HOSPITAL GENERAL DOCENTE LEOPOLDITO MARTNEZ.

SAN JOS DE LAS LAJAS

NOMENCLATURA Y DIAGNSTICO DE LAS LESIONES INTRAEPITELIALES CERVICALES

Dr. Jos Cordero Martnez Especialista de I grado en Ginecologa y Obstetricia Asistente

RESUMEN
Se realiza una revisin sobre la evolucin de la nomenclatura de las lesiones cervicales, as como los elementos en los que se basa el citopatlogo para brindar su informacin sobre el tema,

INTRODUCCIN
La historia de la patologa cervical podemos dividirla en 2 grandes perodos, el primero que termina en la dcada de los aos 70 y el segundo, que comienza a principios de la dcada de los 80. En el primer perodo, el diagnstico de la patologa cervical se basaba en tres pilares fundamentales: La citologa como mtodo de rastreo, la colposcopa como instrumento que dirige la biopsia y la Anatoma Patolgica como diagnstico definitivo. La gran difusin de esta metodologa de deteccin y el aumento de los centros dedicados al diagnstico de la patologa preneoplsica del cuello uterino, trajo como consecuencia una disminucin del carcinoma invasor. El fervor del diagnstico precoz, fundamentalmente en los pases occidentales, logr disminuir los ndices de mortalidad por carcinoma invasor a un tercio de lo que eran hace 50 aos1 . Pese a esta disminucin, existen pases donde el cncer de cuello uterino representa actualmente ms de la mitad de todos los carcinomas de la mujer 2-4. El segundo perodo, comienza a principios de los aos 80 con la aparicin en escena de los virus del Herpes Simple y del Papiloma Humano (HPV) como oncgenos de relevancia. Observamos que a la metodologa exploratoria clsica se le agregan los estudios de inmunomarcacin y tipificacin viral 5 .

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Para cualquiera de los periodos sealados, uno de los aspectos ms crticos ha sido la comunicacin de los hallazgos del Citopatlogo, de la valoracin de la citologa, y su interpretacin por el Gineclogo, la que se debe desarrollar en trminos no ambiguos y con una buena relevancia clnica. Esto, origin que a travs del tiempo se hayan utilizado una gran gama terminolgica, en ocasiones confusas, que da nombres diferentes a una misma lesin o lo que es peor, pero ms raro, denominar con igual nombre a lesiones diferentes. Por ello, considerando este aspecto de la comunicacin, revisaremos de forma general la evolucin de la nomenclatura de las lesiones cervicales, as como los elementos en los que se basa el Citopatlogo para brindar su informacin.

DESARROLLO
Cuando revisamos la literatura internacional, comprobamos con son utilizadas varias clasificaciones de las lesiones cervicales (LC) y en ocasiones ms de una en un mismo estudio. Ms llamativo resulta, que nuestro Programa de Deteccin Precoz del Cncer de Cuello (PDPCCU) 6 utiliza una determinada clasificacin, y en los estudios nacionales se denominan las LC de diferentes formas, situacin que crea confusiones sobre todo en los ms jvenes. Haciendo un recuento histrico vemos como fue Cullen, en 1900 7 , el primero en describir las clulas neoplsicas limitadas al epitelio del crvix, y dos dcadas despus, en Nueva York, Rubin introdujo la denominacin de Cncer Incipiente, para nominar la transformacin neoplsica confinada al epitelio 8-9 . Dos aos despus, Schottlander y Kermauner, en Berln, utilizan el trmino Carcinoma Temprano para designar los cambios que se apreciaban en el epitelio adyacente al Carcinoma Invasor Temprano 9 . Transcurren 20 aos, hasta que Broders introduce el trmino Carcinoma In Situ (CIS), considerndose el estadio ms precoz al cncer invasor de clulas del cuelo uterino. Definido ms tarde como un epitelio que tiene caractersticas histolgicas y citolgicas propias del carcinoma, pero est limitado al epitelio ecto y/o endocervical 7 . Se utilizaron otros nombres, pero perdur el sealado por Broders, a pesar de que l no hizo referencia a la localizacin cervical 9 Fue Papanicolau 9-10 , en 1928, quien establece la PRIMERA propuesta de nomenclatura de las LC, la cual fue utilizada por muchos aos. Describe cinco grados en el diagnstico citolgico : CLASE I: Extendidos normales o ausencia de clulas atpicas o anormales. CLASE II: Extendidos con clulas con alteraciones inflamatorias. CLASE III: Comprende los extendidos con clulas atpicas sugestivas, pero no conclusivas de malignidad. CLASE IV: Citologas fuertemente sugestivas de malignidad. CLASE V: Citologas conclusivas de malignidad.
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Cuando se realizaban grandes pesquisajes se utilizaba: CLASE I y II: Extendido Negativo. CLASE III: Extendido Sospechoso. CLASE IV y V: Extendido Positivo. Algunos aos despus, segn algunos 8-9 , Reagan acu el trmino de Displasia. Segn Lacruz Pelea 11 , fue el mismo Papanicolau, que gracias al desarrollo de la Citologa y al uso de las biopsias, introduce los trminos de Displasia y Discariosis al observarse cambios menos severos y que se definen como : Todo epitelio escamoso situado sobre la superficie o en las glndulas, que muestra alteraciones en la diferenciacin sin alcanzar el grado de perturbacin que caracteriza al carcinoma in Situ 8 . No obstante, no es hasta el Primer Congreso de Citologa, celebrado en 1961, que se toma el acuerdo para el uso de la terminologa de las tres LC mayores : Carcinoma Invasor, CIS y Displasias. stas ltimas divididas en tres grados : Leve, Moderadas y Severas 8,12,13. Esta clasificacin fue asumida por la Organizacin Mundial de la Salud. Al correlacionar las dos clasificaciones, quedara de la forma siguiente: Sistema 0.M.S Papanicolau CLASE I CLASE II NORMAL NORMAL LEVE MODERADA DISPLASIA SEVERA CIS CNCER INVASOR

CLASE III

CLASE IV CLASE V

Esta Clasificacin era utilizada para material citolgico e histolgico, pero present dos problemas 9-14 : 1. Desacuerdo a cuando una lesin deba ser considerada Displasia Grave o CIS. 2. Muchos asuman que las Displasias y el CIS eran lesiones distintas e independientes, con potencial diferente de malignidad, por lo que las Displasias no requeran tratamiento. Koss en 1963, hace el planteamiento que la displasia grave y el CIS deban superponerse 8 . Clasificar separadamente la displasia y el CIS fue progresivamente considerndose arbitrario,
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sobre la base de los resultados de algunos estudios de seguimiento de las mujeres con esas lesiones. Se observ que algunos casos de displasia retrocedan, algunos persistan y otros progresaban a CIS. Se observ una correlacin directa entre progresin y grado histolgico. Estas observaciones condujeron al concepto de un solo proceso mrbido continuo en el que el epitelio normal evoluciona a lesiones epiteliales precursoras y a cncer invasor. Sobre la base de dichas observaciones, en 1968 se introdujo el trmino de Neoplasia Intraepitelial Cervical. 9 Richart en 1966 lanza su clasificacin de Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) 11-14 , donde se le reconocen tres grados, incluyendo en el tres la Displasia Severa y el CIS de la clasificacin anterior 15 . Tena una ventaja sobre las anteriores, al defender el criterio que las Displasias y el CIS constituyen dos estadios de una misma enfermedad, denominada NIC, y que su diferencia fundamental es cuantitativa y no cualitativa 11-14 . Estableciendo una comparacin de lo que hemos visto hasta ahora, tendramos lo siguiente: Sistema Papanicolau CLASE I CLASE II

O.M.S. NORMAL NORMAL

Ricahrt -

CLASE III

NIC I LEVE NIC II DISPLASIA MODERADA NIC III SEVERA o CIS CIS CNCER INVASOR -

CLASE IV CLASE V

Esta ltima clasificacin ha sido utilizada por ms de 30 aos y se ha considerado bastante adecuada. Es la utilizada por el PDPCCU 6 Hacia finales de los aos 70, Meissels y Elbe, observaron que la mayora de las infecciones ginecolgicas por HPV son subclnicas y que se reconocen por citologas anormales con la presencia de coilocitosis, disqueratocitos, anfofilia, hipercromasia y binudeacin; y que su distincin con los procesos displsicos se superponan 8 . En esos aos fueron reconocindose cada vez ms alteraciones anatomopatolgicas, como la atipia coiloctica o condilomatosa asociada con la infeccin por HPV. Basados en estos hechos, varias publicaciones comenzaron a plantear baja seguridad diagnstica. 10 En 1988, el Instituto Nacional del Cncer de los EE.UU. convoc un seminario para proponer un nuevo esquema de presentacin de los resultados de la citologa cervical. Las recomendaciones hechas entonces y su revisin en un segundo seminario celebrado en 1991 fueron denominadas Sistema Bethesda (TBS). La caracterstica principal del TBS fue la creacin del trmino LESIN
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INTRAEPITELIAL ESCAMOSA (LIE), con dos grados : lesiones de bajo grado (L-LIE) y lesiones de alto grado (H-LIE). La clasificacin TBS combina los cambios condilomatosos planos (HPV) y la NIC de bajo grado (NIC 1) en la L-LIE , mientras la H-LIE abarca los NIC ms avanzados, NIC 2 y NIC 3. Se emple el trmino LESIN para recalcar que los cambios morfolgicos en los cuales se basa un diagnstico no necesariamente significan proceso neoplsico. El TBS fue diseado para la notificacin citolgica, pero sirve tambin para comunicar resultados histopatolgicos. Se utiliza sobre todo en Amrica del Norte 10-16 . Podemos apreciar que esta clasificacin no posee las CINCO CLASES de Papanicolau, ni las tres de Richart. Al correlacionarlas todas, quedara de la siguiente forma : Papanicolau CLASE I CLASE II

O.M.S. NORMAL NORMAL

Ricahrt Bethesda -

CLASE III

NIC I LEVE L-SIL(*) NIC II DISPLASIA MODERADA H-SLI NIC III H-SLI SEVERA o CIS CIS CNCER INVASOR -

CLASE IV CLASE V

(*): Se agrega el HPV Esta ltima clasificacin ha sido modificada en dos ocasiones, la ltima en el ao 2001, aportando diferentes apartados en lo que respecta a identificacin y localizacin de las LC 10,16-18 , quedando de la siguiente forma : 1. Negativo para lesiones intraepiteliales. 2. En clulas escamosas: Clulas escamosas atpicas (ASC) Significado indeterminado (ASCUS) No puede excluirse el H-SIL (ASC-H) Lesin escamosa intraepitelial de bajo grado (L-SIL) Displasia Leve/NIC I HPV Lesin escamosa intraepitelial de alto grado (H-SIL)
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 Displasia Moderada, Severa y CIS/ NIC II, NIC III CIS Caractersticas sugestivas de invasin Carcinoma Epidermoide 3.- En clulas glandulares Clulas glandulares atpicas (AGC) Endocervicales Endometriales Glandulares Clulas atpicas, sugestivas de neoplasia Endocervicales Glandulares Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) Adenocarcinoma Endocervical Endometrial Extrauterino No especfico 4.- Otras neoplasias malignas En cuanto al Sistema TBS para el reporte diagnstico citolgico se reconoce que (8): 1. Proporciona una efectiva comunicacin entre el citlogo y el mdico. 2. Facilita la correlacin Citolgica- Histopatolgica.
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3. Facilita la investigacin epidemiolgica, biolgica y patolgica de la enfermedad cervical. 4. Proporciona datos para anlisis estadsticos y comparaciones nacionales e internacionales14 . Hemos visto la evolucin de la Nomenclatura de las LC, y aunque somos partidarios de la Clasificacin de Bethesda, por considerarla ms completa, describiremos en el acpite correspondiente a diagnstico la utilizada por nuestro PDPCCU. No sera ilgico pensar, con los avances de la Medicina, que en algunos aos estas clasificaciones seran MIXTAS o MORFOLGICAS-MOLECULARES, donde se especifique al lado del grado de la lesin, el tipo de HPV que puede estar implicado, la carga viral y de una forma ideal, Por qu no?, el RNA mensajero de lo genes E6 y E7 y/o de las oncoprotenas virales inhibidoras de los genes celulares P53 y Rb, y con ello objetivar con ms precisin el riesgo potencial de una LC, con independencia a otros factores considerados en la actualidad de riesgo de Cncer de Cuello. EPITELIO DEL CUELLO UTERINO El epitelio que reviste la vagina y porcin vaginal del cuello uterino de la mujer, es un epitelio pavimentoso estratificado, llamado tambin epitelio escamoso. Mide aproximadamente 0,2 mm de espesor y est formado por estratos histolgicamente bien diferenciables 19-24 . Estrato basal o germinativo. Est formado por una sola capa de clulas de tipo cilndrico dispuestas en empalizada sobre la membrana basal. Las clulas germinativas son redondas u ovaladas, con ncleo grande, ovalado y central, que ocupa gran parte de la clula. El proceso de regeneracin del epitelio se efecta a partir de esta capa celular, el resto de los estratos representan etapas del proceso de maduracin y diferenciacin celular para, finalmente, descamarse en la superficie. Estrato parabasal o espinoso profundo. Est compuesto de varias capas de clulas redondeadas o polidricas, de ncleo central, citoplasma grueso, con puentes intercelulares. Estrato intermedio o espinoso superficial. Tambin presenta puentes intercelulares y est formado por numerosas capas de clulas aplanadas, con citoplasma rico en glucgeno, ncleos relativamente pequeos, centrales y vesiculosos. Estrato superficial. Consta de varias capas de clulas aplanadas grandes, de forma poligonal, de citoplasma delgado y claro, sin puentes intercelulares y con ncleo picntico central.
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Este epitelio escamoso tiene la capacidad de exfoliar diversos tipos celulares segn el grado de maduracin alcanzado. Habitualmente las clulas que se exfolian provienen de los estratos superiores, a menos que existan lceras o que la muestra se tome con excesiva energa. Los tipos celulares del epitelio escamoso que se reconocen en el extendido citolgico son los siguientes 19,24 : CLULAS PROVENIENTES DEL APARATO GENITAL Desprendidas del Epitelio vaginal Basales Parabasales o Cianfilas Profundas Intermedias o Cianfilas intermedias Superficiales: Basfilas o Eosinfilas Desprendidas del Epitelio Endocervical Clulas endocervicales Clulas Endometriales desprendidas de la cavidad uterina Clulas desprendidas del Epitelio Tubrico Clulas desprendidas del Ovario OTRAS CLULAS OBSERVADAS EN DETERMINADOS CASOS Clulas Trofoblsticas o Placentarias Clulas o Escamas fetales: Queratinizadas anucleares Clulas naviculares Estas solo aparecen durante el embarazo y despus del parto. CLULAS NO PROVENIENTES DEL APARATO GENITAL Hemates
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 Leucocitos Histiocitos OTROS ELEMENTOS COMPONENTES DEL EXTENDIDO Espermatozoides Mucus Fibrina ELEMENTOS ANORMALES QUE PUEDEN APARECER Tricomonas Monilias Grmenes saprfitos o patgenos TINCIN DE LA CITOLOGA El Frotis Citolgico se tie generalmente con el mtodo de Papanicolaou. Este mtodo emplea hematoxilina para teir el ncleo de color azul oscuro o violeta oscuro y un conjunto de sustancias que colorea el citoplasma en forma diferente segn la maduracin celular. El citoplasma de las clulas inmaduras y en general de las metablicamente activas, se tie de color azul plido o azul verdoso porque capta el Light Green, que es un colorante bsico, estas clulas se denominan basfilas o cianfilas. Las clulas con citoplasma acidfilo toman el color rosado de la eosina y se denominan eosinfilas. Tambin es eosinfilo el nucleolo. Las clulas que contienen grnulos de queratina tienen avidez por el colorante Orange G, que tie el citoplasma de color anaranjado o amarillo 19. DIAGNSTICO En la prctica ginecolgica habitual, la muestra citolgica se obtiene por dos tomas : Una de la unin escamocolumnar y otra del endocervix. Pudieran ser tomadas muestras adicionales 25 . Con este procedimiento se obtienen fundamentalmente clulas exfoliadas del epitelio pavimentoso cervico-vaginal y del epitelio cilndrico endocervical, en ocasiones tambin se encuentran otros tipos de clulas como ya fue sealado. Puede sospecharse NIC por examen citolgico con la tcnica de Papanicolaou o mediante examen colposcpico. El diagnstico final de NIC se establece por examen histopatolgico de una biopsia cervical.
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CITOLGICO La NIC puede detectarse por examen microscpico de las clulas cervicales en un frotis teido por la tcnica de Papanicolaou. En estas preparaciones citolgicas, se evalan los cambios de cada clula para el diagnstico y la clasificacin de NIC. La hipertrofia nuclear y los cambios de tamao y forma son caractersticas constantes de todas las clulas displsicas. La mayor intensidad tintorial (hipercromasia) es otra caracterstica destacada. Las clulas displsicas siempre presentan distribucin irregular de la cromatina, como en grumos. Los ncleos anormales en las clulas superficiales o intermedias indican una NIC de bajo grado (las figuras mitticas y los nuclolos visibles son poco comunes en estos frotis), mientras que la anomala de los ncleos de clulas parabasales y basales indica NIC de alto grado. El tamao del ncleo con respecto al citoplasma (relacin ncleo/ citoplasma) es una de las bases ms importantes para evaluar el grado de NIC. Las mayores relaciones se asocian con grados ms avanzados de NIC. En general, en un frotis cervical se observan clulas con diversos grados de alteracin, lo que conlleva bastantes dificultades y una buena dosis de subjetividad al presentar los resultados. La experiencia del citlogo es sumamente importante en el informe final. 9,19,24 COLPOSCPICO La colposcopa es un procedimiento mdico consistente en la observacin microscpica del epitelio cuello uterino, paredes vaginales as como entrada a la vagina, que permite identificar lesiones precancerosas con gran precisin. Este procedimiento permite realizar con mayor exactitud y seguridad el Papanicolau o toma de biopsias ante la presencia de lesiones sospechosas en el cuello uterino basados en diferentes imgenes, segn la Clasificacin establecida en el IX Congreso de Patologa de Cuello y Colposcopa en 1996 6y dentro de los hallazgos anormales encontramos: Zona de Reepitelizacin Atpica Zona de Transformacin Atpica a) Epitelio Blanco: Plano y Micropapilar b) Leucoplasia (queratosis): Tenue, Simple e Hipertrfica c) Punteado de Base: Fino y Grueso d) Vasos Atpicos 3) Sospecha de Carcinoma Invasivo Segn los grados de NIC, se seala que pueden aparecer Cuadros Colposcpicos, constituidos por las siguientes imgenes:

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NIC I (Displasia Leve): Se incluyen los procesos inflamatorios y estn constituidos por las siguientes imgenes: Zona de Reepitelizacin Tpica, el Epitelio Aceto-Blanco, la Colpitis en Puntos Rojos o Blancos, la Leucoplasia Tenue y los vasos Atpicos Tipo II III. NIC II (Displasia Moderada): Las imgenes Colposcpicas son: La Leucoplasia tenue o Simple, el Punteado de Base y los Vasos Atpicos Tipo III. NIC III (Displasia Severa o Carcinoma in Situ): Las imgenes observadas son: Leucoplasia Simple, Punteado de Base, Mosaico Simple o Plano y Vasos Atpicos Tipo IV. Carcinoma Microinvasivo: Se observa Leucoplasia Hipertrfica, Punteado de Base y Vasos Atpicos Tipo IV. Carcinoma Invasivo: Se aprecia Leucoplasia Hipertrfica, Punteado de Base, Vasos Atpicos Tipo IV V y proliferacin francamente carcinomatosa. 9,24,26-28 HISTOLGICO Para valorar si una muestra de tejido cervical presenta NIC y su grado de alteracin, debe realizarse un estudio en funcin de las caractersticas histolgicas de diferenciacin, maduracin y estratificacin de las clulas y de las anomalas de los ncleos. Para su clasificacin se observa la proporcin del espesor epitelial que presenta clulas maduras y diferenciadas: NIC I: Conlleva la afectacin de menos de un tercio del grosor del epitelio. NIC II: Es la afectacin de uno a dos tercios del epitelio. NIC III CIS: Afecta desde las dos terceras partes al grosor total del epitelio O sea que los grados ms avanzados de NIC suelen tener una mayor proporcin del espesor epitelial con clulas indiferenciadas y solo una delgada capa superficial de clulas maduras, diferenciadas. Para realizar el diagnstico se evalan anomalas nucleares como la dilatacin, la mayor relacin ncleo/citoplasma, la hipercromasia, el polimorfismo y la variacin del tamao nuclear. En un gran nmero de casos, existe una fuerte correlacin entre la proporcin del epitelio que presenta maduracin y el grado de anomala nuclear. Las Mitosis son poco frecuentes en el epitelio normal y, cuando existen, se ven solo en la capa parabasal. A medida que se incrementa la gravedad de la NIC, se eleva el nmero de figuras mitticas, que pueden verse en las capas epiteliales superficiales. Cuanto menos diferenciado es un epitelio, ms alto es el nivel en que pueden verse figuras mitticas. Las configuraciones anormales de las figuras mitticas tambin se tienen en cuenta al establecer el diagnstico final. NIC I: Existe buena maduracin, con mnimas anomalas nucleares y pocas mitosis. Las clulas indiferenciadas se encuentran en las capas epiteliales ms profundas (tercio inferior). Pueden
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verse cambios citopticos debidos a la infeccin por el VPH en todo el espesor del epitelio. NIC II: Se caracteriza por cambios celulares displsicos restringidos sobre todo a la mitad o los dos tercios inferiores del epitelio, con anomalas nucleares ms marcadas que en la NIC I. Pueden verse mitosis en toda la mitad inferior del epitelio. NIC III: La diferenciacin y la estratificacin pueden faltar por completo o existir solo en el cuarto superficial del epitelio, con abundantes mitosis. Las anomalas nucleares aparecen en todo el espesor del epitelio. Muchas figuras mitticas tienen formas anormales. CAMBIOS NEOPLASICOS: La hipercromasia y el incremento de la relacin Ncleo/Citoplasma, caracterizan todas estas lesiones. Los cambios nucleares son usados para predecir el potencial de las clulas. En el CIS se demuestra una alta relacin Ncleo/Citoplasma y un basto patrn de cromatina. 8,9,24,27-30 PRONUNCIAMIENTO Esperamos que esta revisin, pueda ayudar para una mejor interpretacin de la Nomenclatura de las Lesiones Cervicales y a su vez favorezca los propsitos del PDPCCU.

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SUMMARY

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A revision about the evolution of the nomenclature of the cervical lessions thus the elements whlich the pathologists based on its criteria and information about the theme was done.

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