UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA

CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO

FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS
AREA DE INMUNOLOGA Y MICROBIOLOGA MDICA
TERCER AO 2,009

RESPUESTA INMUNE A LAS BACTERIAS

Dr. Mario Roberto Pinto
INTRODUCCIN
Las bacterias son microorganismos unicelulares que se han relacionado con el ser
humano desde sus orgenes. Su sistema inmune se ha modelado y evolucionado por
su relacin hospedero-parsito. Desde el punto de vista inmunolgico, las bacterias
tienen 2 formas de comportarse, cuando causan una infeccin. Las bacterias que
utilizan la va extracelular y las intracelulares. Adems tambin sus estructuras
moleculares diferentes han inducido una respuesta inmune que ha permitido al ser
humano alcanza el desarrollo y preeminencia sobre todas las especies que habitaron
este planeta.
BACTERIAS EXTRACELULARES
Estas tienen en general un comportamiento biolgico al enfrentarse al sistema inmune
del hospedero ms directo, exponiendo sus diferentes molculas, a las molculas y
clulas de los sistemas inmunes innato y adquirido.
La respuesta inmune contra estas bacterias, depender de su estructura molecular
que expone ms superficialmente, ejemplo, las que tienen cpsula y las que no;
dependiendo de esto, la respuesta inmune utiliza ms recursos como anticuerpos o
bien clulas que le den los resultados ms adecuados en una infeccin.
Para mejor comprensin de los mecanismos de respuesta inmune y los sistemas de
evasin por este grupo de bacterias, se analiza el proceso infeccioso que
generalmente utilizan.
Cuando una bacteria extracelular inicia una infeccin, se presentan los principales
pasos de la misma en la siguiente forma:
a)
Adherencia
b)
Invasin bacteriana
c)
Reproduccin bacteriana
d)
Produccin de toxinas y otras molculas que afectan la respuesta inmune
a)

Adherencia:
El primer paso es la adherencia de la bacteria a las clulas que pueden ser de
la piel o de las mucosas. En el caso de la piel, se unen a la capa crnea y
seguidamente se reproducen, colonizando el rea, para lo cual el sistema inmune
innato de la piel, producen cidos grasos que le limitan la reproduccin y luego la capa
crnea se desprende en pequeos fragmentos, eliminando este grupo bacteriano.

En las mucosas, las bacterias utilizan generalmente receptores en las clulas

epiteliales, que se unen a molculas que tienen en las fimbrias, para luego iniciar la
invasin tisular.
La inmunidad innata, posee el moco que es una red de geles polihidratados con gran
afinidad al agua, con una base de glicoprotenas, atrapando inespecficamente a los
microorganismos, evitando que esta encuentre su receptor en las clulas epiteliales.
El moco es desplazado por el aparato ciliar o movimientos peristlticos y son
expulsados a travs de esputo o de las heces. En el moco hay molculas de la
inmunidad innata, como la lisozima que rompe y oxida el peptidoglicano, uno de los
componentes de la pared celular especialmente de las bacterias Gram +, as tambin
est la lactofenina que compite por el hierro con las bacterias (es un factor de
crecimiento para ellas) y adems oxida grupos Tilo(s) de la pared bacteriana afectando
su intercambio inico.
La participacin de la inmunidad adquirida en las mucosas es de la IgA secretora, que
evita la adherencia de las bacterias bloqueando sus sitios de unin para que no pueda
unirse a sus receptores que se encuentran en sus pilis o fimbrias, formando complejas
bacterias IgA secretoras que son eliminadas en las heces. Tambin neutraliza y
elimina exotoxinas, producidas por las bacterias como el Vibrio cholerae y
Corynebacterium diphteriae, al unirse a la subunidad tipo B que es donde existe el sitio
de unin para las clulas epiteliales del intestino y del tejido amigdalar
respectivamente, por lo cual la toxina con la subunidad A no puede penetrar y afectan
el metabolismo de la clula epitelial.
Tambin juegan un papel importante los linfocitos T, que se encuentran en los alveolos
y en la mucosa localizandose intraepiteliales del aparato respiratorio, as como
intestinal en funciones de cooperacin de iniciar una respuesta inmune adquirida
cuando se producen infecciones a este nivel.
Entre los mecanismos de evasin que han desarrollado las bacterias en las mucosas
estn las Neisseria gonorrhoeae y el Haemophylus influenzae que producen proteasas
que atacan a las molculas de IgA secretora tipo I, en la regin de bisagra a nivel del
aminocido prolina, rompindola y desactivndola. El ser humano ha desarrollado otra
molcula de IgA secretora denominada tipo 2, la cual no tiene o est muy reducida la
prolina y es resistente a la proteasa.
Otro mecanismo de evasin que tiene el N. gonorrhoeae, es variabilidad antignica en
la regin de los pilis o fimbrias donde existe el sitio de unin para las clulas
epiteliales. Dicha bacteria cambia sus antgenos de superficie en estas reas al
detectar anticuerpos secretores, por lo que se producen infecciones frecuentes en
pacientes promiscuos de alto riesgo para contraer esta enfermedad.
El sistema inmune con cada cambio antignico crea hilos IgA secretores para los
nuevos antgenos presentados.
b)

Invasin Tisular
Cuando las bacterias penetran las barreras naturales, por cualquier causa,
ejemplo (heridas y llegan a los tejidos subcutneo o submucoso y empiezan a
reproducirse, se ponen en contacto con la primera lnea de clulas de la inmunidad
innata que son los Fagocitos polimorfonucleares neutrfilos y los macrfagosmonocitos, quienes reconocen a las bacterias a travs de sus protenas que se
conocen como, Patrones Moleculares Asociados a Patgenos (PAMP).

Dichas protenas reconocen molculas altamente conservadas de los

microorganismos patgenos, que son comunes para las bacterias pero no se
encuentran o son muy escasos en las clulas de los mamferos, ejemplo la lectina
fijadora de la manosa (MBL), que reconoce la manosa y otro carbohidrato relacionado
molecularmente, otro la protena C reactiva que reconoce la Fosfonilcolina, la protena
fijadora de los lipopolisacridos (LBP) y el CD14 que tambin se une a los
lipopolisacridos (LPS) y a receptores de lectina que se encuentran en la superficie de
la membrana de los fagocitos unidos a carbohidratos como la manosa.
El enfrentamiento que se produce en los tejidos entre las bacterias quimiotcticas, si
son originados por las bacterias como el propil metionil pptido, se les denomina
exgenos y si son producto de la lesin tisular como fragmentos de fibrina y colgeno,
y los productos por los fagocitos como leucotrieno, B4, IL-8 y otras quimiocinas, se
denominan endgenos, as mismo empieza a activarse la cascada del Complemento,
especialmente la va alterna y de las lectinas, se produce C5 o que tiene un papel
quimiotctico y de anafilatoxina propiciando cambios vasculares a travs de liberacin
de histamina en los mastocitos que propician la llegada de cantidades considerables
de Fagocitos establecindose una reaccin inflamatoria en esa regin.
c)

Reproduccin bacteriana
Al penetrar en los tejidos, las bacterias extracelulares inician su reproduccin
activando mecanismos de defensa como la fagocitosis antes mencionada, la
activacin del Complemento por sus tres vas, iniciando la va alterna y la de las
lectinas y la clsica iniciada por anticuerpos naturales IgG que estn dirigidos contra
patrones moleculares conservados en las bacterias y que son comunes a los mismos y
que se han formado dichos anticuerpos en infecciones previas, actuando como
opsoninas, que se unen a los generados por activacin del complemento como el C3b,
C3bi y el C3dg, mejorando el proceso de la fagocitosis, pues los fagocitos tienen
receptores para Fc de IgG y los receptores CR1, CR2 y CR3 de complemento.
El complemento es el principal generador de la respuesta inflamatoria que se
establece en la regin y es el puente que enlaza la inmunidad innata y adquirida.
Los fenmenos vasculares que se producen en la inflamacin como vasodilatacin y
aumento de la permeabilidad vascular, as como la generacin de factores
quimiotcticos, estimulan en las clulas endoteliales de capilares sanguneos vecinos
a la expresin de molculas de adhesin como selectinas e integrinas que estimulan el
flujo de ms clulas fagocticas y de linfocitos T y B y clulas dendrticas y empieza el
procesamiento y presentacin de antgenos a los linfocitos T, CD4, como de CD8.
Los linfocitos TCD4 a su vez tienen los subgrupos TH1 y TH2 y los linfocitos T
supresores o reguladores. La presencia de IL12 por macrfagos o clula NK, los
linfocitos TH1, al activarse inducen los citoquinas IL2, gamma interfern y FNT Alfa,
promueven una fuerte inmunidad celular y la produccin de anticuerpos IgG tipo 1.
Si se produce IL4 por mastocitos o grupos de linfocitos TH2, se generan ms linfocitos
TH2, produciendo IL4, IL5 e IL6, se produce una respuesta inmune predominante de
anticuerpos especialmente de IgG e IgE y una inmunidad celular.
En toda reaccin inflamatoria se producen ambas respuestas, predominando una de
ellas y los linfocitos T supresores o reguladores como los linfocitos Tr-1 que son CD4+
- CD25+, producen IL10 que suprime el grupo TH2 y sus citoquinas y el grupo TH3
que produce el Factor de Transformacin Beta, que estimula la sntesis de IgA
secretora, pero suprime la respuesta T, B y macrfagos, induce la reproduccin de
fibroblastos y la produccin de colgeno importante en la cicatrizacin de las heridas.

El papel principal de estos linfocitos reguladores en las infecciones bacterianas es

para limitar al sistema inmune, evitando que la respuesta sea exagerada y pueda
lesionar ms los tejidos vecinos.
Los linfocitos B con su receptor de antgeno, reconocen las molculas antignicas de
las bacterias extracelulares y con la cooperacin de los linfocitos TCD4, se
transforman en clulas plasmticas. Los anticuerpos en esta etapa cooperan con el
complemento, neutralizan a las bacterias, bloqueando mecanismos metablicos de
transporte, anticuerpos como opsoninas y afectan la divisin celular bacteriana.
El papel que juegan las bacterias extracelulares en esta etapa de la infeccin, se
encuentra en estructuras moleculares como la cpsula en algunos grupos de
bacterias, que es un factor de virulencia, pues es antifagoctica: El Streptococcus
pneumoniae, puede o no producir cpsula, si la produce es patgeno. La cpsula
bacteriana es rica en polisacridos con carga elctrica negativa, as como de lpidos
hidrfobos. La membrana celular de los fagocitos tiene cargas elctricas negativas en
su superficie y la regin ms externa de su capa bilipdica es hidrfoba, por lo que se
produce su rechazo en las cargas elctricas negativas iguales. Por lo que para
fagocitar estas bacterias, se necesita de la presencia de opsoninas (IgG, IgM, C3b y
C3bi) que los neutralizan facilitndose la fagocitosis de los mismos.
En relacin al Complemento bacteriano gram positivas, producen lipopolisacridos con
gran ramificacin de polisacridos y molculas grandes que activan el Complemento
por la va alterna, pero el depsito del Complejo que ataca a la membrana (C5b 9),
no acta sobre la pared bacteriana y no induce lisis. Entre ms corto es el LPS ms
efectiva es la activacin del complemento para generar lisis en estas bacterias.
Otros como el estreptococo con la protena M, fija el factor H, que atrapa el C3b
inactivando el factor I.
d)

Produccin de Toxinas y otras molculas de importancia inmunolgica.

Las bacterias extracelulares pueden producir toxinas como productos de su
metabolismo (Exotoxinas), ejemplos Corynebacterium diphteriae y Staphylococcus
aureus. El mecanismo de la respuesta inmune son los anticuerpos IgA secretora, en
la superficie de las mucosas y la IgG en el suero, pues las neutralizan bloqueando sus
sitios de unin, no pudiendo unirse a sus receptores celulares, formando entonces
complejos inmunes de toxinas inmunoglobulina, eliminndose en las secreciones o
bien siendo fagocitados.
Otras molculas que son exotoxinas son los superantgenos, que son producidos por
bacterias como el Staphylococcus aureus que produce una serie de enterotoxinas
entre las cuales est la TSST-1 que se une al receptor de antgeno de los linfocitos T,
en su regin VB2 (regin variable 2 de la cadena Beta) y el complejo mayor de
Histocompatibilidad tipo II (CMH), produciendo activacin de las clonas de linfocitos T
que tengan dichas regiones, induciendo a los linfocitos a producir grandes cantidades
de citoquinas, especialmente el FNT Alfa, con las funciones inherentes a dicha
citoquinas, que es txica para las clulas endoteliales, cambiando su forma aplanada a
una forma rugosa, donde se rompen glbulos rojos, se deposita la fibrina y se
establece en cogulo produciendo coagulacin intravascular diseminada, y si adems
produce la liberacin de histamina en forma masiva de los basfilos y clulas cebadas
ocasionando cada de la presin arterial por vasodilatacin capilar produciendo un
sndrome de shock txico que es similar al sptico, que son diferentes en su origen
pero similares los dos cuadros clnicos.

Los superantgenos para estimular a los linfocitos T no utilizan las hendiduras del
complejo mayor de histocompatibilidad, ni el sitio del antgeno en el receptor de
antgeno de los linfocitos T. Las clonas de linfocitos que son estimulados por los
superantgenos, se agotan y entran en apoptosis, eliminndolas.
Otras bacterias que producen superantgenos son los estreptococos y la exotoxina
eritrognica de la fiebre Escarlatina.
El otro grupo de toxinas, son las endotoxinas que forman parte de las molculas de las
paredes bacterianas y que se originan cuando se destruyen las bacterias, en los
tejidos, como es el caso del lipopolisacrido (LPS) que estn constituidos por el lpido
A, el oligosacrido central y las cadenas laterales O (antgeno O). Los anticuerpos
que son dirigidos al antgeno O, no son neutralizantes para el efecto biolgico del LPS
como endotoxinas y su utilidad se ha usado en el laboratorio clnico para clasificar los
diferentes miembros de una especie de bacterias (serotipos).
Pero desde el punto de vista inmunolgico, los anticuerpos IgG dirigidos al lpido A,
neutralizan al LPS.
Los LPS tienen receptores para las glicoprotenas del CD14 y de la protena fijadora
de LPS, ambas glicoprotenas se ensamblan y se unen a los receptores tipo TOLL2 y
4 en los macrfagos, activando la va de sealizacin intracelular NFDB que acta a
nivel nuclear desreprimiendo el ADN, donde est codificado el gen del Factor de
Necrosis Tumoral Alfa y de otras citoquinas con IL-1 e IL-6 que son citoquinas
proinflamatorias.
La liberacin masiva de LPS por una infeccin generalizada por bacterias gram
negativas, produce grandes cantidades de FNT Alfa que como ya se describi
anteriormente, induce coagulacin intravascular diseminada, vasodilatacin perifrica,
con cada de la presin arterial y produce un shock sptico.
Otras protenas que tienen importancia inmunolgica son la protena M de los
estreptococos B hemolticos que pertenecen al grupo de Streptococcus pyogenes.
La protena M de superficie, es un aceptor del factor H del complemento que a su vez
captura el C3b del complemento para que sea desactivado, por el factor I.
La protena M tiene 3 segmentos importantes, el ms externo tiene los eptopos que
inducen una respuesta de anticuerpos IgG (opsoninas), luego tiene una regin
intermedia, donde estn los eptopos que originan reaccin avanzada de los
anticuerpos que se forman, ya que algunos pacientes genticamente determinados,
atacan las fibras cardiacas produciendo una enfermedad autoinmune (fiebre
reumtica) y en la parte inferior de la protena M, estn los eptopos de clula T, cuyos
pptidos encajan en las CMH de los individuos que tienen Fiebre reumtica y que
producen la cooperacin a las clulas B para la produccin de anticuerpos
autoinmunes.
El fibringeno se une a la protena M en la regin externa e intermedia bloqueando la
actividad de los anticuerpos como actividad de la va clsica del complemento.
La protena A del Staphylococcus aureus, que se encuentra en la superficie de dichas
bacterias, est unida a la capa de peptidoglicano o a la membrana citoplasmtica y
tiene afinidad por el Fc de las inmunoglobulinas IgG1, IgG2 e IgG4, lo que interfiere
con la unin normal de las inmunoglobulinas con el antgeno que es por la regin Fab.

La protena a es liberada al medio, formando complejo inmune que pueden activar el

complemento produciendo sintomatologa inflamatoria, en rganos donde pueden
depositarse estos complejos inmunes.
BACTERIAS INTRACELULARES
Estas bacterias escapan a los mecanismos de la respuesta inmune introducindose a
una clula que es clave en dicha respuesta al macrfago.
El macrfago, que pertenece a la inmunidad innata tiene una estrecha relacin con la
inmunidad adquirida, de la cual es un modulador de dicha respuesta, especialmente
cuando acta como clula presentadora de antgenos a los linfocitos T y como clula
efectora de la inmunidad celular, cuando es activado por el Gamma Interfern
(producido principalmente por el grupo de linfocitos TH1).
Las dos clulas ms importantes de la respuesta inmune contra bacterias
intracelulares son dos: a) los linfocitos T y b) los macrfagos activados.
Los macrfagos que no estn activados, son fcilmente infectados por las bacterias
intracelulares, entre ellas: el Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes y
Salmonella typhi. Al ser infectados, estos macrfagos presentan antgenos ligados al
CMH tipo I a linfocitos TCD8 citotxicos y a los linfocitos TCD4 a travs de sus CMH
tipo II, para montar toda una respuesta inmune a travs de citocinas como Gamma
Interfern y FNT Alfa.
Los macrfagos infectados que presentan antgenos a los linfocitos T citotxicos son
destruidos por apoptosis y liberan las bacterias intracelulares, que son entonces
fagocitadas por macrfagos activados por Gamma Interfern y FNT Alfa.
Por otro lado, los macrfagos activados son muy resistentes a ser infectados por estas
bacterias, las cuales son destruidas porque estos tienen una cantidad de lisosomas
que a aumentado hasta un 80%, producen una mayor cantidad de xido ntrico y
utilizan una mayor cantidad de oxgeno y glucosa.
Tambin se conoce que el FNT Alfa en macrfagos infectados, les activa la apoptosis
directamente.
Las bacterias intracelulares utilizan 3 mecanismos para infectar y multiplicarse dentro
de los macrfagos.
El M. tuberculosis se introduce en los macrfagos alveolares no activados al ser
fagocitados, inicia una lenta reproduccin, que no estimula los mecanismos
metablicos de la clula y permite que se produzca el sulfolpido que difunde
rpidamente a travs de las paredes del fagosoma, unindose a los extremos de la
tubulina, protena contrctil, que se encuentra dispersa en el citoplasma y que cuando
se forma el fagosoma (vacuola digestiva), se polimeriza uniendo unas con otras, hasta
formar los microtbulos y la penetracin de calcio inicia la contraccin, desplazando
los grnulos citoplasmticos (lisozomas) hacia el fagosoma. El sulfolpido no permite la
formacin de microtbulos, no se unen los lisosomas al fagosoma, no hay
degranulacin (liberacin de enzimas lisosomiales) y no se forma el fagolisosoma.
El M. tuberculosis y el M. leprae, tambin pueden resistir a la poca cantidad de
enzimas y oxidantes de un macrfago no activado por su pared con alto contenido de
ceras y lpidos que lo hacen resistente al ataque enzimtico.

La Listeria monocytogenes, tiene un mecanismos de evasin al ser fagocitada por el

macrfago, al acidificarse el fagosoma, activa una enzima lecitinasa que produce una
solucin de continuidad en la pared del fagosoma introducindose al citoplasma y
reproducindose luego en l, destruyndolo posteriormente.
La Salmonella typhi, utiliza el mecanismo de evasin siguiente. La bacteria penetra a
nivel de la placa de Peyer en el intestino, pasa por la clula M, quien la deposita en la
regin domo, donde es fagocitada por un macrfago, al empezar a formarse el
fagosoma y unirse los extremos de la membrana celular del macrfago, se forma el
complejo enzimtico NADPH de 5 protenas que estn en la membrana y el
citoplasma, la bacteria interfiere en la formacin del mismo, introduciendo lpidos y
polisacridos de su cpsula en el complejo cuando se termina de formar el fagosoma,
no tiene este complejo enzimtico, no puede formar el anin superxido O2 y no
puede actuar la enzima superxido dismutasa, no se forma perxido de hidrgeno
(H2O2) y no hay suficientes oxidantes para destruir la bacteria que entonces se
reproduce y multiplica en el fagolisosoma y posteriormente produce lisis del
macrfago, liberando las bacterias en la sangre o los tejidos.

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MRP

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CENTRO UNIVERSITARIO METROPOLITANO
FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS
AREA DE INMUNOLOGA Y MICROBIOLOGA MDICA
TERCER AO
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GUA DE ESTUDIO
RESPUESTA INMUNE A LAS BACTERIAS
Dr. Mario Roberto Pinto
OBJETIVOS
1.
Que el estudiante comprenda los principales mecanismos inmunes (innatos
y adquiridos) en relacin a las bacterias extra e intracelulares.
2.
Que el estudiante comprenda los principales mecanismos de evasin al
sistema inmune por las bacterias intra y extracelulares ms importantes.
PREGUNTAS
1.
Cules son los principales mecanismos de la Inmunidad Innata contra las
bacterias intra y extracelulares?
2.
Cules son las principales molculas de la Inmunidad Innata en las
secreciones?
3.
Cules son los mecanismos principales de defensa en la penetracin y
reproduccin de las bacterias? Especialmente:
a. Anticuerpos
b. Complemento
c. Fagotitos
4.
Por qu son ms difciles de destruir las bacterias encapsuladas?
5.
Por qu se produce dao tisular en las enfermedades bacterianas?
6.
Cules son los principales mecanismos inmunes para neutralizar las
enzimas bacterianas?
7.
Cul es le principal mecanismo de evasin de las bacterias que utilizan la
va intracelular para producir infeccin?
8.
Cul es le papel de los linfocitos T y macrfagos contra las bacterias que
utilizan la va intracelular?
BIBLIOGRAFA
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