farmacocintico importante en teraputica farmacolgica. Importancia de los ni1eles plasm!ticos de las dro#as: La fraccin de drogas fi.adas a las protenas plasmticas se encuentra prcticamente sin actividad o farmacolgicamente inerte. Los efectos farmacolgicos dependen, como di.imos de los niveles de la fraccin de molculas libres que es la que puede pasar las membranas, llegar a los sitios de accin, biotransformarse y excretarse. Como esta fraccin guarda un equilibrio con la fraccin ligada, la determinacin de los niveles plasmticos totales puede tener utilidad teraputica. *n general, se considera que el efecto biolgico est en relacin con la concentracin del frmaco en plasma. Los recientes avances en bioqumica farmacolgica -an -ec-o posible determinar las concentraciones plasmticas de numerosos frmacos, lo que no significa que sea necesaria la reali acin de estas determinaciones para todas las drogas. Cuando el efecto farmacolgico es fcilmente mensurable en la clnica es innecesario -abitualmente la determinacin de los niveles plasmticos del frmaco. 0or e.. drogas AntiBipertensi1as8 4ipo#lucemiantes Orales8 Diurticos8 Anticoa#ulantes8 Anal#sicos8 4ipolipemiantes y la mayora de los agentes Antibacterianos no necesitan -abitualmente monitori acin de los niveles plasmticos ya que sus efectos son fcilmente observables. Indicaciones para la determinaci n de las concentraciones plasm!ticas de un /!rmaco: ;= *n casos en que la droga se emplee como profilctico de alg!n padecimiento o enfermedad y el efecto farmacolgico no sea observable, como por e.emplo los agentes Antiepilpticos y los Antiarr-tmicos. >= ;argen teraputico estrec-o como por e.. los Di#it!licos y la ?entamicina. La toxicidad de estas drogas se alcan a con dosis muy similares a la teraputica. 7= 0ara el diagnstico de fenmenos txicos que pueden ocurrir con el uso de drogas como la Teo/ilina o los mismos Di#it!licos. E= 0ara relacionar la dosis administrada con los niveles plasmticos en casos de mala absorcin gastrointestinal, o metabolismo del primer paso o posibles variaciones del flu.o sanguneo -eptico $Antidepresi1os Tric-clicos o .ropranolol&. 9= *n casos de sospec-arse el desarrollo de tolerancia $ "arbitNricos8 Opi!ceos y otras drogas&.

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I= *n casos de sobredosificacin o abuso de frmacos por parte del paciente, sobre todo cuando el pronstico y el tratamiento se relacionan con el nivel sanguneo despus de la sobredosificacin, como por e.. con el .aracetamol8 "arbitNricos o el $tanol= C= *n casos de sospec-a de una interaccin farmacolgica. J= *n casos de presumirse falta de cumplimiento de la prescripcin. K= 0ara valorar la respuesta clnica teraputica en casos de insuficiencia -eptica o renal. *l conocimiento de la concentracin plasmtica de los frmacos solo puede ser realmente !til en teraputica cuando la misma se lleva a cabo en combinacin con una valoracin clnica ex-austiva del paciente. Dep sito de dro#as en el or#anismo: <lgunos frmacos poseen mayor afinidad por algunos componentes tisulares, fi.ndose a los mismos en mayor concentracin, constituyendo prcticamente depsitos de esas drogas en el organismo. Las drogas pueden depositarse en/ ;= .rote-nas plasm!ticas e B-sticas: en ocasiones la afinidad de las drogas a protenas plasmticas o -sticas es muy alta pudiendo servir como depsitos de las mismas. 0or e.. la 'uinacrina se fi.a a protenas del -epatocito alcan ando una concentracin miles de veces superior a la del plasma. >= TeDido conecti1o: <lgunas drogas se fi.an a los grupos fuertemente inicos de los mucopolisacaridos del te.ido conectivo que act!a as como un depsito del frmaco. 7= 4uesos M dientes: <lgunos agentes como los Metales .esados y las Tetraciclinas se fi.a intensamente a los -uesos y a los dientes, posiblemente por quelacin con el ion calcio. E= TeDido lipoideo/ :rogas muy liposolubles pueden almacenarse en te.ido lipoideo. *ste te.ido puede alcan ar en personas obesas un gran volumen, pudiendo representar en ese caso -asta un '() del peso corporal. <!n en personas delgadas o en caso de desnutricin, el te.ido graso puede representar el 8() del peso corporal. Los "arbitNricos, la FenoAiben3amina, la Dibencilina y el DDT se acumulan en te.ido graso. 9= Dep sitos Transcelulares: *l principal sitio de depsito transcelular es el tracto gastrointestinal. ;uc-as drogas son excretadas por bilis, -idroli adas a nivel intestinal y rebsorbidas, cumpliendo as el Dcircuito enteroF-epticoE. *.emplos de drogas con circuito enteroF-eptico son/ Mor/ina, Imipramina, Tetraciclinas, ACOs y Di#itoAina. "tros sitios de depositos transcelulares son/ -umor acuoso, LCA, endolinfa, liquido articular, etc. I= Otros teDidos/ *l antimictico ?riseo/ul1ina se acumula especialmente en la piel, por lo que es !til en micosis cutneas a!n cuando se administre por va gastrointestinal. *l anti-ipertensivo ?uanetidina tiene gran afinidad por el cora n y el m!sculo estriado, el antiarrtmico Amiodarona tiene afinidad por fluidos oculares.

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 "arreras naturales: Los frmacos en su distribucin y circulacin encuentran algunos te.idos por los que resulta muy difcil su pasa.e. *specialmente interesan las siguientes barreras/ 1. "arrera Bematoence/!lica: *st locali ada entre el plasma sanguneo de los vasos cerebrales y el espacio extracelular del encfalo. *l paso de las drogas en el cerebro aunque est su.eto a las mismas leyes que rigen el pasa.e de drogas a travs de otras membranas biolgicas, presenta claras diferencias, ya que muc-as drogas atraviesan con muc-a dificultad o directamente no atraviesan esta barrera, alcan ando niveles de concentracin muy diferentes a otros rganos o te.idos. :esde el punto de vista microscpicoF-istolgico se -an demostrado algunas diferencias en la estructura de los capilares cerebrales. <s, por e.. las clulas endoteliales poseen uniones intercelulares muy ntimas, ms estrec-as que en otros capilares y se observa un mayor n!mero de mitocondrias, indicando presuntamente una mayor actividad en imtica. Los capilares cerebrales tampoco demuestran la existencia de vesculas pinocitcicas y se encuentran rodeados en forma muy estrec-a por clulas especiales de la gla llamadas astrocitos. 0ara que un frmaco llegue el espacio intersticial del neuroe.e debe atravesar estas estructuras diferentes de otros endotelios, lo que determina la existencia de dic-a barrera. < ra de la existencia de la barrera -ematoenceflica se -an planteado algunos problemas teraputicos. 0or e.. la Dopamina no atraviesa la barrera -ematoenceflica, por lo que debe administrarse )2Dopa para el tratamiento de la enfermedad de 0ar>inson. La )2Dopa se asocia -abitualmente con InBibidores de la DopadecarboAilasa como la "en3eracida o la Carbidopa que no atraviesan la barrera -ematoenceflica y solo act!an a nivel perifrico, impidiendo la conversin de )2Dopa en Dopamina perifrica lo cual es !til en teraputica, ya que evitan efectos adversos provocados por esta catecolamina a nivel perifrico. Los frmacos que tienen un grupo amonio cuaternario, como algunos agentes anticolinesterasicos de accin reversible o los anticolinrgicos como la "utilescopolamina no pueden atravesar la barrera -ematoenceflica en cambio la Atropina y $scopolamina la atraviesan con mayor facilidad. <lgunos AntiBistam-nicos como la Ter/enadina no atraviesan la barrera -ematoenceflica, o lo -acen con dificultad por lo que no desarrollan somnolencia. <lgunos antibiticos tambin presentan dificultades para atravesar esta barrera. +e denomina ruptura de la barrera -ematoenceflica al incremento de la permeabilidad de la misma, puede producirse por/ -ipercapnia, convulsiones repetidas, infecciones virales o bacterianas, 5#<, meningosis leucmica, irradacin con rayos N. *sta ruptura es importante para explicar la patogenia del edema cerebral. >= "arrera san#re l-0uido ce/alorra0u-deo: *sta locali ada a nivel de los plexos coroideos e impide el paso de ciertas drogas al LCA. Los capilares de los plexos coroideos son similares a los capilares extracraneales, pero se encuentran recubiertos por clulas epiteliales que posiblemente sean responsables de las diferencias en la

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absorcin. *n general los antibiticos solo alcan an un porcenta.e de la concentracin plasmtica cuando se administran por otra via que no sea la intratecal. *n tal sentido la inflamacin de las meninges puede modificar el pasa.e de drogas a travs de la misma. 7= "arrera placentaria: *l conocimiento de este punto es de gran importancia desde el momento que muc-as drogas administradas a la madre pueden e.ercer efectos en el feto. *s especialmente importante la administracin de cualquier droga en el perodo de la organognesis que comprende en forma prctica el primer trimestre del embara o, ya que los frmacos liposolubles, no ioni ados pasan con facilidad y por difusin pasiva la barrera placentaria, por e.. la Mor/ina, Anestsicos ?aseosos8 )-0uidos Vol!tiles8 &alicilatos8 &ul/amidas8 "en3odiacepinas8 Neurolpticos8 el AlcoBol, etc. La glucosa y otras -exosas atraviesan la placenta por difusin facilitada, los iones y aminocidos por transporte activo, las inmunoglobulinas y protenas por pinocitosis. Los amonios cuaternarios no atraviesan la placenta. E= "arrera Bematoocular: *n el o.o el epitelio de los procesos ciliares es una barrera difcil de atravesar, por ello la mayora de los frmacos, no alcan an niveles teraputicos en -umor acuoso vtreo, cuando se administran por via parenteral. Redistribuci n de los /!rmacos: <lgunos frmacos sobre todo aquellos muy liposolubles y que atraviesan con facilidad las membranas por difusin pasiva, sufren el proceso de redistribucin. 0or e.. el Tiopental &odico, barbit!rico de accin ultracorta, que despus de su administracin i.v. alcan a rpidamente elevadas concentraciones en te.idos cerebrales, por su gran afinidad a los fosfolpidos del cerebro, por su difusibilidad y por el gran flu.o sanguneo cerebral. *l efecto farmacolgico se desarrolla entonces intensamente, mientras que en otros te.idos como el m!sculo estriado, -gado, ri2n y te.ido adiposo a!n no se inicia o completa la distribucin ya que el pasa.e a estos te.idos ocurre en forma muc-o ms lenta. < medida que el Tiopental va pasando a estos te.idos los niveles plasmticos disminuyen y el frmaco comien a a salir del te.ido cerebral. :e esa manera el efecto farmacolgico desaparece luego de algunos minutos, mientras el Tiopental se redistribuye en los te.idos mencionados. *s decir que se -a desarrollado una distribucin primaria selectiva y posteriormente una redistribucin. La biotransformacin del frmaco es relativamente lenta y se inicia recin luego de estabili ado el proceso de distribucin.

Cp #iopental

DI&TRI"UCI%N PLASMA

R$DI&TRI"UCI%N

#*O=:" ;7+C7L<A P <:=0"+" +@C

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tiempo

.A&AH$ TRAN&.)AC$NTARIO D$ )O& F+RMACO& CAT$?ORIA& D$ )A& DRO?A& $N $) $M"ARAOO 5FDA,

La F:< $Food and :rug <dministration& -a establecido cinco categoras de drogas de prescripcin para uso en mu.eres embara adas, sobre la base de estudios en animales y experiencias anteriores en mu.eres $estudios retrospectivos, o estudios de casos y controles&. CAT$ORIA A: $studios en Animales: $studios en MuDeres: estudios controlados en mu.eres no -an demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre $no -ay evidencia para los trimestres posteriores&, y la posibilidad de riesgo fetal parece remota. $Demplos: *ritromicina, Cloruro de 0otasio, Citrato de 0otasio, Gluconato de 0otasio, +uero :extrosado, Calciferol, 5eparina, Bitaminas C', CM, C89. CAT$ORIA ": $studios en Animales: no -an demostrado posibilidad de riesgo fetal $studios en MuDeres: no existen estudios controlados en mu.eres, o no -an demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre, no -ay evidencia para los trimestres posteriores. $Demplos: Cinetidina, Cefalexina, <moxicilina, <mpicilina, 0rovenacid, 0aracetamol, F ;etilF:opa. CAT$ORIA C: P&olo se deben usar cuando el bene/icio potencial Dusti/ica el ries#o para el /etoQ= $studios en Animales: controlados -an demostrado riesgos teratognicos, embriotxicos u otros para el feto. $studios en MuDeres: no se dispone informacin o no -ay estudios controlados. $Demplos: Cloranfenicol, <tropina, Lora epam, #eofilina, 0ropanolol, Clonidina, :iurticos, Fenobarbital, @ifedipina, *nalapril $8 trimestre&. CAT$ORIA D: P& lo deben cuando los bene/icios de la madre pueden ser aceptables8 a pesar del ries#o /etal8 como amena3a de muerte o de en/ermedades #ra1es 5eD= $pilepsia, para las cuales no pueden usarse dro#as m!s se#urasQ= P$n estas dro#as debe /i#urar una nota en la secci n de ADV$RTNCIAQ= $studios en Animales: $studios en MuDeres: existen evidencias de riesgo fetal.

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 $Demplos: #etraciclinas, Carbama epina, =mipramina, Aeserpina, :ia epam, Litio, Fenitoina, *nalapril $9 y Q trimestres&, <=@*+. CAT$ORIA R: P$stas dro#as est!n siempre CONTRAINDICADA& en el embara3o o en muDeres con posibilidad de estarloQ= $l ries#o siempre supera al bene/icio= P$n estas dro#as debe /i#urar una nota en la secci n de ADV$RT$NCIAQ= $studios en Animales: -an demostrado anomalas fetales. $studios en MuDeres: existe evidencia de riesgo fetal. $Demplos: #alidomida, ;etrotexate, :isulfiran, #ria olam, Ruinina, Bitamina <, :ietiletillbestrol, Fenciclidina.

DRO?A& 'U$ .RODUC$N MA)FORMACION$& OA)T$RACION$& FUNCIONA)$& $N $) 4IHO COMO CON&$CU$NCIA DURANT$= ===== ; TRM$&TR$ D$ $M"ARAOO: *fectos teratognicos. A#onistas del Acido Folico MetroteAate &ul/as Andr #enos .ro#esterona M $str #enos Dietiletilbestrol

<borto, malformaciones severas Birili acin del feto femenino ;alformaciones genitales Cancer de vagina en las -i.as entre los 8' y Q( a2os, adenosis, malformaciones uterinas y cervicales. *n varones anomalias genitoF urinarias ;alformaciones craneofaciales y en miembros, retardo mental

Di/enilBidanto-na S Fenobarbital $&

$& en caso de embara o, una paciente epilptica no debe, ba.o ninguna circunstancia, abandonar el tratamiento, sobre todo durante el 8 trimestre, ya que en caso de abandono la mortalidad fetal tiene una frecuencia de S( ). +e debe utili ar monoterapia con Di/enilBidanto-na o Fenobarbital a dosis mnimas. LQ @ de las embara adas epilpticas tratadas tienen -i.os normales. An/etaminas S )itio S *odo Radioacti1o S Tar/arina Dia3epam AlcoBol Labio leporino +ndrome fetal alco-lico

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+ndrome <lco-lico Fetal/ retardo mental, microcefalia, lentitud del crecimiento, disminucin de la -endidura palpebral,, -ipoplasia del labio superior, malformaciones de los -uesos propios de la nari , implantacin ba.a de las ore.as, -ipertelorismo. Ci#arrillos 5Nicotina, Tetraciclinas <bortos, A@C0*G, mayor mortalidad =n-ibicin del crecimiento, perdida del esmalte dentario

> * 7 TRM$&TR$& D$ $M"ARAOO: <lteraciones funcionales. Opi!ceos8 Anal#sicos8 "arbituricos8 Anestsicos ?enerales: respiratoria $+@C& en el recin nacido. .ropanolol: Aetraso del crecimiento, disminucin del gasto cardiaco. :epresin

Dia3epam: 5ipotona, -ipotermia, apnea neonatal, depresin respiratoria neonatal $<0G<A deprimido&. $nalapril: "ligo-idroamnios, -ipoplasa de la bveda craneal, -ipoplasa pulmonar, retaso del crecimiento, muerte fetal y neonatal. Antitiroideos: Cocio e -ipotiroidismo.

M$TA"O)I&MO O "IOTRAN&FORMACION D$ )A& DRO?A&

Los frmacos para ser eliminados del organismo deben ser biotransformados o metaboli ados en compuestos polares. *n general los compuestos xenobiticos $frmacos y txicos& sobre todo aquellos con actividad farmacolgica, tienden a ser muy lipoflicos y se encuentran no ioni ados al p5 fisiolgico es por ello que su excrecin por va renal es muy dificultosa porque aunque por el tama2o molecular pueden atravesar las membranas por filtracin glomerular, sufren un intenso proceso de reabsorcin tubular. Los mecanismos de biotransformacin o metaboli acin originan modificaciones de las drogas llamados metabolitos, que son usualmente sustancias ms -idrosolubles, menos liposolubles, ms polares y se encuentran ms ioni adas que el frmaco original, con lo cual disminuye su volumen de distribucin. 0or ello generalmente carecen total o parcialmente de actividad biolgica, no se ligan eficientemente a las protenas plasmticas, son menos difusibles y se eliminan con mayor facilidad por ri2n. Las en imas responsables de la biotransformacin estn locali adas en el reticulo endoplasmtico liso del -gado $fraccin microsomal&. *stas en imas tambin estn presentes en otros rganos como el ri2n, pulmn, epitelio intestinal. Las reacciones de metaboli acin pueden ser divididas en dos grupos fundamentales/

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;= Reacciones de Fase I o no sintticas: =ncluyen la oAidaci n8 reducci n y la Bidr lisis= ;ediante estas reacciones se origina generalmente un metabolito mas polar, con disminucin de la actividad farmacolgica o completamente inactivo. Aaramente la biotransformacin da lugar a reactivacin de la droga administrada, actuando el frmaco como una prodroga como ocurre con el analgsicoF antiinflamatorio &ulindac que es una droga precursora con dbil actividad farmacolgica y que en el organismo se biotransforma a &ul/uro de &ulindac que es la droga activa. #ambin el antiepilptico .rimidona que se oxida en el organismo o Fenobarbital que es el frmaco activo. >= Reacciones sintticas o de Fase II: +on tambin llamadas reacciones conDu#aci n que ocasionan casi invariablemente la inactivacin de las drogas. ;ediante este proceso la droga activa se combina con cido glucurnico $glucuronocon.ugacin&, con cido actico $acetilacin& con grupos metilos $metilacin&, con cido sulf!rico $sulfocon.ugacin& o con glicocola que es un aminocido que interviene en la formacin de acido -ip!rico a partir del cido ben oico. *l metabolito formando generalmente adquiere las caractersticas de convertirse en un compuesto polar ms -idrosoluble y fcilmente eliminable. *l mecanismo ntimo de las con.ugaciones es relativamente comple.o, por e.. se requiere la previa activacin del cido glucurnico del compuesto uridindifosfoglucurnico el que luego por medio de la en ima glucoroniltransferasa se acopla a la molcula del frmaco. La sulfocon.ugacin requiere tambin la previa activacin del sulfato en presencia de <#0 y luego la en ima sulfatidiltransfersa lo incorpora a la molcula aceptora. *l proceso de acetilacin que interviene en la metaboli acin de las sulfas y la isoniacida se lleva a cabo con intervencin de la en ima @FacetilFtransferasa3 en la metilacin intervienen varias metiltransferasas. FA&$ I:

8. OAidacion: :e las reacciones qumicas de biotransformacin, la mas frecuente es la oAidaci n8 que es llevada a cabo en el retculo endoplasmtico -eptico por un grupo de en imas oxidativas denominadas monooAi#enasas que requieren/ fosfato reducido, @<:05 y oxigeno. La biotransformacin catali ada por las monooxigenasas incluyen/ N2desal0uilaci n, "Fdesalquilacin, BidroAilaci n aromtica, -idroxilacin aliftica, @Foxidacin, +F oxidacin, desaminacin, des-alogenacin. La mayora de las reacciones oxidativas son llevadas a cabo por una gran superfamilia de isoen imas denominadas Citocromo .E9L $-emoprotenas&. Las protenas del citocromo 0S'( estn incluidas en la bicapa lipdica del retculo endoplasmtico liso en el sistema microsomal -eptico $oAidaci n microsomal&. *l proceso de oxidacin tambin se produce en lugares distintos al citocromo 0S'(, es la llamada oAidaci n no microsomal +e lleva a cabo en/ citoplasma $la en ima alco-ol de-idrogenasa metaboli a el AlcoBol $t-lico y Metilico&8 mitocondrias $la en ima alde-do de-idrogenasa tambin metaboli a el $tanol y el Metanol y la en ima monoaminooxidasa, ;<", metaboli a a la Adrenalina y a la Noradrenalina& M plasma $la disminooxidasa, :<", metaboli a la 4istamina&.

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FAMI)IA D$) CITOCROMO .E9L

Familia &ub2 /amilia

?en

Dro#as 0ue metaboli3a

Inductores del metabolismo 5umo Fenobarbital Fenitoina, Aifampicina

InBibidores del metabolism o *ritromicina Cinetidina Ruinidina Fluoxetina Claritromicina

; > 7

A D A

> I E

0aracetamol, Cafena, #eofilina

Codena, ;etoprolol, <ntidepresivos, <ntipsicoticos Loratadina, <stemi ol, #erfenadina @ifedipina, Berapamil, :iltia en 4etocona ol, Flucona ol, =tra>ona ol <nticonvulsivantes Aifampicina Glucocorticoides Fenobarbital

*ritromicina 4eto>ona ol

9. 4idr lisis: 5ay una variedad de esterasas no especficas presentes en -gado, plasma, tracto gastrointestinal y otros te.idos. La -idrlisis de la )idoca-na por e.emplo, se reali a principalmente en -gado. Las proteasas, peptidasas, amidasas del plasma, eritrocitos y muc-os otros te.idos intervienen en la biotransformacin de compuestos polipeptdicos. :rogas que sufren -idrlisis/ )idoca-na, .roca-na, Aspirina, Isonia3ida, Indometacina, &uccinilcolina, .roca-namida.

<c. Glucurnico *sterasas Acido Acetil &alic-lico <cido +aliclico <cetato Glicina <cido +alicil!rico +alicilF*terFGlucuronido

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*n el caso de la Isonia3ida primero sufre F<+* == $acetilacin& y luego F<+* = $-idrlisis& <cetil Co< <cido =sonicotnico 5idrlisis Isonia3ida FA&$ I <cetilacin <cetilcolinesterasa Acetilcolina 5idrlisis 59" "xidacin Acetomino/en 5.aracetamol, NFacetilFpFben oquinoneimida $se con.uga con glutatin& <cido <ctico H Colina <cetilisonia ida FA&$ II <cetil-idra ina

Q. Reduccion: Las reacciones de reduccin son microsomales y las llevan acabo las reductasas que traba.an me.or en condiciones de ligera anaerobiosis. FA&$ II:

Las reacciones de PConDu#aci nQ, con la formacin de glucurnidos es catali ada por la glucuroniltransferasa -eptica locali ada en el reticulo endoplasmtico. Los glucuronidos constituyen la mayor proporcin de metabolitos de numerosos frmacos que contienen un grupo fenol, alco-ol o carboxilato. *n general son inactivos y mediante un sistema de transporte de aniones son secretados en la orina y en la bilis. <parte de con.ugacin con cido glucurnido puede tambin producirse Acetilaci n $C5QFC59&, Metilaci n $C5Q&, &ul/aci n $+"S&.

FACTOR$& 'U$ MODIFICAN )A "IOTRAN&FORMACI%N

@umerosos factores $genticos, ambientales, fisiolgicos, etc.& afectan el destino metablico de los frmacos. Los factores ms importantes son el 0olimorfismo Gentico en oxidaciones y con.ugaciones de los frmacos, influencias ambientales que incluyen el uso concomitante de otros frmacos inductores o in-ibidores de las en imas que act!an en su metabolismo y la existencia de una -epatopata, a menudo con desnutricin severa.

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#ambin la flora intestinal puede participar en el metabolismo de algunas sustancias, por e.emplo/ *ubacterium Lentum aumenta el metabolismo de la Di#oAina. Ciertas en imas como 0seudocolinesterasas $pueden estar en dficit& y <cetilasas $acetiladores rpidos y lentos& pueden estar su.etas a influencias genticas. "iotrans/ormaci n en el Neonato M en el Feto: en el neonato y en particular en los prematuros las en imas encargadas de la biotransformacin se encuentran todava inmaduras. La actividad con.ugante contribuye a la -iperbilirrubinema y al riesgo de encefalopata inducida por bilirrubina. #ambin es la base de la mayor toxicidad en el neonato de algunos frmacos como el Cloran/enicol y ciertos Opioides= 7na barrera -ematoenceflica poco desarrollada, la dbil actividad de la biotransformacin y los mecanismos de excrecin, se combinan para -acer al feto y al neonato muy vulnerables a los efectos txicos de los frmacos. Las en imas de Fase = y de Fase == comien an a madurar de a poco despus de las dos a cuatro semanas del nacimiento, aunque el perfil de evolucin es variable. *l metabolismo se encuentra acelerado en los niUos de 7 a ;> aUos= "iotrans/ormaci n en el Anciano: es difcil generali ar acerca del efecto de la edad avan ada, sobre la biotransformacin de los frmacos, en muc-os aspectos, los ancianos constituyen un grupo mas -eterogneo que los .venes, debido a las amplias diferencias en la velocidad de deterioro de los sistemas en imticos y de los rganos de eliminacin en funcin de la edad, es imposible -acer recomendaciones generales para el a.uste de dosificaciones en los ancianos. 0odramos decir entonces que el metabolismo, la absorcin y la excrecin renal se alteran explicndose la mayor sensibilidad de las drogas.

$RCR$CI%N D$ )A& DRO?A&

Las drogas son eliminadas del organismo inalteradas $molculas de la fraccin libre& o modificadas como metabolitos activos o inactivos. *n lo que -ace a la excrecin de los frmacos el ri2n es el principal rgano excretor. $Acreci n renal: Las drogas se excretan por /iltraci n #lomerular y por secreci n tubular acti1a siguiendo los mismos pasos y mecanismos de los productos del metabolismo intermedio. <s, las drogas que filtran por el glomrulo sufren tambin los procesos de la reabsorcin tubular pasiva. 0or filtracin glomerular solo se eliminan las drogas o los metabolitos no ligados a las proteicas transportadores $fraccin libre&. ;uc-os cidos orgnicos, como los metabolitos #lucuronados de la .enicilina, o las Ce/alosporinas, o los Diurticos Tia3-dicos, son secretados activamente por el mismo sistema encargado de secretar activamente productos naturales como el cido !rico. *n cambio las bases dbiles como la 4istamina o los $steres de la Colina son secretadas por otro sistema especfico para las mismas. *n los t!bulos proximal y distal las formas no ioni adas de cidos o bases dbiles son reabsorbidas pasiva y obligadamente. Cuando el fluido tubular se -ace ms alcalino, los cidos dbiles se excretan ms fcilmente y esto disminuye la reabsorcin pasiva. Lo inverso ocurre con las bases dbiles. 0or eso en algunas intoxicaciones, como en el caso de una intoxicacin barbit!rica, puede incrementarse la eliminacin del frmaco txico varias veces, alcalini ando la orina y for ando la diuresis. 23

 $Acreci n /ecal M biliar: <lgunas drogas se excretan por las -eces en una proporcin variable, en forma inalterada, cuando escapan a los procesos de la absorcin gstrica o intestinal. ;uc-os metabolitos de frmacos que se originan en el -gado se eliminan por la bilis, se reabsorben en el intestino $circulacin entero-eptica& siendo eliminados finalmente por la orina y parcialmente por las -eces. $Acreci n por otras 1-as: +on cualitativamente poco importantes. <lgunas de drogas o sus metabolitos son excretadas por la sali1a. Las mismas son -abitualmente deglutidas y reabsorbidas a nivel gstrico o intestinal. La excrecin por la lecBe materna puede ser importante en la mu.er que amamanta por la posibilidad de producir efectos colaterales en el lactante. La mayora de los frmacos que ingiere la madre pasan tambin al ni2o en proporciones variables. *l ni2o, sobre todo el recin nacido es ms susceptible que los adultos a la mayora de los drogas. Los ri2ones y el -gado son inmaduros, la capacidad metaboli adora es inferior a la de la madre, pudiendo producir acumulacin y toxicidad con ms facilidad. :rogas que son importantes por su excrecin lctea y los efectos en el ni2o son por e.. el $tanol, los Ansiol-ticos, $Dia3epam y anlogos&, los Deri1ados del Corne3uelo de Centeno, los Anticoa#ulantes Orales, los Anticoncepti1os, las &ul/amidas, las 'uinolonas y otras. La excrecin por la 1-a pulmonar es la ms importante para la eliminacin de los gases anestsicos. Finalmente muc-as drogas aparecen en el sudor, aunque esta va no es -abitualmente importante como sistema excretor de frmacos.

)u3 Tubular

4 "
DIFUCI%N FACI)ITDA COTRATRAN&.ORT$

Clula Renal

Intersticio

DRO?A& ACIDA&
2 Ceto#lutarato

" "" .RO"$NACID

IN4I"$ 2 Ceto#lutarato

A DRO?A& "A&ICA&

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FARMACO)O?IA ?$N$RA): INT$RACCION$& FARMACOCINTICA& * FARMACODIN+MICA&

+e denomina interaccin farmacolgica a la modificacin del efecto de una droga por otra droga administrada antes, durante o despus de la primera droga. @umerosas investigaciones -an demostrado que una droga puede alterar la farmacocintica o farmacodinamia de otra droga, por ello, podemos decir que uno de los factores que alteran la respuesta a frmacos sera la administracin con.unta de dos o ms drogas. +in embargo, en algunas enfermedades es necesario el empleo simultneo de dos o ms frmacos como por e.emplo/ -ipertensin arterial, #CC, lepra, +=:<, insuficiencia cardiaca congestiva, infecciones mixtas, etc. "tras veces el paciente padece dos o ms enfermedades, lo cual determina que para un correcto tratamiento reciba varios frmacos al mismo tiempo como ocurre en diabetes H -ipertensin. *n estos casos la prescripcin de varios frmacos es !til y racional $el paciente puede recibir un -ipoglucemiante oral H uno o dos anti-ipertensivos como Tia3idas y "etablo0ueantes&. ;uc-as veces se prescriben varias drogas en forma irracional, sin ob.etivos claros $por e.emplo pacientes que reciben 9 o Q "en3odia3epinas seme.antes para el tratamiento del insomnio y la ansiedad& y como sabemos la frecuencia de reacciones adversas se incrementa en forma desproporcionada con el aumento del n!mero de drogas administradas al paciente $en este caso puede aparecer amnesia, confusin mental, sedacin excesiva, etc.&. #ambin se debe tener en cuenta la tendencia al empleo de la polifarmacia o perdigonada teraputica que sera la situacin creada por la industria farmacutica, en la cual varias drogas son combinadas en una cpsula comprimido o ampolla y donde las dosis quedan fi.as no pudiendo modificarse la posologa de las mismas $antibiticos H analgsicos o antipirticos o mucolticos o expectorantes, etc.&. <dems muc-as veces no estn bien estudiadas las interacciones de sus componentes de tal manera que la asociacin puede reducir, anular o invertir el efecto farmacolgico deseado. No todas las interacciones farmacolgicas son ad1ersas, existen combinaciones !tiles y racionales como podemos observar en el siguiente cuadro/
$n/ermedad 4ipertensi n arterial In/ecciones urinarias T"C Asma bron0uial Combinaci n de dro#a Tia3ida : V"lo0ueante &ul/metoAa3ol : TM. Ri/ampicina : Isonia3ida : $tambutol &albutamol : "eclometasona $/ecto .otencia el e/ecto antiBipertensi1o .otencia el e/ecto antimicrobiano

.re1enci n de resistencia
.otencia la acci n /armacol #ica

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0ara su me.or estudio podemos clasificar a las interacciones farmacolgicas en/ INT$RACCION$& FARMACOCINTICA& $ INT$RACCION$& FARMACODINAMICA& INT$RACCCION$& FARMACOCINTICA&

;2 A ni1el de la absorci n: 0or quelacin o combinacin qumica <lteracin de la motilidad gastrointestinal ;odificacin del p5 Cambios del flu.o sanguneo >2 A ni1el del transporte M distribuci n= 72 A ni1el del metabolismo o biotrans/ormaci n: =nduccin en imtica =n-ibicin en imtica E2 A ni1el de la eAcreci n renal: < nivel de la reabsorcin tubular < nivel de la secrecin tubular INT$RACCION$& FARMACODINAMICA&

;2 A ni1el del receptor /armacol #ico >2 A ni1el de e/ectos /armacol #icos

INT$RACCION$& FARMACOCINTICA&
8F INT$RACCION$& A NIV$) D$ )A A"&ORCION: *xisten muc-os e.emplos de cmo algunas drogas pueden modificar la absorcin de otras, favoreciendo o per.udicando los efectos teraputicos, podramos enumerarlas de la siguiente manera/ .or alteraci n de la motilidad #astrointestinal / Los agentes catrticos aceleran el paso de los medicamentos en la lu intestinal dificultando la absorcin. 0or el contrario los agentes anticolinrgicos $ Atropina M an!lo#os & retardan el trnsito gastrointestinal, favoreciendo en algunos casos la absorcin. +in embargo si a travs de esta accin se dificulta el vaciamiento gstrico prolongando la permanencia de la droga en el estmago, la absorcin intestinal se dificulta.

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<dems al disminuirse el peristaltismo, puede disminuir marcadamente la capacidad de me cla o disgregacin de la forma farmacutica, dificultndose la absorcin, reducindose en definitiva la biodisponibilidad de la droga. <dems de los agentes Anticolinr#icos $tipo Atropina&, muc-os agentes AntiBistam-nicos poseen acciones similares, tambin los agentes AntiparWinsonianos y Antidepresi1os, estos !ltimos, pueden retardar la absorcin de Anal#sicos8 Antipirticos M Antiin/lamatorios No $steroides 5AIN$,= .or todo lo expresado, en teraputica m!ltiple debe considerarse si alguno de los agentes a administrar posee acciones que pudieran modificar la motilidad gastrointestinal. .or combinaci n 0u-mica o 0uelaci n: La absorcin de algunas drogas puede alterarse por estos mecanismos. La Colestiramina $agente -ipocolesterolmico& puede sufrir combinacin qumica en la lu intestinal con corticoides, Di#it!licos8 T7 o TiroAinaG disminuyendo la absorcin de los mismos. Los cationes bivalentes como el calcio, magnesio, aluminio, bismuto pueden formar quelatos con las Tetraciclinas $antibitico de amplio espectro& reduciendo su absorcin y sus efectos antimicrobianos. *l Carb n Acti1ado forma quelatos con la Aspirina, impidiendo la absorcin de esta !ltima3 esta interaccin es !til en intoxicaciones con drogas tipo Aspirina. .or cambios en el p4 #!strico: las formas no ioni adas de las drogas son generalmente liposolubles y se absorben por difusin pasiva con facilidad, por ello las drogas cidos dbiles y las bases dbiles se absorben me.or en medios que poseen un p5 similar a su p4 o en relacin con el mismo. Los anticidos $ 4idr Aido de aluminio8 O4M#8 etc& modifican el p5 gstrico y dificultan la absorcin de las drogas tipo Aspirina que son cidos dbiles, debido a que el cambio de p5 facilita la ioni acin y por lo tanto se dificulta la absorcin. *l 6etocona3ol es un cido dbil que se absorbe bien solamente a p5 cido, es por ello que los anti-istamnicos bloqueadores 59 como Cimetidina o Ranitidina al neutrali ar el p5 gstrico dificultan la disolucin y subsecuente absorcin de 6etocona3ol= .or cambios en el /luDo san#u-neo / por e.emplo el AlcoBol es un agente que aumenta el flu.o sanguneo gstrico y por ello aumenta la absorcin de la Aspirina a este nivel, con incremento de la toxicidad de ambos agentes sobre la mucosa gstrica. *n otros casos la administracin con.unta de un vasoconstrictor como la Noradrenalina con un anestsico local $)idoca-na& prolonga los efectos anestsicos locales de este !ltimo agente debido a la disminucin del flu.o sanguneo local, efecto !til y buscado en teraputica. >2 INT$RACCION$& A NIV$) D$) TRAN&.ORT$ * DI&TRI"UCION: 7na ve absorbidas muc-as drogas forman comple.os con protenas plasmticas, unin de tipo fsico que es reversible y guarda equilibrio con la droga que circula libre, que es la farmacolgicamente activa. *s decir que la droga ligada a las protenas $inactiva& se va liberando a medida que la droga libre disminuye. *n general las drogas cidas se ligan a la alb!mina $que es la protena con mayor capacidad de unin& y las bsicas se ligan a la F8Fglucoprotena cida.

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@umerosos frmacos como &ul/amidas, Trimetoprima8 .iroAicam, Minociclina deben la larga duracin de sus efectos a la alta capacidad de con.ugacin con las protenas plasmticas. Los frmacos de carcter cido tienen gran tendencia a la con.ugacin. +i dos o ms de ellos se administran .untos, el que tenga mayor afinidad o est en mayor concentracin despla ar al otro de la molcula proteica soporte. Los agentes como las mencionadas Trimetoprima 2 &ul/ametoAa3ol, anticoagulantes tipo Dicumarol8 Anal#sicos .ira3ol nicos8 &alicilatos8 Fenamatos 8 OAicames8 Deri1ados del +cido .ropi nico y algunas "en3odia3epinas poseen alta unin a protenas plasmticas pudiendo despla ar a otras drogas. *l despla amiento de la unin proteica incrementar la concentracin de la droga libre con lo que el efecto farmacolgico aumentar proporcionalmente. 0or e.emplo, la administracin de .iroAicam puede incrementar QFS veces la concentracin plasmtica de la &ul/amida libre en plasma, lo mismo ocurre con la administracin con.unta de Anticoa#ulantes orales, 4ipo#lucemiantes orales8 MetotreAato8 Antidepresi1os Tric-clicos y Fenito-na= *stas interacciones adquieren gran importancia clnica, sobre todo cuando se despla a de su unin plasmtica a los agentes 4ipo#lucemiantes orales o a los Anticoa#ulantes orales8 debido a que se incremento el riesgo de -ipoglucemia severa o -emorragias, respectivamente. 72 INT$RACCION$& A NIV$) D$) M$TA"O)I&MO: Como sabemos el metabolismo de la mayora de las drogas se reali a en el -gado a travs de las oxidasas de funcin mixta dependientes del citocromo 0S'( $en imas microsomales que forman una familia de isoen imas&. ;uc-as veces ocurren interacciones entre drogas que estimulan su propio metabolismo o el metabolismo de otras drogas, as la eficacia teraputica yKo la toxicidad de una droga puede modificarse por la administracin de otra droga. *stos efectos pueden ocurrir por induccin de las en imas metaboli adoras de las drogas o por in-ibicin de las mismas. Caracter-sticas de las en3imas microsomales Bep!ticas / Los microsomas son estructuras subcelulares que se obtienen por -omogeini acin y centrifugacin diferencial en fro. Aepresentan al retculo endoplsmico del -epatocito que constituyen un 9() de la masa celular total. *l retculo endoplsmico es el lugar de sntesis de las en imas microsomales, estas en imas poseen caractersticas que las -acen diferentes a las en imas del metabolismo intermedio. La acti1idad de las en imas microsomales, est dirigida bsicamente a la biotransformacin de drogas o frmacos $xenobiticos& y no a sustancias del metabolismo intermedio. +on de baDa especi/icidad/ pueden biotransformar una gran cantidad de frmacos incluso no similares qumicamente, esto es importante, debido a que sera imposible la existencia de una en ima para cada droga $a diferencia de las en imas del metabolismo intermedio que son sustrato especficas&.

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 +on de baDa 1elocidad de biotrans/ormaci n $probablemente por su ba.a especificidad&, a diferencia de las en imas del metabolismo intermedio como por e.emplo la acetilcolinesterasa que -idroli a la acetilcolina en milisegundos. +olo act!an o biotrans/orman /!rmacos muM liposolubles que pueden atravesar fcilmente la membrana celular del -epatocito y las membranas del retculo endoplsmico. Las en imas microsomales son inducibles es decir que tienen la capacidad de ser estimuladas en su sntesis por los mismos agentes que sufren la biotransformacin. La funcin principal de estas en imas es metaboli ar frmacos y algunas -ormonas, por e.emplo -ormonas esteroides, transformando estas sustancias yKo con.ugacin en compuestos ms polares, menos liposolubles $o ms -idrosolubles&, es decir metabolitos que tienen menor actividad farmacolgica o la -an perdido completamente y que son fcilmente excretables por el ri2n. INDUCCION $NOIMATICA: *s un fenmeno que adquiere importancia en la actualidad por las implicancias teraputicas que posee. *l Fenobarbital y el 72 metilcolantrene $QF;C& son tpicos inductores en imticos. <mbos son inductores de oxidasas de funcin mixta. La induccin en imtica prolongada va acompa2ada de una -ipertrofia del retculo endoplsmico liso y rugoso del -epatocito que es el sitio de la sntesis en imtica microsomal. Inducci n tipo /enobarbital/ *l Fenobarbital es el prototipo de los agentes inductores en imticos, induce la sntesis del citocromo 0S'(, que es una oxidasa terminal y la ms importante del sistema en imtico microsomal -eptico $pTpigmento3 S'( T S'( nanmetros en la banda de absorbancia&, tambin induce la sntesis de la citocromo 0S'( reductasa y del sistema @<:05. *l sistema funciona a travs de la activacin oxgeno molecular por el citocromo 0S'( $seme.ante al transporte de electrones en la cadena respiratoria&, para incorporarlo a la droga que se transformar en un metabolito oxidado con prdida de agua. *n realidad se produce un proceso de xidoreduccin $funcin mixta&, este es el sistema de en imas que contiene citocromo 0S'(, oxida las molculas por una variedad de reacciones que incluyen -idroxilaciones aromticas, @F desmetilaciones, "F demetilaciones y sulfoxidaciones. Los productos de estas reacciones son ms polares y ms fcilmente excretados por el ri2n. Inducci n tipo 72metil2colantrene $Q;C&/ este -idrocarburo policclico -alogenado $cancergeno& induce la sntesis del llamado citocromo 0SS1, ac tualmente denominado citocromo 0S'(F=F<F9, es tambin inducido por Omepra3ol $in-ibidor de la bomba de -idrogeniones, antiulceroso& y por el DDT. *sta en ima activa menos reacciones de transformacin que el citocromo 0S'( para la biotransformacin de xenobiticos. *l fenmeno de la induccin en imtica eleva la actividad metaboli ante de los microsomas -epticos, tiene un efecto anaboli ante en el -gado $aumenta de peso& por aumento de la sntesis de en imas microsomales. La induccin en imtica puede ser/ AUTOINDUCCION 5Directa, o 4$T$ROINDUCCION 5Cru3ada,=

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AUTOINDUCCION 5Directa,: +e -a observado que algunas drogas administradas crnicamente tienen la propiedad de estimular su propio metabolismo a travs del fenmeno de autoinduccin en imtica, esta seria una forma de tolerancia farmacolgica $necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto farmacolgico&, debido a una ms rpida biotransformacin por incremento de las en imas microsomales. *ntre las drogas que estimula su propio metabolismo $autoinduccin& encontramos el Fenobarbital8 Clorpromacina8 4eAobarbital8 Di/enilBidanto-na8 Fenilbuta3ona8 Ri/ampicina8 Di/enBidramina8 y muc-os otros frmacos. 4$T$ROINDUCCION 5Cru3ada,: La administracin continua de una droga puede inducir en los microsomas -epticos las en imas capaces de biotransformar otras drogas $induccin en imtica cru ada o -eteroinduccin&. *l efecto farmacolgico, la eficacia teraputica yKo la toxicidad de una droga pueden as modificarse si se administra con.untamente con otra droga. Como vimos, cuando se inducen las en imas que metaboli an una droga, sta es metaboli ada ms rpidamente, disminuye la concentracin plasmtica de la misma y los metabolitos se forman con mayor rapide . *l Fenobarbital es uno de los ms potentes inductores en imticos, es capa de inducir su propio metabolismo $autoinduccin& y el metabolismo de otras drogas $-eteroinduccin& con dosis muy peque2as. *s frecuente en el tratamiento de la epilepsia asociar Fenobarbital y Fenito-na, el Fenobarbital acelera su propia biotransformacin y la de Fenito-na, disminuyendo a veces peligrosamente el poder antiepilptico de estas drogas. #ambin es muy conocida la interaccin Fenobarbital : Dicumarol, el Fenobarbital incrementa tanto el metabolismo del Dicumarol $anticoagulante oral& que es necesario aumentar la dosis de este ultimo para obtener un ptimo efecto anticoagulante. Los "arbitNricos $tipo Fenobarbital& por el efecto de induccin en imtica disminuyen las acciones psicofarmacolgicas de los agentes Antidepresi1os Triciclicos. *l Fenobarbital estimula el metabolismo de la Di#itoAina a Di#oAina, con disminucin de los niveles sanguneos , de la vida media y de la accin farmacolgica, lo cual obliga a aumentar la dosis del glucsido cardaco Di#itoAina= Cuando se asocian Fenito-na $antiepilptico& con Di#itoAina se produce el mismo efecto descripto anteriormente. Las en imas microsomales biotransforman numerosas drogas como por e../ "arbitNricos 5Fenobarbital8 Tiopental, G "en3odiacepinas 5Dia3epan, G AIN$ 5Aspirina M an!lo#os,8 AntiBistam-nicos8 Tran0uili3antes maMores8 4ipo#lucemiantes orales8 Antico1ulsi1antes8 Alcaloides8 4ormonas= Como vimos las oxidasas de funcin mixta tambin pueden ser inducidas por Ri/ampicina, Carbamacepina8 Fenito-na, ingestin crnica de AlcoBol, exposicin ocupacional a insecticidas como el DDT, etc. INDUCCI%N $NOIMATICA DIR$CTA o AUTOINDUCCI%N CRUOADA o 4$T$ROINDUCCION A=F<;0=C=@< <@#=C"@C*0#=B"+ C<AC<;<C*0=@< F*@"C<AC=#<L F*@=#"=@< 30

F*@"C<AC=#<L F*@=#"=@< :=<U*0<; A=F<;0=C=@< CL"A0A";<C=@< F*@"C<AC=#<L

C*@U":=<C*0=@<+ A=F<;0=C=@< :=G"N=@< C<AC<;<C*0=@< *#"+7CC=;=:< <@#=C"<G7L<@#*+ <+0=A=@<

*l Fenobarbital o cualquier otro inductor en imtico puede disminuir los niveles plasmticos de muc-as drogas, como por e../ Tar/arina8 Di#itoAina8 'uinidina8 6etocona3ol8 Metronida3ol8 Ciclosporina8 DeAametasona8 .rednisona8 Anal#sicos8 Tran0uili3antes. #odas estas interacciones tienen significancia clnica. *xisten considerables variaciones individuales en cuanto a la induccin del metabolismo en imtico de drogas. *n algunos pacientes el Fenobarbital produce una marcada aceleracin del metabolismo de otras drogas, mientras que en otros puede -aber solo una peque2a induccin. IN4I"ICI%N $NOIMATICA: +i la forma activa de una droga es aclarada principalmente por biotransformacin -eptica, la in-ibicin de su metabolismo por otra droga $in-ibicin en imtica&, lleva a una disminucin de su aclaramiento $clearance&, prolongacin de su vida media $t 8K9& y acumulacin de la droga durante el mantenimiento de la administracin con.unta. La excesiva acumulacin por in-ibicin del metabolismo puede producir efectos adversos severos. *xisten numerosos e.emplos demostrativos en los cuales algunas drogas pueden disminuir el metabolismo de otras, prolongando los efectos farmacolgicos. La Cimetidina, agente antiulceroso antagonista de los receptores 59 de la -istamina, es un potente in-ibidor del sistema en imtico microsomal -eptico, es decir que tiene la capacidad de in-ibir el metabolismo oxidativo de numerosas drogas por e.emplo/ Teo/ilina8 Tar/arina8 'uinidina8 Ni/edipina8 )idoca-na8 Fenito-na8 "en3odiacepinas8 .ropranolol. Las reacciones adversas pueden ser severas como resultado de la administracin con.unta de cimetidina con estas drogas. Como vimos, la Cimetidina es un potente in-ibidor en imtico, adems reduce el flu.o sanguneo -eptico, en cambio ranitidina y Famotidina8 que son tambin agentes antiF 59 no producen in-ibicin en imtica microsomal -eptica o alteracin del metabolismo de otras drogas apreciable en clnica. <unque conservan la propiedad de enlentecer el flu.o sanguneo -eptico. La $ritromicina $antibitico macrlido& puede in-ibir el metabolismo de numerosas drogas como por e.emplo/ Ciclosporina $inmunos upresor&, Tar/arina $anticoagulante&, Carbamacepina $antiepilptico&, Tria3olam $ben odiacepina& y Teo/ilina $antiasmtico&. +e -an observado numerosos efectos adversos, algunos muy severos, como consecuencia de estas interacciones. La biodisponibilidad de estas drogas es alterada de acuerdo a la concentracin plasmtica, la dosis y la duracin de la administracin de la $ritromicina por e.emplo. 31

*l mecanismo de esta in-ibicin se debera a que la $ritromicina se biotransforma a un metabolito nitroso que es capa de unirse e in-ibir al citocromo 0S'(. *l Cloram/enicol, antibitico !til en salmonellosis y en infecciones severas a -aemop-ilus, tambin es un potente in-ibidor en imtico, lo mismo que el Tiam/enicol y la Fos/omicina. *stos antibiticos son capaces de in-ibir el metabolismo de antiepilpticos como el Fenobarbital8 .rimidona8 Carbamacepina8 Fenito-na , pudiendo producir reacciones adversas como confusin mental, sedacin excesiva, trastornos de conducta y del estado de nimo, debido al aumento de la concentracin plasmtica de los Anticon1ulsi1antes y debido a la in-ibicin del metabolismo. *l Cloram/enicol tambin puede in-ibir el metabolismo del Tiopental s dico, agente inductor de la anestesia general, incluso si la !ltima administracin del antibitico ocurri 9S -s antes, se conserva el efecto in-ibidor en imtico, esto podra llevar a una prolongacin del tiempo de sue2o anestsico incluso llegando a niveles txicos peligrosos como depresin respiratoria y cardiovascular.$;algor L.<.3 Balsecia ;.3 E=nteracciones entre drogas de accin -ipntica y agentes antibacterianosE, Aes. +<F*,0ag.1Q, 8LVV K D:emostracin Wn vitroE de la induccin e in-ibicin en imticas producidas por el fenobarbital y el cloramfenicol sobre los efectos del tiopentalE, Aes. +<F*, pag.8L, 8LVL& La Ciclosporina $inmunosupresor& puede in-ibir tambin el metabolismo de otras drogas como por e.emplo el de )o1astatina8 se observaron efectos txicos de )o1astatina en pacientes con trasplantes cardacos que recibieron Ciclosporina y )o1astatina con.untamente. *l disul/iram $antab!s& es un disuasivo alco-lico, este agente altera profundamente el metabolismo del $tanol. +u mecanismo de accin/ in-ibidor en imtico que provoca un bloqueo en la biotransformacin del $tanol. Cuando se ingiere $tanol al pasar por el -gado sufre oxidacin por la en ima alco-ol des-idrogenasa y se produce acetalde-do. *ste metabolito es inmediatamente oxidado por la en ima alde-do des-idrogenasa a cido actico que se elimina sin inconvenientes del organismo. "xidacin
*#<@"L C5QC""5 <C*#<L:*5X:" <. <CY#=C" C5QC59"5 C59C5"

alco-ol des-idrogensa

alde-ido des-idrogensa in-ibe

Disul/iram

Cuando se administra Disul/iram, ste in-ibe la en ima alde-do des-idrogenasa y se acumula acetalde-do en sangre, llegando a niveles txicos capaces de producir los siguientes sntomas y signos conocidos como efecto ANTA"U&/ si el paciente recibe Disul/iram y luego ingiere AlcoBol, a los 'F8( minutos comien a a sentir rubor y calor en la cara y extremidades y una intensa cefalea pulstil, vasodilatacin general, luego aparecen dificultades respiratorias, temblor, nauseas, vmitos intensos, dolor precordial, vrtigo, debilidad, intensa -ipotensin arterial que puede llegar al s-oc>. *stos efectos pueden durar Q( minutos -asta varias -oras, luego de las cuales el paciente queda ex-austo varias -oras -asta volver a la normalidad. < veces la prueba

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puede ser muy grave, pudiendo ocurrir arritmias cardacas, infarto de miocardio, insuficiencia cardaca congestiva aguda o incluso la muerte. *n otros pases $*7A"0<& es frecuente el uso de Disul/iram para el tratamiento del alco-olismo crnico. *l enfermo es claramente alertado acerca de los intensos efectos txicos que sufrir si ingiere alco-ol. <dems recibe intenso apoyo psicoteraputico. *l disulfiram que ingiere el paciente le sirve como disuasivo alco-lico, en caso de intentar ingerir alco-ol. Los IN4I"IDOR$& D$ )A MONOAMINOORIDA&A 5MAO, son un grupo de agentes !tiles en el tratamiento de la depresin psquica, son in-ibidores de la en ima ;<" que interviene en la desaminacin oxidativa de las aminas bigenas $dopamina, noradrenalina, 'F -idroxitriptamina&, de este modo estas aminas aumentan su concentracin, sobre todo intracelularmente. +i se administran con.untamente un agente IMAO con otros agentes simpaticomimticos o que provoquen liberacin endgena de catecolaminas como las An/etaminas o se ingieren quesos tipo gruyere o camembert que contienen alta concentracin de tiramina, se puede producir una crisis -ipertensiva severa $sndrome del queso&, capa de provocar una -emorragia cerebral. Los IMAO in-iben tambin otras aminooxidasas, interfiriendo de este modo con la biotransformacin de otras drogas, potenciando sus efectos. *sto puede ocurrir con las acciones depresoras sobre el +@C que poseen los "arbitNricos8 4ipnoanal#sicos8 Opioides como la Meperidina8 $tanol8 AntiparWinsonianos8 Antidepresi1os Tric-clicos como Imipramina o Amitriptilina, con los cuales nunca deben combinarse. *l !cido 1alproico, es un antiepilptico de primera eleccin en el petit mal o crisis de ausencia, este agente es tambin un in-ibidor en imtico que puede interaccionar con otras drogas dificultando su biotransformacin, como por e.emplo Fenobarbital8 Fenito-na o Clona3epam, este efecto puede ser beneficioso en teraputica anticonvulsivante ya que podra retardar la aparicin de tolerancia por parte de estos !ltimos agentes que son inductores de su propio metabolismo. E 2 INT$RACCION$& A NIV$) D$ )O& M$CANI&MO& D$ )A $RCR$CION $clearance renal&/ La excrecin de los frmacos ocurre principalmente a nivel renal, pudiendo ocurrir interacciones farmacolgicas en este sitio tambin. Interacciones en los mecanismos de reabsorci n tubular= Modi/icaci n del p4 urinario/ *l grado de ioni acin de muc-os frmacos depende del p5 del medio en que se encuentran. +olo se reabsorben las formas NO ioni adas de las drogas, es por ello que el p5 de la orina a nivel tubular es importante para la excrecin de muc-as drogas. La alcalini acin de la orina favorece la eliminacin de las drogas cidas como la Aspirina, &ul/onamidas y "arbitNricos. *sta interaccin se vuelve !til en teraputica, cuando existe una intoxicacin aguda con Aspirina o "arbitNricos se alcalini a la orina con bicarbonato de sodio y de este modo se favorece la excrecin del agente intoxicante. +i la intoxicacin es con bases dbiles $ Mor/ina8 .roca-na8 An/etaminas o 'uinidina, etc.& la acidificacin de la orina con cloruro de amonio favorece la eliminacin.

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 Interacciones a ni1el de la secreci n tubular / *n los t!bulos renales existen mecanismos de transporte que facilitan la secrecin de drogas cidas o bsicas, siendo ste el mecanismo usual para la eliminacin de drogas. Las interacciones se producen a este nivel generalmente por competicin con el mecanismo de transporte activo que facilita la secrecin de frmacos. *xisten algunas drogas que pueden interferir con la secrecin tubular de otras drogas. 0or e.emplo el .RO"$N$CID es un agente que in-ibe el transporte tubular de cido orgnicos. Fue descubierto por Cayer y col., quienes trataban de -allar una droga que retrase la eliminacin de la .enicilina para prolongar su corta vida media. La .enicilina y otros cidos orgnicos que se excretan por secrecin tubular principalmente, se ven in-ibidos en este mecanismo y permanecen ms tiempo en plasma. <ctualmente se utili a este mecanismo de interaccin de .robenecid con A3idotimidina 5AOT, , para prolongar la vida media de este agente antiretroviral y los intervalos entre las dosis en el tratamiento del +=:<. Los salicilatos $Aspirina&, la Fenilbuta3ona y el .robenecid in-iben competitivamente el mecanismo de transporte a nivel tubular $sistema de secrecin&. 0or e.emplo la Aspirina, disminuye el clearance renal del MetotreAato $antineoplsico& pudiendo llegar este !ltimo agente a niveles txicos y producir mayores efectos depresores a nivel de mdula sea. Los Anal#sicos8 Antipirticos y Antiin/lamatorios no $steroides 5AIN$s, y los Diurticos Tia3-dicos por el mismo mecanismo pueden incrementar los niveles plasmticos de )itio= La Cimetidina in-ibe el sistema de secrecin tubular impidiendo el clearance de .roca-na y de su metabolito activo la @Facetilprocainamida $antiarrtmico&.

INT$RACCION$& FARMACODIN+MICA&
Interacciones a ni1el del receptor /armacol #ico / < nivel del receptor dos o ms drogas pueden actuar como agonistas o como antagonistas. +e denomina a#onista a aquella droga que posee afinidad y eficacia en su interaccin con el receptor. anta#onista es la droga que posee afinidad pero carece de eficacia o actividad intrnseca en su interaccin con el receptor, es decir que son drogas antagonistas aquellas que unidas al receptor, lo ocupan, lo bloquean, sin desencadenar ning!n efecto. *ste tipo de antagonismo se llama farmacolgico o competitivo, por e.emplo/ el Dia3epam es agonista del receptor de G<C<, el /luma3enil es el antagonista del mismo receptor. La Acetilcolina $agonista del receptor muscarnico&, Atropina $antagonista del mismo receptor& Mor/ina8 Fentanilo8 Meperidina $agonistas opiodes&, NaloAona8 NaltreAona 5antagonistas opioides&. Las interacciones a nivel del receptor farmacolgico constituyen la base de la utili acin teraputica de numerosas drogas.

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 Interacciones de e/ectos /armacol #icos / *ste tipo de interaccin ocurre cuando dos o ms frmacos actuando por diferentes mecanismos y tal ve sobre diversos receptores producen efectos que pueden sumarse o antagoni arse entre s. Los agentes AIN$s como Indometacina8 .iroAicam8 Ibupro/eno $pero no el &ulindac& disminuyen el efecto diurtico de la Furosemida $diurtico de alta eficacia& y antagoni an o declinan el efecto anti-ipertensivo de "lo0ueadores "eta Adrenr#icos8 Tia3idas8 InBibidores de Con1ertasa de An#iotensina y otras drogas por in-ibir la sntesis de prostaglandinas renales. La elevacin de la presin puede ser leve o severa en pacientes -ipertensos cuando se administran con.untamente los AIN$s con estos anti-ipertensivos. Los ansiolticos ben odia epnicos como el Dia3epam, se potencian con otros depresores del +@C que act!an a travs de otros mecanismos u otros receptores como son los Opioides, Tran0uili3antes MaMores8 Antidepresi1os8 $tanol8 AntiBistam-nicos, etc. *n otros casos se pueden ver potenciados los efectos txicos de algunas drogas al ser administradas con.untamente o pueden aparecer efectos imprevistos. 7na interaccin peligrosa es la que producen los Diurticos Tia3-dicos $prdida de potasio& y la aparicin de toxicidad por los Di#it!licos. *n otros casos la administracin de Furosemida $diurtico de alta eficacia& .unto con ?entamicina $antibitico aminoglucsido& aumenta el riesgo de nefrotoxicidad de ambos agentes. #ambin la administracin de Amino#luc sidos .unto con "lo0ueadores Neuromusculares puede -acer evidente el efecto bloqueante neuromuscular que poseen los Amino#luc sidos producindose sinergismo, pudiendo ser riesgos o en postoperatorios debido a la aparicin de apneas. ;uc-as veces las interacciones farmacodinmicas tambin son benficas para el paciente y son !tiles en teraputica. 0or e.emplo, en la medicacin anti-ipertensiva son muy frecuentes las asociaciones de frmacos que actuando por mecanismos completamente diferentes conducen a la obtencin del mismo efecto $interacciones beneficiosas&. +e pueden asociar diurticos Tia3-dicos : "etablo0ueantes3 o sino "lo0ueadores ; Adrenr#icos como el .ra3osin mas un Musculotr pico como el Dia3 Aido, en este caso se observa sinergismo de suma o aditivo. *n las crisis severas de anafilaxia donde existe gran liberacin de -istamina $mediando sus efectos a travs de receptores 58 y 59&, prostaglandinas, leucotrienes, lipoxenos, ;=F, y otros factores que son capaces de producir vasodilatacin , -ipotensin y broncoconstriccin severa, se utili a la Adrenalina que por otro mecanismo produce vasoconstriccin $receptores alfa adrenrgicos& y broncodilatacin $receptores beta adrenrgicos&. *ste tipo de antagonismo se llama fisiolgico porque los frmacos act!an sobre receptores diferentes y por distintos mecanismos. $N CONC)U&I%N/ podemos decir que existe un n!mero infinito de interacciones farmacolgicas y que las mismas constituyen uno de los problemas de la teraputica. #odo esto se ve potenciado con el empleo de la polifarmacia o con la automedicacin del paciente. *xisten tantas interacciones medicamentosas que resultara imposible describirlas todas, adems la mayora carece de importancia clnica. 0ara el mdico, son

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importantes las que modifican la eficacia yKo la toxicidad del tratamiento, por ello se insisti en determinados grupos de drogas/ 4ipo#lucemiantes8 Anticoa#ulantes8 Di#italicos8 Amino#lucosidos, que pueden sufrir frecuentes interacciones y a menudo peligrosas. *l mdico tampoco debe olvidarse de las interacciones beneficiosas donde se aumenta la actividad teraputica o se disminuye la toxicidad de las drogas, las cuales son interacciones buscadas o proyectadas.

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AN$ROXI
p4 D$ )A& DRO?A&: Acidos dbiles <.saliclico <.acetilsaliclico Furosemida =buprofeno Levodopa <ceta olamida +ulfadia ina <mpicilina Clorotia ida 0aracetamol Cloropropamida Cromoglicato <.etacrnico <lfa metil :"0< Fenobarbital Jarfarina #eofilina Fenitona p6a Q.(( Q.SL Q.L( S.S( 9.Q( V.9( M.'( 9.'( M.1( L.'( '.(( 9.(( Q.'( 9.9( V.S( '.(( 1.1( 1.Q( "ases dbiles Aeserpina <mfetamina 0rocana *fedrina <tropina :ia epam 5idrala ina 0indolol 0ropranolol +albutamol <lprenolol #erbutalina <miloride Clorfeniramina :ifen-idramina Cloroproma ina Clonidina Cocana *rgotamina =soproterenol ;orfina +copolamina p6a M.M( L.1( 1.1( L.QM L.M' Q.Q( V.8( 1.1( L.S( L.Q( L.M( 8(.8 1.V( L.9( L.(( L.Q( 1.Q( 1.'( 1.9( M.Q( V.L( 1.8(

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FARMACOCINTICA C)(NICA
.ROC$&O& CINTICO& S TI.O& D$ CINTICA
+e define como velocidad de cambio y se expresa en unidad de cantidad por unidad de tiempo $g K minuto por e.emplo&. Las drogas dentro del organismo pueden seguir dos tipos de cintica/ Cintica )ineal $de primer orden& Cintica No )ineal $de orden cero& .roceso cintico de orden ; la mayora Cp de los frmacos siguen este tipo de cintica. *n estos casos existe relaci n directa entre dosis M la concentraci n plasm!tica del frmaco administrado. +i se duplica la dosis, el nivel plasmtico durante en plateau aumentara al doble. *n lo relativo a la eliminacin, se elimina una fraccin o porcentaje constante de una droga por -ora. *n estos casos el !rea baDo la cur1a $<7C& Dosis para una droga administrada por va endovenosa, y que sigue este tipo de cintica es /unci n directa de la dosis. +i duplicamos la dosis se duplica el rea ba.o la curva. *l nombre de cintica lineal proviene de la obtencin de una lnea recta en papel semilogartmico al correlacionar la concentracin plasmtica de la droga a nivel de la ordenada, y el tiempo transcurrido.

Cp

Cp

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 .roceso cintico de orden L -ay muy pocas drogas que siguen este tipo de cintica, entre ellas podemos nombrar/ 2 Aspirina $dosis mayores a 9 grs.& 2 AlcoBol $alco-olemias mayores a 1( mgKlitros& 2 Fenito-na $a dosis teraputicas& *n este caso no BaM relaci n directa entre la dosis M la concentraci n plasm!tica. <l aumentar la Cp dosis, la concentracin plasmtica aumenta mas de lo esperado, pero tambin puede aumentar menos de lo esperado. $l !rea baDo la cur1a no es /unci n directa de la dosis. Con respecto ala eliminacin, se elimina una cantidad constante de dro#a por Bora8 esto se debera a m!ltiples causas. *n el caso del alco-ol se Dosis atribuye a la saturacin de los sistemas metaboli adores en imticos. Cuando la concentracin de la droga desciende y los sistemas en imticos se desaturan el resto de la droga se elimina siguiendo cintica lineal. .roceso cintico de orden miAto aquellos procesos en los que intervienen transportadores. *./ sistema de transportadores que despus de administrar la dosis, va disminuyendo. La eliminacin es lineal. Cuando la cantidad que -ay en sangre es inferior al n!mero de transportadores, el sistema de.a de estar saturado. +e transforma en un proceso cintico de orden 8 y la eliminacin depende de la cantidad de frmaco que -ay en sangre. *stos procesos son las cinticas de ;ic-aellisF;enten.

:osis 8(( mg 9(( mg Q(( mg S(( mg '(( mg

Cintica )ineal $metabolismo& 8( ) de la dosis 8( mg 8( mg 8( mg 8( mg 8( mg

Cp resultante L( mg 81( mg 9V( mg QM( mg S'( mg

:osis 8(( mg 9(( mg Q(( mg S(( mg '(( mg

Cintica No )ineal $metabolismo& 8( mg de la dosis 8( mg 8( mg 8( mg 8( mg 8( mg

Cp resultante L( mg 8L( mg 9L( mg QL( mg SL( mg

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.ARAM$TRO& FARMACOCINTICO&
Constante de $liminaci n 56e,: fraccin o porcenta.e de la cantidad total de frmaco en el cuerpo que es eliminado en la unidad de tiempo $-oras, minutos, seg., etc.&. 6e < ln> < L8IK7 V;S> V;S> Unidad < X;X $el logaritmo no tiene unidad& Bora

NOTA: solo se aplica para en /!rmacos 0ue poseen CINTICA )IN$A) Vida Media "iol #ica o 1ida media de eliminaci n 5t Y,: *s el tiempo necesario para eliminar el '() del frmaco administrado V Y < L8IK7 del organismo. #ambin puede definirse como el tiempo que tarda 6e la concentracin plasmtica en reducirse a la mitad. *s inversamente proporcional e la 4e. +e determina a partir del momento en que finali o la absorcin y la distribucin alcan o el equilibrio. Determinaci n de la V Y en una dro#a 0ue si#ue cintica lineal: aF se inyecta por va intravenosa una dosis conocida de una droga, y se espera que la distribucin alcance el equilibrio $=B/ Q( minutos y oral/ 9 -s&. bF se extraen muestras de sangre a distintos tiempos para determinar la Cp. cF los resultados se vuelcan a un grfico semilogartmico $ordenada/ log. Cp y en la abscisa/ tiempo en -s &. dF se unen los datos obtenidos, dando como resultado una recta. eF se eligen 9 Cp, una que sea el doble de la otra y se tra an 9 lneas verticales, la diferencia entre ambos tiempos es la B %. Log.Cp 1 S Concentracin 0lasmtica en tiempo cero $Co& se metaboli y se excreto todo el frmaco

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'

t $-oras&

Con este grfico es posib e obtener e !"# $% &'e

VD <

D Co

la cono co la obtuve extrapolando en la ordenada

*l B: obtenido de esta manera es errtico, para conocer el valor eaxacto, se debe recurrir a la tabla que se encuentra en el 9 tomo del Goodman Z Gilman. *n ; B8K9 se elimina el *n > B8K9 se elimina el *n 7 B8K9 se elimina el *n E B8K9 se elimina el *n 9 B8K9 se elimina el *n I B8K9 se elimina el 9L@ del frmaco, quedando C9@ del frmaco, quedando JC89@ del frmaco, quedando K78C9@ del frmaco, quedando KI8JC@ del frmaco, quedando KJ8EE@ del frmaco, quedando 9L@ de la Cp inicial >9@ de la Cp inicial ;>89@ de la Cp inicial I8>9@ de la Cp inicial 78;>9@ de la Cp inicial ;89I@ de la Cp inicial

La V;S> se relaciona de manera directa con el VD y es inversamente proporcional al Clearence 5Cl,. V;S> < VD V;S> < C)

*n las drogas que poseen Cintica No )ineal, cuando aumenta la Cp, como la velocidad de eliminacin permanece constante 8 la V;S> se alar#a= Volumen aparente de Distribuci n 5Vd,: es el volumen -ipottico en el cual la droga debera disolverse para igualar la concentracin -allada en plasma, suponiendo que el frmaco tiene una concentracin uniforme en todo el organismo similar a la Cp. *s un parmetro farmacocintico que relaciona la dosis administrada con la concentracin plasmtica resultante. *s un concepto terico ya que para la determinacin del B: se considera al organismo como un !nico compartimiento -omogneo en el que se distribuye el frmaco. *l deposito de la droga en los te.idos y la unin a protenas plasmticas tienen una gran influencia sobre el volumen de distribucin. /iDaci n a .r= .lasm!ticas VD > FiDaci n a teDidos > )iposolubilidad > VD 41

deposito en teDidos

VD

< Uni n a prote-nas

*l conocimiento del B: es importante para calcular la Dosis Inicial de Car#a 5DC,8 Dosis de Impre#naci n de una droga determinada y la Vida Media de eliminacin de la misma. Cuando se administran por va i.v., algunas drogas se distribuyen rpidamente pasando del compartimiento intravascular al espacio intersticial y a los te.idos orgnicos, como la )idoca-na por e.. que en minutos alcan a un equilibrio entre plasma y espacio extravascular. "tras, como la Di#oAina demoran -oras $M a 1 -s& para alcan ar ese equilibrio. <s el volumen de distribucin es un dato !til como indicativo de la distribucin del frmaco en los diversos compartimientos. La Di#oAina en realidad se distribuye ms en te.idos adiposo y muscular, por lo que si se determina su concentracin plasmtica luego de administrar una dosis determinada puede dar un volumen de distribucin muc-o mayor que lo posible desde el punto de vista fisiolgico. *llo indica distribucin en los te.idos ms que en el plasma. Dro#as 0ue poseen un alto VD $se considera que el B: es alto cuando es mayor a 8ltK4g& Dia3epam: tiene gran afinidad por el te.ido adiposo, entonces en las mu.eres tendra un mayor B: que en el -ombre, ya que estas poseen mayor ) de grasa. Di#oAina: se deposita en m!sculo esqueltico, entonces en ancianos, por tener stos, menor masa muscular, se acumula en plasma pudiendo causar toxicidad. Amiodarona8 Imipramina= Dro#as 0ue poseen un baDo VD: 4eparina8 Tar/arina8 Manitol8 etc= VD < XDX Co UNIDAD < ltsS6# VD < XClX 6e

*l B: es un parmetro fundamental para determinar la Dosis de Car#a 5Dc,, es decir la cantidad de droga a administrar al principio del tratamiento, con la finalidad de saturar los depsitos perifricos a los cuales fi.a la droga, de esta manera obtener concentraciones sricas uniformes y estables. Clearence o depuraci n: volumen de plasma completamente depurado de una droga por unidad de tiempo. *s la depuracin o eliminacin de una droga por unidad de tiempo. *s generalmente constante dentro de las concentraciones teraputicas. 2 Clearance sistmico o total: *s el ndice o la depuracin de una droga por unidad de tiempo, por todas las vas. *l Cl no indica cuanto es la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto. Cl renal : Cl Bep!tico : otros Cl < Cl sistmico 2 Clearance Bep!tico/ es la eliminacin de una droga por biotransformacin metablica yKo eliminacin biliar. Las drogas que poseen gran clearance -eptico como/ 42

Clorproma3ina8 Imipramina8 Diltia3em8 Mor/ina8 .ropranolol , en ellas es importante el flu.o sanguneo -eptico, toda modificacin a este flu.o, modifica el clearance. #ambin es importante el funcionalismo del -epatocito $insuficiencia -eptica&. #ener en cuenta que cuando la capacidad metablica es grande, el clearance es igual al flu.o sanguneo $V( mlKmin&. 0or e.. Cuando la capacidad metablica es peque2a el clearance depende de la proporcin de la fraccin libre circulante, que ser la metaboli ada. La inducci n en3im!tica incrementa el clearance. 2 Clearance renal/ *s la cantidad de plasma depurado por unidad de tiempo, de la droga. =nterviene la filtracin glomerular, la secrecin activa y la reabsorcin. 0or /iltraci n solo pasa la fraccin libre no ligada a protenas. 0or ende el clearance depende de la proporcin de fraccin libre de la droga. La secreci n acti1a depende de las protenas transportadoras, las en imas que intervienen y el grado de saturacin de los transportadores. *l n!mero de nefronas funcionantes es tambin importante para la determinacin del clearance renal $tener cuidado en la insuficiencia renal&. *l clearence abarca procesos de metabolismo y de excrecin. Cl < VD A 6e Unidad: litros 4ora A 6# Cl <XXXDXXX AUC

Insu/iciencia Renal Clearence Insu/iciencia 4ep!tica .lateau o Meseta: fase en la cual la concentracin plasmtica de la droga oscila dentro de limites constantes. La droga que ingresa al organismo con cada dosis es igual a la cantidad de droga que se elimina en el intervalo entre las dosis $ &. 0ara que se cumpla este fenmeno, la droga debe ser administrada a dosis e inter1alos constantes. *l tiempo necesario para llegar al plateau depende de la V;S>. @o esta regido x la dosis administrada del frmaco en cuestin. *n una droga que sigue una Cintica )ineal siempre que la dosis e intervalos sean constantes, existe una relacin fi.a entre el numero de B8K9 transcurridos y el nivel de meseta alcan ado. V;S>

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.roblema: +e administra una droga x por va =B cada 9 -s, su B8K9 es de ' -s. [ *n cuanto tiempo alcan o el plateau\ Aespuesta/ 9( ? 9' -s. ' B% x S o ' T 9( ? 9' -s V necesarias para alcanzar el plateau

Dosis de Car#a 5Dc,8 dosis de impregnacin o dosis de saturacin/ *s la que se administra al comien o del tratamiento con el ob.eto de saturar los sitios de deposito y as obtener rapidamente niveles teraputicos $concentraciones plasmticas efectivas&. *.emplos/ ver B:.

V-a IV Cp deseasa A VD

V-a Oral Cp deseada A VD /

Unidad m# S W# o # S 6#

Dosis de Mantenimiento 5Dm,: se administra a inter1alos /iDos 5 , para mantener la concentracin plasmtica dentro de los niveles teraputicos.

In/usi n 1enosa Dc A 6e A

V-a Oral Dc A 6e A /

Unidad XXXXXm#XXXXX o XXXX #XXXXX 6# A Bora 6# A minuto

"iodisponibilidad 5/,: Fraccin de la dosis administrada y que llega al plasma y est disponible para cumplir el efecto farmacolgico. Fraccin o porcenta.e de la dosis que es absorbida y llega a circulacin general. Fraccin de una dosis que alcan a la circulacin general tras la administracin por cada va exceptuando la va intravenosa. La Ciodisponibilidad de los medicamentos es actualmente una de las propiedades fundamentales de la calidad de los mismos, ya que las diferencias en la cantidad absorbida de un frmaco yKo en la velocidad de absorcin, conducen a rendimientos teraputicos distintos. La Ciodisponibilidad es as, una garantia farmacutica necesaria, al igual que la pure a de la droga y su valoracin biolgica, y por lo tanto debe ser ob.eto del control de calidad a que deben someterse todos los medicamentos. :e poco vale que una determinada forma farmacutica de un frmaco, satisfaga las exigencias farmacotcnicas convencionales, si el frmaco no se libera a la velocidad y

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en la cantidad precisa, para facilitar la absorcin y obtener la respuesta teraputica deseada. 0ara los medicamentos que se administran por via oral, en formas slidas $comprimidos, grageas, etc.& que es la forma mas -abitual y conveniente de adimistrar frmacos, la cintica de disoluci n es un aspecto importante en la biodisponibilidad. Aegulando las caractersticas cinticas del proceso de disolucin de un medicamento o de su principio activo desde la dosificacin, es posible controlar la cintica del proceso de absorcin y as regular la evolucin plasmtica del principio activo en el organismo, es decir su biodisponibilidad. 0or ello en Farmacotecnia es importante conocer los factores de los que depende la disolucin del medicamento y su cintica, para correlacionarlos con los parmetros farmacocinticos ocurrirn Din vivoE. &e determina eAperimentalmente relacionando el AUC de concentraci n F tiempo tras la administraci n oral con el !rea 0ue resulta tras la administraci n intra1enosa=

)idoca-na .ropanolol

VIA ORA)

4I?ADO

F < >9 @

$Atracci n Bep!tica de C9 @ 5 ; paso, Aumento la dosis .ara aumentar la Cp Cambio la 1-a F < AUC oral AUC IV $ la f por esta va es 8(( )& Unidad: no tiene, los valores varan entre ( y 8. Dro#as con alta / : Metronida3ol8 )itio8 NaproAeno=

Area "aDo la Cur1a 5AUC: Area Under tBe Cur1e,: es la integral entre cero e infinito de la concentracin plasmtica por la diferencial de tiempo.

Cp

Cp

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ORA) tiempo

IV tiempo

AUC < L

Cp A dt XDX VD

Unidad 5AUC,: 5 m# S Bora , Bora

XCoX 6e X DXX VD X6eX ;

D VD A 6e

XDX Cl

C!lculo de la Concentraci n .lasm!tica .romedio o en $stado $stable o PsteadM stateQ 5Css o Cee, que alcan ara durante el plateau con una droga que se administra a intervalos constantes sigue una cintica de tipo lineal/ *l mtodo para -allarla depender de la va de administracin, si se utili a la 1-a endo1enosa, el calculo se puede reali ar aplicando la siguiente formula/ Cee o Css < Dm VD A 6e A < Unidad: ] #] ml

Cuando se utili a la 1-a oral debe emplearse una formula que contemple la variable Df E, que representa la fraccion de la droga que se absorbe, es decir la biodisponibilidad oral.

XXXDmXAX/XXXX VD A 6e A

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Los parmetros farmacocinticos $vida media, Bd, Cl& determinan la frecuencia de la administracin de los frmacos y las dosis para alcan ar el estado de concentracin estable o steady state de una droga. *s importante considerar que el efecto farmacolgico o la accin teraputica depende que la droga alcance y mantenga una concentracin adecuada en el sitio de accin y ello depende del estado de concentracin estable . Conclusin/ Cuando mayor es la dosis de mantenimiento de una droga, mayor debe ser la dosis de carga empleada. F Cuando mayor es la 4e de una droga, mayor debe ser su dosis de mantenimiento. Cuando mayor es la dosis de mantenimiento de una droga, mayor debe ser el intervalo de administracin. La dosis de mantenimiento varia de acuerdo a diversas circunstancias, fundamentalmente de todos los factores que intervienen en la eliminacin de la droga, es decir los procesos de metaboli acin y excrecin de la droga. *n los pacientes con insuficiencia renal cuando se administra una droga que se excreta en forma activa por el ri2n debe -acerse un a.uste de la dosis para evitar concentraciones plasmticas excesivas. *l proceso de a.uste se puede reali ar bsicamente por medio de dos mtodos/ .or medio de tablas: .or medio de /ormulas: 0ara obtenerlo por medio de tablas, los pasos seguir son los siguientes/ :ebe estimarse el grado de insuficiencia renal del paciente por medio del clearance de creatinina. Luego debe averiguarse el porcenta.e de la droga que se excreta por va renal sin metaboli ar a travs de la orina. Los datos obtenidos se transportan a una tabla . *n donde se cru an el valor de clearance de creatinina con el porcenta.e de droga que se excreta por orina sin metaboli ar, la unin de estos dos datos en la tabla nos da un numero o factor que es el numero de veces que -ay que reducir la dosis de mantenimiento, o el numero de veces que -ay que aumentar el intervalo de administracin en el paciente con insuficiencia renal.

DO&A?$ F ADHU&TM$NT FACTOR& @ $Acreted UncBan#ed in Urine ;L >L 7L EL 9L Creatinine Clerence 5mlSmin, LL 8.8 8.Q 8.S 8.V 9.( ;L 8.8 8.9 8.Q 8.M 8.1 >L 8.8 8.9 8.Q 8.' 8.V EL 8.8 8.8 8.9 8.S 8.' IL 8.8 8.8 8.9 8.Q 8.Q JL 8.( 8.8 8.8 8.8 8.9 ;>L 8.( 8.( 8.( 8.( 8.(

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IL CL JL KL ;LL

9.' Q.Q '.( 8(.(

9.9 9.1 Q.V '.V 89.(

9.( 9.Q Q.( S.( M.(

8.V 8.L 9.8 9.' Q.(

8.S 8.' 8.V 8.1 9.(

8.Q 8.Q 8.S 8.S 8.'

8.( 8.( 8.( 8.( 8.(

*l clculo del factor de a.uste por medio de mtodos matem!ticos se reali a aplicando la siguiente formula/ Factor de ADuste: ; 2 [ F$ 5 ; 2 Clcr paciente, ] ;>L m#Smin

F$: fracciona excretada por orina sin metaboli ar.

Clearence 5CocWrau/t F ?oul ,: Clcr < 5 ;EL F edad , A peso C> A creatinina serica 5 A L8J9 si es muDer,

.eso Ma#ro: para drogas que tienen muy poca solubilidad y se distribuyen poco en te.ido graso $Amino#luc sidos8 Tetraciclinas8 Teo/ilina &. Cuando se calculan dosis para individuos obesos, no teniendo en cuenta este -ec-o se pueden cometer errores por sobredosificacin. Bombre: 9L .eso Ma#ro muDer: E9 : L8K A cada cm de altura 0ue supere el ;89> m

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