Relevancia de la fermentacin de protenas para la salud intestinal TAGS: Fermentacin de protenas, Cncer colorrectal, Genotoxicidad de agua fecal, re!

iticos, ro!iticos "a degradacin anaer!ica de protena no digerida o endgena en el colon por la micro!iota residente, un proceso tam!i#n llamado putrefaccin, es generalmente considerado como per$udicial para la salud del anfitrin% "a fermentacin de protenas resulta en la produccin de un amplio rango de meta!olitos &ue estn en contacto directo con la mucosa colnica ' pueden interactuar directamente con las c#lulas de la mucosa% "a fermentacin de protenas (a sido implicada principalmente en la etiologa del cncer colorrectal )CRC, por sus siglas en ingl#s*, pero tam!i#n en la colitis ulcerativa )+C, por sus siglas en ingl#s* ' en procesos fisiolgicos como el enve$ecimiento% Actualmente, el impacto de la fermentacin de protenas en la salud intestinal se (a vuelto particularmente relevante en virtud de la amplia aplicacin de dietas altas en protena para la p#rdida de peso ' el mantenimiento del peso corporal% ,ace ms de -. a/os surgi la (iptesis de &ue la fermentacin de protenas puede contri!uir al desarrollo del cncer de colon% Se postul &ue el meta!olismo !acteriano de compuestos dietarios o endgenos esta!a involucrado en la etiologa del cncer de colon ' se se/al a la conversin !acteriana de los cidos !iliares en compuestos con propiedades co0carcinog#nicas% Sin em!argo, la asociacin o!servada entre la ingesta elevada en carne ' un incremento en la frecuencia del cncer de colon no podra ser explicada por un incremento en las concentraciones de cidos !iliares en el colon, pues la ingestin de carne solamente tiene un pe&ue/o efecto en la excrecin fecal de cidos !iliares% 1l (ec(o de &ue las protenas son el principal constitu'ente de la carne ' de &ue se encontrara &ue los meta!olitos de la fermentacin de protenas, como el amoniaco )2, -*, compuestos fenlicos o meta!olitos de triptfano fueran potencialmente carcinog#nicos sugiri una posi!le relacin entre la ingestin de carne, la fermentacin de protenas ' el cncer de colon% 3ndicaciones adicionales de los efectos deteriorantes de la fermentacin de protenas en la salud intestinal se derivaron de la o!servacin de &ue la fermentacin de protenas se vuelve ms dominante en a&uellas regiones del colon &ue son ms afectadas por las enfermedades, como el colon distal% "a +C comien4a en el recto ' se esparce proximalmente ' cerca del 5.6 de los cnceres de intestino grueso estn locali4ados en el colon distal o el recto% 7arios grupos de investigacin (an evaluado el impacto de la ingestin prolongada de grandes cantidades de carne, encontrando &ue el consumo prolongado de cantidades altas de carnes ro$as ' carnes procesadas puede incrementar el riesgo de cncer en la porcin distal del intestino grueso% Factores que afectan la fermentacin de protenas 1n las dietas occidentales, un promedio de 8960:.6 de la ingestin de energa es derivada de la ingestin de protenas% "a cantidad de protena &ue entra al colon depende del contenido de protena del alimento ingerido ' la digesti!ilidad de la protena% "a digesti!ilidad de protenas de fuentes animales excede el ;.6 ' es generalmente superior a la digesti!ilidad de las protenas vegetales )<.60;.6*% "as protenas lcteas, suero ' caseina, parecen ser ligeramente ms digeri!les &ue las protenas de la carne% +tili4ando t#cnicas de istopos esta!les, se (a comparado la digesti!ilidad de protena de (uevo cruda ' cocida, mostrando &ue la cantidad de protena &ue entra al colon ' la cantidad de meta!olitos de la

fermentacin retirados en la orina depende de la digesti!ilidad de las protenas% Similarmente, la termoli4acin de caseina )calentada a 8=.>C por 8 (ora* disminu'e significativamente la digesti!ilidad de la protena e incrementa el grado de fermentacin de la protena% Sin em!argo, en pacientes de ileostoma, la digesti!ilidad de diferentes fuentes de protena )res ' &ueso* es similar, ' la salida de nitrgeno ileal est estrec(amente correlacionada con la ingestin de nitrgeno dietario, sugiriendo &ue, en una dieta mixta normal, es la cantidad de protena en la dieta ms &ue su fuente lo &ue determina la cantidad &ue alcan4a el colon% Productos de la fermentacin de protenas "a degradacin de protenas en el colon comien4a con la (idrlisis de las protenas en p#ptidos ms pe&ue/os ' aminocidos por las proteasas ' peptidasas !acterianas &ue son ms activas en un p, neutro a alcalino% 1n el colon proximal, el p, es ms cido de!ido a la produccin de cidos grasos de cadena corta )SCFA, por sus siglas en ingl#s* por la fermentacin de car!o(idratos% ?urante la progresin a partes ms distales del colon, los car!o(idratos se agotan, el p, se incrementa ' la fermentacin de protenas se vuelve ms eficiente% Aun&ue los SCFA son los principales productos de la fermentacin de car!o(idratos, estos tam!i#n son producidos a partir de muc(os aminocidos por desaminacin reductora% "os SCFA son rpidamente a!sor!idos en el colon ' son generalmente considerados como !en#ficos para el anfitrin% @utirato es la fuente de energa ms importante para los colonocitos ' $uega un importante papel en la proliferacin ' diferenciacin% Funciones adicionales inclu'en la in(i!icin de la carcinog#nesis e inflamacin colnicas, reduccin del estr#s oxidativo ' refor4amiento de la !arrera de defensa colnica% 1n contraste a los SCFA, los cidos grasos de cadena ramificada )@CFA, por sus siglas en ingl#s* se originan exclusivamente de la fermentacin de aminocidos ramificados% 3so!utirato, isovalerato ' :0metil!utirato son producidos de la fermentacin de valina, leucina e isoleucina, respectivamente% 1l 2,- es producido por !acterias a trav#s de la desaminacin de aminocidos ' en menor medida a trav#s de la (idrlisis de urea, catali4ada por la actividad de la ureasa !acteriana% ,asta -%90A%. g de 2,- son li!erados cada da en la intestino, resultando en concentraciones luminales en (umanos de (asta 5. mmolBCg de contenido luminal% 1l amoniaco puede ser utili4ado por las !acterias, para su propio meta!olismo ' sntesis de protena% Alternativamente, es a!sor!ido por los colonocitos, transformados a urea en el (gado ' excretados en la orina% "a degradacin !acteriana de aminocidos aromticos en el lumen colnico resulta en la produccin de cido fenlico ' compuestos indlicos% "os productos de degradacin de tirosina inclu'en A0(idroxifenilpiruvato, A0(idroxifenillactato, A0(idroxifenilpropionato ' A0 (idroxifenilacetato, as como fenol, p0cresol ' A0etilfenol% 1l meta!olismo !acteriano de fenilalanina produce derivados similares, como fenilpiruvato, fenillactato, fenilacetato ' fenilpropionato% "a degradacin de triptfano genera indol, -0metilindol )escatol*, indolacetato e indolpropionato% "os compuestos fenlicos son en !uena medida a!sor!idos por el colon, desintoxicados en la mucosa del colon ' el (gado por la con$ugacin de glucurnido ' sulfato, ' finalmente excretados en la orina% Ds del ;.6 de los compuestos fenlicos urinarios son excretados como p0cresol%

"os @CFA, los fenoles ' los indoles no son producidos por en4imas (umanas ' son por lo tanto meta!olitos !acterianos colnicos Enicamente% Como consecuencia, la excrecin de estos meta!olitos es con frecuencia considerada como un marcador para estimar el grado de fermentacin de protenas en el colon% "a fermentacin de sulfato de mucinas as como los aminocidos con a4ufre dietarios, tales como metionina, cistina, cisteina ' taurina, por !acterias reductoras de sulfato, resulta en la produccin de sulfuro de (idrgeno )tam!i#n conocido como cido sulf(drico* o , :S% 1l ,:S es un agente extremadamente txicoF la dosis letal media )"? 9., por sus siglas en ingl#s* en roedores es compara!le con el cianuro, ' las concentraciones luminales de ,:S en al intestino grueso estn entre 8%. mD ' :%A mD% 1l consumo de aminocidos de a4ufre fluctEa con la ingestin de protena% +na prue!a clnica cru4ada aleatori4ada en 9 (om!res sanos compar la concentracin de sulfuro fecal despu#s de una dieta de 8. das &ue i!a de .gBda de carne )98 gBda de protena* a 5.. gBda de carne ):8: gBda de protena*% "a concentracin de sulfuro fecal se correlacion significativamente con la ingestin de protena dietaria% Finalmente, la descar!oxilacin de aminocidos resulta en la aparicin de aminas en el intestino% "as aminas ' poliaminas luminales surgen de la secrecin endgena, de poliaminas dietarias &ue no (an sido a!sor!idas ' de la li!eracin de c#lulas descamadas% Donoaminaoxidasas ' diaminaoxidasas presentes en la mucosa intestinal desintoxican las aminas producidas por la micro!iota intestinal% Adicionalmente, las aminas $uegan un papel en la formacin de N0nitrosaminas, por condensacin de una amina secundaria con nitrito en un am!iente acdico o en un p, neutro cuando es catali4ada por en4imas !acterianas% Potencial txico de la fermentacin de protenas Estudios in vitro "os efectos de la fermentacin de protenas (an sido conocidos a partir de experimentos in vitro en los cuales, c#lulas aisladas de las criptas colnicas o de te$ido de colon, (an sido expuestas a meta!olitos individuales, potencialmente da/inos% Amoniaco ?e!ido a la degradacin !acteriana ' al recicla$e de nitrgeno endgeno, el epitelio colnico est constantemente expuesto a 2, -% Se (a encontrado &ue la sntesis de pirimidina ' la su!secuente incorporacin en el R2A en las c#lulas epiteliales del intestino, es estimulada despu#s de su incu!acin con amoniaco% "a incu!acin de colones distales aislados de rata con amoniaco )<9 mD* estimula la proliferacin de c#lulas epiteliales sin cam!iar el tama/o de las criptas% 1n contraste, la exposicin de criptas colnicas aisladas de cerdo por A (oras a 2,ACl )9. mD* no altera la via!ilidad celular, $u4gada por mediciones de la integridad de la mem!rana% 1l eti&uetado con !romodesoxiuridina fue investigado despu#s de incu!ar !iopsias (umanas del colon ascendente con 8. mD de !utirato de amonio o !utirato de sodio e&uimolar% Sorprendentemente, no se o!serv diferencias en los ndices de eti&uetado, llevando a (ipoteti4ar &ue un efecto txico del amonio fue contrarrestado por un efecto diferenciador del !utirato%

p-Cresol y fenol "a via!ilidad de c#lulas epiteliales colnicas aisladas de !iopsias (umanas fue disminuida despu#s de exposicin a fenol 8%:9 mD, una concentracin fisiolgicamente relevante, mientras &ue claramente concentraciones superiores de fenol ):. mD* se re&uirieron para reducir la via!ilidad de c#lulas ,T0:; )linea celular de adenocarcinoma grado 33 de colon (umano*% "a resistencia transepitelial de c#lulas Caco0: )linea de c#lulas (eterog#neas de adenocarcinoma del epitelio colorrectal (umano* (a sido disminuida despu#s de su incu!acin con 2,- )8.08.. mD*, fenol )808. mD* ' cidos !iliares primarios ' secundarios )9.0:9. GD*% Htro grupo de investigacin (a confirmado el efecto del fenol en la permea!ilidad celular en c#lulas SC0CH89, las cuales son c#lulas epiteliales transformadas del intestino (umano% 1ste efecto fue dependiente de la dosis ' se increment con la duracin de la exposicin% "a permea!ilidad de c#lulas epiteliales fue tam!i#n disminuida significativamente despu#s de su exposicin a p0cresol )8.09. GD*% 1s posi!le &ue el adelga4amiento o aumento en la permea!ilidad de la capa mucosa incremente la accesi!ilidad de un amplio rango de agentes a la mucosa colnica, inclu'endo agentes genotxicos% Sulfuro de hidr eno 1l potencial txico del ,:S en las c#lulas colnicas est !ien documentado% ?espu#s de la exposicin a (idrosulfuro de sodio )2a,S*, la proliferacin en c#lulas no transformadas de cripta intestinal de rata )c#lulas 31C08=* se incrementa% +na serie de experimentos in vitro (a revelado &ue , :S afecta diferentes rutas celulares a concentraciones similares a a&uellas encontradas en el colon% 1l sulfuro provoca da/o al cido desoxirri!onucleico )?2A, por sus siglas en ingl#s* genmico en c#lulas de cncer colnico )c#lulas ,T0:;* a concentraciones de :9. GD, evidenciado por un ensa'o Cometa modificado en el cual se in(i!i la reparacin del ?2A% Resultados similares fueron o!tenidos cuando nEcleos desnudos de c#lulas ovricas de cricetino )(mster* c(ino fueron tratados con sulfuro )8 GD*, indicando &ue no se re&uiere meta!olismo celular para &ue el sulfuro indu4ca genotoxicidad% Adicionalmente, el nEmero de !ases oxidadas se increment despu#s del tratamiento con sulfuros% "a coincu!acin con !util(idroxianisol, un eliminador de radicales, reduce el da/o al ?2A inducido por ,:S, sugiriendo &ue este da/o podra estar mediado por radicales% 1n c#lulas epiteliales no transformadas de intestino (umano, la expresin de los genes involucrados en la progresin del ciclo celular, inflamacin ' reparacin del ?2A estuvo modulada por el sulfuro% "a expresin del gen C!"-#, la cual est elevada en la ma'ora de los CRC (umanos, fue significativamente estimulada% Adems de inducir el da/o al ?2A, el sulfuro previene la oxidacin de !utirato en los colonocitos% "a oxidacin de !utirato fue in(i!ida despu#s de la exposicin de colonocitos normales de rata a sulfuro ). mD0:%9 mD*% "a in(i!icin de la oxidacin de !utirato induce un estado deficiente en energa, resultando finalmente en una reduccin de la a!sorcin de sodio, reduccin en la secrecin de mucina ' una vida ms corta de los colonocitos% , :S tam!i#n in(i!e la respiracin celular, al menos en parte, actuando como un in(i!idor de

la citocromo c oxidasa, la cual es la etapa final en la produccin de trifosfato de adenosina )AT , por sus siglas en ingl#s*% 1n (omogenados de c#lulas epiteliales colnicas, concentraciones micromolares ).%9 GD09 GD* de 2a,S in(i!en la actividad de la citocromo c oxidasa% Estudios en animales Efecto de los meta$olitos de la fermentacin de protenas "a perfusin de colon de rata con acetatoBcloruro de amonio -9 mD, comparado con una solucin salina, induce significativo da/o a la mucosa (istolgica ' p#rdida moco% 1n un modelo rata con carcinog#nesis de colon inducida &umicamente )N0metil0N%0nitro0N0nitrosoguanidina*, la infusin intrarrectal de acetato de amonio durante 9: semanas resulta en un incremento en adenocarcinoma colnico% 7arias lineas de evidencia experimental implican al sulfuro como un agente da/ino en la patog#nesis de +C% 1n modelos animales experimentales, es posi!le inducir un estado patolgico similar al o!servado en +C utili4ando : formas de sulfatos indigeri!les, dextrano sulfato de sodio ' carragenina conteniendo sulfato% 1n ratas tratadas con 2a,S )8. mD0-. mD* o solucin salina va un estoma por A das )agudo* o ;. das )crnico*, la oxidacin de !utirato se reduce tanto en experimentos agudos como crnicos% Efecto de la in estin de protenas Se (a investigado en ratas la asociacin entre la produccin de meta!olitos de la fermentacin colnica de protenas ' la promocin de la carcinog#nesis en el colon% Caseina, protena de so'a ' clara de (uevo fueron termolisadas para disminuir su digesti!ilidad ' fueron adicionadas a dietas para ratas% 1l calentamiento de la caseina por 8 (ora increment la fermentacin de protena evidenciada por amoniaco fecal ' fenoles urinarios% Sin em!argo, el calentamiento por :0A (oras llev a un efecto menos marcado% 1n contraste, la promocin de focos de criptas colnicas a!errantes fue ma'or con la administracin de caseina termolisada por : o ms (oras% "a termolisis de so'a ' clara de (uevo promueve el tama/o de la cripta a!errante% 1stos resultados no apo'an la (iptesis de &ue los productos de la fermentacin de protenas $uegan un importante papel en la promocin de cncer de colon% "a evidencia ms convincente &ue asocia la fermentacin de protena con el CRC se deriva de una serie de experimentos en ratas% ?ic(os estudios investigaron el impacto de intervenciones dietarias con diferentes fuentes ' cantidades de protena en el riesgo de CRC% 1n comparacin con una dieta de protena normal )896 caseina*, el da/o gen#tico al colonocito se increment significativamente cuando se administr a las ratas una dieta alta en protena, como caseina ):96*, so'a ):96*, carne !lanca o ro$a ):96 ' -96*, pero no como protena de suero ):96*% "a carne ro$a indu$o ms da/o gen#tico &ue la carne !lanca, lo cual fue explicado por el

(ec(o de &ue la carne ro$a contiene ma'ores cantidades de (emo &ue la carne !lanca% 1l (emo estimula la produccin de compuestos N0nitroso endgenos genotxicos en el intestino (umano% 1l consumo de una dieta alta en caseina ):96* estuvo asociado con niveles significativamente incrementados de p0cresol fecal, comparado con una dieta con 896 de caseina% Adicionalmente, los niveles de p0cresol se correlacionaron significativamente con el da/o gen#tico% "uego del consumo de una dieta alta en carne ro$a ' !lanca, los niveles cecal ' fecal de p0cresol se incrementaron significativamente% Aun&ue no se proporcion correlacin con el grado de da/o gen#tico, estos resultados sugieren una asociacin entre la fermentacin de protena ' el da/o gen#tico% "a su!stitucin de caseina por protena de papa, la cual tiene una menor digesti!ilidad, en la dieta de las ratas, increment significativamente la excrecin urinaria de p0cresol ' las concentraciones intestinales de @CFA, ' estuvo asociada con un incremento en la tumorig#nesis intestinal% 3nteresantemente, los tumores en el intestino delgado se incrementaron despu#s de la administracin de protena de papa% Se (a sugerido &ue aun&ue los productos da/inos de la fermentacin son producidos en el colon, estos podran actuar sist#micamente en las c#lulas del intestino delgado% Adicionalmente, el ma'or da/o al ?2A luego de una ingestin grande protena se (a asociado con el adelga4amiento de /a !arrera mucosa colnica, el cual es nuevamente ms pronunciado por la protena animal )carnes*, comparada con la protena de lcteos o plantas% 1n otro estudio, el da/o ' la proliferacin de c#lulas epiteliales, as como la citotoxicidad de agua fecal se increment en ratas &ue consumieron protena de so'a ):.6* versus una dieta con caseina ):.6*% 1n contraste, otro grupo de investigacin o!serv en ratas un efecto ms protector de la protena de so'a ):96* &ue en la caseina ):96*, ms &ue un efecto estimulante en los parmetros de riesgo de cncer de colon% Recientemente, se (a demostrado &ue ratas alimentadas con una dieta alta en protena )9-6 de protena versus un 8A6 en una dieta normal* tuvieron un marcado decremento en la altura de las mem!ranas vellosas del colonocito, lo cual coincidi con una ma'or actividad de proteasa colnica ' un incremento en el contenido de amoniaco en el lumen colnico% "a relacin entre los diferentes parmetros medidos no se investig a profundidad% "a genotoxicidad del agua cecal de ratas es significativamente ms alta luego de una dieta con res a la !ar!acoa como fuente de protena, comparada con caseina% 1l contenido de protena en am!as dietas fue e&uivalente a 8<6 de la dieta total% 1l (ec(o de &ue la genotoxicidad fuera detecta!le en el agua cecal indica &ue el pasa$e a trav#s del colon no es esencial para generar genotoxinas% Sin em!argo, dado &ue la genotoxicidad del agua cecal no se comparcon la genotoxicidad del agua fecal, no puede excluirse &ue el meta!olismo adicional durante el pasa$e a trav#s del colon podra (a!er incrementado la genotoxicidad% Estudios en humanos

Estudios epidemiol icos 7arios estudios epidemiolgicos, pero no todos, (an encontrado una asociacin entre la ingestin de carne ' particularmente la ingestin de carne ro$a ' el riesgo de desarrollar adenomas o CRC% Solamente algunos estudios epidemiolgicos reportaron (alla4gos para la ingestin de protena% 7arios estudios prospectivos reportaron asociaciones no significativas entre el consumo total de protena ' el riesgo de CRC% 1n un meta0anlisis, inclu'endo - estudios de co(orte ' - estudios de caso0control, no se encontr una asociacin significativa entre la protena animal o la protena de carne ' el riesgo de CRC% 1n un estudio caso0control reciente en caucsicos ' afroamericanos, el consumo total de protena estuvo asociado con una reduccin significativa en el riesgo de CRC distal en caucsicos ' una asociacin no significativa con un menor riesgo en afroamericanos% "os estudios epidemiolgicos son considera!lemente o!staculi4ados por colinearidad entre diferentes factores dietarios ' entre factores dietarios ' de estilo de vida% Adems de la protena, la ingestin de carne ro$a est asociada con grasa animal saturada, (ierro de (emo o aminas (eterocclicas )formadas durante el rosti4ado de la carne*, todos los cuales (an sido asociados con un incremento en el riesgo de CRC% "a in(a!ilidad para aislar estos factores ' anali4arlos independientemente (ace extremadamente difcil revelar los mecanismos detrs de la asociacin entre el consumo de carne ro$a ' CRC% 1n un reporte de consenso, el Fondo Dundial de 3nvestigacin en Cncer )ICRF, por sus siglas en ingl#s* ' el 3nstituto Americano para la 3nvestigacin en Cncer )A3CR, por sus siglas en ingl#s* conclu'eron &ue exista evidencia convincente para apo'ar una asociacin positiva entre el consumo tanto de carnes ro$as como procesadas ' el CRC% Sin em!argo, la evidencia para implicar componentes especficos de la carne es inadecuada% "a relacin entre la fermentacin de protena ' las enfermedades inflamatorias del intestino )3@?, por sus siglas en ingl#s* no (a sido investigada directamente% 2o o!stante, varios estudios (an examinado la asociacin entre la dieta pre0 enfermedad ' la aparicin de la enfermedad% "a ma'ora de estos estudios fueron estudios retrospectivos ' son por lo tanto tendientes a sesgo al recordar% 1n un estudio prospectivo de co(orte entre ms de 5< mil mu$eres, la protena total elevada, en particular la protena animal, estuvo asociada con un incremento significativo en el riesgo de enfermedad de Cro(n )C?, por sus siglas en ingl#s* ' +C% 1stos resultados fueron consistentes con la o!servacin de un grupo de investigadores, &ue encontraron una correlacin significativa entre el incremento en la incidencia de C? en Japn ' un incremento dietario en la ingestin de protena animal% 1n contraste, un estudio prospectivo anidado de caso0control en una su!0co(orte del estudio 1 3C )siglas en ingl#s de la 3nvestigacin rospectiva 1uropea en Cncer ' 2utricin* no pudo detectar una asociacin entre +C ' la dieta% 1n una revisin sistemtica reciente, englo!ando 8; estudios con ms de :,5.. pacientes de 3@C ' ms de A mil controles, los consumos dietarios altos de carne fueron asociados con un incremento en el riesgo de C? ' +C% Adicionalmente, en un estudio de co(orte o!servacional prospectivo, la ingestin elevada de carne )particularmente la carne ro$a ' la carne procesada*

' !e!idas alco(licas predi$o un incremento en la posi!ilidad de recada para pacientes de +C% "a carne ro$a contiene grandes cantidades de aminocidos de a4ufre, mientras &ue las carnes procesadas ' las !e!idas alco(licas contienen altas cantidades de sulfitos o sulfatos% Se (a sugerido &ue una dieta alta en a4ufre resulta en la generacin de ,:S ' da/o a la mucosa en el colon% 1n efecto, los pacientes de +C sin tratamiento tienen concentraciones fecales significativamente ma'ores de ,:S &ue los controles ).%99 mD versus .%:9 mD*% Estudios de intervencin 1l ensa'o Cometa es utili4ado con frecuencia en estudios de intervencin para explorar la genotoxicidad del agua fecal como un !iomarcador para estudiar la asociacin entre la dieta ' el cncer de colon% +tili4ando esta t#cnica, se (a demostrado en su$etos sanos &ue una dieta alta en grasas ' carne, pero !a$a en fi!ra, casi do!la la genotoxicidad del agua fecal, comparada con una dieta !a$a en grasa ' carne% Aun&ue el consumo de protena animal fue ms alto en la dieta alta en grasa ' carne, la ingestin total de protena fue ms alta en la dieta !a$a en grasa );;%9 gB8. DJ* &ue en la dieta alta en grasa )<9%8 gB8. DJ*% 1l cam!iar de una dieta rica en productos lcteos a una dieta li!re de productos lcteos estuvo acompa/ado por una reduccin del -.6 en la ingestin de protena ' result en un incremento significativo en la citotoxicidad del agua fecal, mientras &ue la genotoxicidad permaneci sin cam!io% Se asumi &ue el dramtico decremento en la ingestin de calcio, al excluir los productos lcteos fue responsa!le del incremento en citotoxicidad% +na prue!a dietaria estrictamente controlada en 8: su$etos (om!res sanos, compar la genotoxicidad del agua fecal despu#s de una dieta con 5.gBda de carne ro$a )conteniendo 59 g de protena*, una dieta con A:. gBda de carne ro$a )conteniendo 8A-089. g de protena* ' una dieta vegetariana )conteniendo 8A-0 89. g de protena*% 2o se encontraron diferencias en la genotoxicidad del agua fecal% Aun&ue no se especific, es facti!le &ue la fermentacin de protena fuera ma'or despu#s de una dieta con A:. gBda de carne ro$a ' en la dieta vegetariana &ue despu#s de una dieta con 5. gBda de carne ro$a% +n grupo de investigacin compar la toxicidad del agua fecal despu#s de una dieta de p#rdida de peso alta en protena ' carne ro$a )-96 de protena* o alta en car!o(idratos )8<6 de protena*, midiendo tam!i#n los meta!olitos de fermentacin como !iomarcadores indicadores de la salud intestinal% Se encontr una reduccin significativa en el da/o total del ?2A despu#s de 8: semanas de una reduccin intensiva de peso, independientemente de la dieta, sugiriendo &ue la p#rdida activa de peso 'Bo restriccin de energa (a reducido el potencial genotxico del agua fecal% Aun&ue la excrecin fecal de fenol o p0 cresol no cam!i, la excrecin de p0cresol estuvo d#!ilmente correlacionada con el da/o al ?2A, lo cual se consider consistente con su papel (ipot#tico en la genotoxicidad del agua fecal% ara eliminar la influencia de la restriccin energ#tica en la genotoxicidad del agua fecal, un estudio similar de!er reali4arse en su$etos con una dieta no dise/ada para !a$ar de peso%

&ecanismos que influyen en la fermentacin de protenas "a estrategia ms simple para reducir el grado de compuestos potencialmente da/inos derivados de la fermentacin de protenas, es pro!a!lemente una reduccin en la ingestin de protena dietaria% +na estrategia dietaria alternativa inclu'e la administracin de pre!iticos, pro!iticos o sim!iticos% "as intervenciones dietarias con pre!iticos, pro!iticos o sim!iticos (an mostrado consistentemente un incremento en la fermentacin sacaroltica, concomitante con un decremento en la fermentacin proteoltica% "a administracin de almidn resistente )RS, por sus siglas en ingl#s* a ratas disminu'e significativamente la excrecin urinaria de p0cresol ' la excrecin de nitrgeno urinario% "a provisin de fructooligosacridos )FHS, por sus siglas en ingl#s* o xilooligosacridos a ratas disminu'e la excrecin urinaria de nitrgeno e incrementa la excrecin fecal de nitrgeno% 1n (umanos &ue consumen una dieta alta en RS, el amoniaco fecal as como el p0cresol fecal, el fenol fecal ' el fenol total fueron significativamente disminuidos% 1n (om!res sanos, el consumo de RS tipo -, pero en de RS tipo :, disminu'e significativamente el amoniaco fecal% 1l consumo de lactulosa o lactitol por A semanas (a resultado en concentraciones fecales de fenol, p0cresol, indol ' escatol significativamente reducidas% 1l consumo de isomalta no afect el amoniaco o el p0cresol fecales% 1n otros estudios, la fermentacin de protena fue reducida despu#s de una intervencin dietaria con inulina, inulina enri&uecida con oligofructosa )HF032, por sus siglas en ingl#s*, oligosacridos de ara!inoxilano ' lactulosa% ara evaluar el meta!olismo colnico del amoniaco, se administr amoniaco eti&uetado con 892 ' se midi la excrecin de la eti&ueta 89 2 en orina ' (eces% "a administracin de pre!iticos ' pro!iticos estimul la asimilacin !acteriana de amoniaco, lo cual es refle$ado en una ma'or fraccin de K 892L2,- fi$ado por las !acterias ' excretado en las (eces, as como una menor fraccin de la eti&ueta siendo excretada en la orina% 1n su$etos sanos, 'acto$acillus casei S(irota ' (ifido$acterium $reve )producto comercial MaNult* disminu'eron significativamente el p0cresol urinario ' afectaron favora!lemente el meta!olismo de amoniaco% Tam!i#n la ingestin por A semanas de 'acto$acillus rhamnosus GG disminu' la excrecin urinaria de p0cresol% Ds recientemente, se (a evaluado el impacto de intervenciones dietarias utili4ando un enfo&ue meta!onmico, el cual permite evaluar el meta!olismo colnico con un acercamiento arri!a0(acia0a!a$o, derivando la necesidad de una (iptesis a priori% Se o!tuvieron muestras fecales antes ' despu#s del consumo de un alimento sim!itico ).%9 g de FHS, 8.; unidades formadoras de colonia 0CF+, por sus siglas en ingl#s0 de (ifido$acterium lon um ' 8.; CF+ de 'acto$acillus acidophilus, : vecesBda* por -. das% 1l anlisis 8,02DR ' el anlisis estadstico multivariado mostraron un cam!io de un meta!olismo ms proteoltico a uno ms sacaroltico, lo cual fue considerado un !eneficio a la salud de los consumidores% +n estudio similar caracteri4 el impacto de la ingestin por 8 mes de un sim!itico ).%9 g de FHS, 8.; CF+ de (ifido$acterium lon um ' 8.; CF+ de 'acto$acillus helveticus*% "os meta!olitos &ue estuvieron positivamente correlacionados con la administracin del sim!itico pertenecieron principalmente a las cetonas ' los SCFA, mientras &ue las concentraciones de 80octanol, tiofeno ' nonanona disminu'eron significativamente despu#s del periodo de alimentacin% +n cam!io de fermentacin proteoltica a sacaroltica fue tam!i#n confirmado despu#s de la

administracin de una com!inacin sim!itica de HF032 ): x 8. gBda* ' 'acto$acillus casei S(irota ) : x 5%9 x 8.;Bda*% "a disminucin en la fermentacin proteoltica estuvo evidenciada por un decremento significativo en dimetiltrisulfuro ' etil!enceno, un meta!olito de la degradacin de fenilalanina% 1n todos los estudios mencionados, el cam!io o!servado de fermentacin proteoltica a sacaroltica fue considerado como !en#fico para la salud% Sin em!argo, en ninguno de dic(os estudios se midi algEn parmetro de salud intestinal% 1s desea!le &ue estudios futuros corri$an esta carencia en el dise/o experimental% 3ndependientemente de los estudios &ue muestran un decremento en la fermentacin de protena despu#s de la administracin de pre!iticos, pro!iticos o sim!iticos, un gran nEmero de estudios animales (an demostrado &ue el tratamiento con pre!iticos, pro!iticos o sim!iticos reduce la incidencia de tumores ' lesiones precancerosas en el colon% ?espu#s de intervenciones en (umanos con 'ogur estndar ' 'ogur suplementado con 'acto$acillus acidophilus 8A9 ' (ifido$acterium lon um ;8-, se compar la toxicidad del agua fecal de muestras recolectadas de am!os grupos% 1l agua fecal fue significativamente menos genotxica en el grupo &ue reci!i el 'ogur con pro!itico% 1n una prue!a aleatori4ada controlada con place!o en pacientes polipectomi4ados ' pacientes de cncer de colon, una intervencin sim!itica ) 'acto$acillus rhamnosus GG, (ifido$acterium lactis @!8: ' HF032* por 8: semanas result en una ligera disminucin en el da/o al ?2A, comparada con la linea !ase en los pacientes polipectomi4ados, pero no en los pacientes de cncer de colon% 1n los pacientes polipectomi4ados, la intervencin tam!i#n redu$o significativamente la proliferacin colorrectal ' la capacidad del agua fecal para inducir necrosis en c#lulas colnicas as como una me$ora en la funcin de la !arrera epitelial% 1n 5 su$etos sanos, la administracin de lec(e fermentada con 'acto$acillus acidophilus "A0: disminu' marcadamente )<8%;6* la mutagenicidad fecal, comparada con la linea !ase% "uego del consumo de 'ogur conteniendo (ifido$acterium lactis por : semanas, el nivel de mutagenicidad se redu$o considera!lemente, comparado con el consumo de un place!o% Htros estudios, en contraste, no muestran algEn efecto en la genotoxicidad% "a intervencin con pro!itico con 'acto$acillus casei por ; das no tuvo impacto en la genotoxicidad del agua fecal% +n grupo evalu el impacto de pan de masa madre )sourdoug(s !read, en ingl#s* suplementado con pre!iticos en -= voluntarios (om!res sanos ):. fumadores ' 8= no fumadores*% "a respuesta a la intervencin fue determinada por el estatus de fumador ' el genotipo GSTD )correspondiente a la en4ima glutatin S0transferasa* ms &ue por el pre!itico% +na prue!a cru4ada reciente de RS ' (ifido$acterium lactis, $untos o com!inados como sim!itico en :. voluntarios (umanos, no pudo demostrar una diferencia significativa en !iomarcadores epiteliales )proliferacin epitelial ' altura de cripta* de CRC% 1n conclusin, factores am!ientales, inclu'endo la dieta ' el estilo de vida contri!u'en de manera importante a la etiologa del CRC% ?e!e notarse &ue otros factores dietarios ' de estilo de vida, adems de la fermentacin de protenas (an sido asociados con un incremento en el riesgo de CRC, como los derivados del consumo de carnes ro$as )compuestos nitroso derivados del (ierro de (emo, los cidos !iliares secundarios derivados de la grasa animal ' las aminas (eterocclicas*, los car!o(idratos refinados )con alto ndice glic#mico &ue elevan la insulina*, la o!esidad )particularmente la adiposidad central &ue aumenta la resistencia a la insulina*, as como el consumo de alco(ol ' el fumar, entre otros%

1studios in vitro, empleando colonocitos aislados o lineas celulares, (an confirmado la toxicidad potencial de meta!olitos individuales de la fermentacin de protenas como el 2, - ' ,:S% 1n contraste, la evidencia para la toxicidad de los compuestos fenlicos es algo limitada% Dientras &ue la excrecin urinaria de p0cresol ' fenol (a sido confirmada como una medicin confia!le del grado de fermentacin de protenas, todava es cuestiona!le si estos marcadores de!en ser considerados como un !iomarcador de la salud intestinal% "a evidencia ms convincente so!re loe efectos da/inos potenciales de la fermentacin de protenas se deriva de estudios en animales% "a (a!ilidad para administrar cantidades conocidas de diferentes fracciones aisladas de protenas permite examinar selectivamente el impacto de la fermentacin de protenas, independiente de otros nutrimentos &ue estn estrec(amente asociados con la ingestin de protenas en alimentos normales tales como la grasa, el (ierro de (emo o el calcio% 1n ratas, la ingestin elevada de protena dietaria (a sido asociada con un incremento en el da/o al ?2A% ?ado &ue el grado de fermentacin de protenas depende principalmente de la ingestin de protenas, se deduce &ue la alta fermentacin de protena est asociada con un incremento en el riesgo de cncer% Sin em!argo, solamente un estudio en ratas (a reportado la asociacin entre parmetros de fermentacin de protenas ' parmetros del riesgo de cncer de colon% "a (iptesis de &ue la fermentacin de protenas es txica est corro!orada por estudios de intervencin con pre!iticos ' pro!iticos% Tanto en ratas como en (umanos, dic(as intervenciones disminu'en consistentemente la fermentacin proteoltica ' tam!i#n disminu'en la genotoxicidad del agua fecal, sugiriendo nuevamente una relacin entre la fermentacin de protenas ' el da/o al ?2A% Sin em!argo, esta relacin prcticamente no (a sido explorada% Adicionalmente, dic(a asociacin no permitira asumir una relacin causal% 1n contraste, los estudios epidemiolgicos en (umanos no apo'an una asociacin entre la ingestin de protena ' el CRC% Algunos estudios aEn sugieren un efecto protector de las fuentes de protena diferentes a las carnes ro$as% "a ausencia de dic(a asociacin al menos sugiere &ue otros factores de riesgo pueden ser ms importantes% Tam!i#n, los estudios de intervencin en (umanos &ue investigan el impacto de la ingestin de protena en el da/o al ?2A no (an podido pro!ar un efecto da/ino de la ingestin de protena% ?esafortunadamente, los parmetros de la fermentacin de protenas no fueron medidos en estos estudios, por lo &ue de!eremos esperar a estudios adicionales% "a relacin de la fermentacin de protenas con otros desrdenes del intestino grueso, tales como la 3@? ' en particular la +C se enfoca principalmente en , :S% ?e!e enfati4arse &ue el ,:S en el intestino no se origina exclusivamente en la fermentacin de aminocidos &ue contienen a4ufre, sino tam!i#n de sulfato dietario, ampliamente presente en la dieta occidental% 2o o!stante, de los (alla4gos de estudios en (umanos &ue valoran el impacto de la dieta en la +C, puede especularse &ue una !a$a ingestin de protena podra reducir tanto la incidencia como la actividad de 3@?% "a investigacin futura de!er resolver si una dieta !a$a en a4ufre o una dieta !a$a en protena de!e ser recomendada% Considerando el total de la evidencia disponi!le, no existe duda de &ue la fermentacin de protenas produce compuestos luminales intrnsecamente txicos, &ue afectan el meta!olismo de las c#lulas epiteliales ' la funcin de !arrera% Sin em!argo, los efectos de la exposicin a largo pla4o de la mucosa colnica a dic(os meta!olitos son poco claros% "a evidencia disponi!le parece insuficiente para apo'ar un papel de la fermentacin de protenas en el riesgo de enfermedades intestinales% 1s posi!le &ue el impacto de la fermentacin de protenas sea opacado por otros factores dietarios o de estilo de vida% "a importancia relativa de los diferentes factores &ue contri!u'en a un incremento en el riesgo

de CRC de!e ser estudiada ms profundamente% R1F1R12C3AS

K8L Danning, T% S%, Gi!son, G% R%, re!iotics% (est Pract) *es) Clin) +astroenterol) :..A, ,-, :=<O:;=% K:L Silvester, C% R%, Cummings, J% ,%, ?oes digesti!ilit' of meat protein (elp explain large0!oPel cancer risN% Nutr) Cancer 8;;9, #., :<;O:==% K-L @ing(am, S% A%, Deat, starc(, and nonstarc( pol'sacc(arides and large !oPel cancer% Am) /) Clin) Nutr) 8;==, .-, <5:O<5<% KAL "e "eu, R% C%, Moung, G% %, Fermentation of starc( and protein in t(e colon O implications for genomic insta!ilit'% Cancer (iol) 0her) :..<, 1, :9;O:5.% K9L ?avis, C% ?%, Dilner, J% A%, Gastrointestinal microflora, food components and colon cancer prevention% /) Nutr) (iochem) :..;, #2, <A-O<9:% K5L Cummings, J% ,%, ,ill, D% J%, earson, J% R%, Iiggins, ,% S%, C(anges in fecal composition and colonic function due to cereal fi!er% Am) /) Clin) Nutr) 8;<5, #3, 8A5=O8A<-% K<L ,ill, D% J%, CroPt(er, J% S%, ?rasar, @% S%, ,aPNsPor, G% et al%, @acteria and aetiolog' of cancer of large !oPel% 'ancet 8;<8, ,, ;9% K=L Cummings, J%, T(e large intestine in nutrition and disease% T(e large intestine in nutrition and disease% 3nstitut ?anone, @russels 8;;<% K;L C(ao, A%, T(un, D% J%, Connell, C% J%, DcCulloug(, D% "% et al%, Deat consumption and risN of colorectal cancer% /A&A :..9, #34, 8<:O8=:% K8.L Iu, G%, Amino acids: meta!olism, functions, and nutrition% Amino Acids :..;, 45, 8O8<% K88L Hdermatt, A%, Iestern0st'le diet: A ma$or risN factor for impaired Nidne' function and c(ronic Nidne' disease% Am) /) Physiol) *enal Physiol) :.88, 42,, F;8;OF;-8% K8:L Gil!ert, J% A%, @endsen, 2% T%, Trem!la', A%, Astrup, A%, 1ffect of proteins from different sources on !od' composition% Nutr) &eta$) Cardiovasc) 6is) :.88, #,, @85O@-8% K8-L 1venepoel, %, Claus, ?%, Ge'pens, @%, ,iele, D% et al%, Amount and fate of egg protein escaping assimilation in t(e small intestine of (umans% Am) /) Physiol) 8;;;, #55, G;-9OG;A-% K8AL Corpet, ?% 1%, Min, M%, Q(ang, R% D%, Remes', C% et al%, Colonic protein fermentation and promotion of colon carcinogenesis !' t(ermol'4ed casein% Nutr) Cancer 8;;9, #4, :<8O:=8% K89L @lac(ier, F%, Dariotti, F%, ,uneau, J% F%, Tome, ?%, 1ffects of amino acid0derived luminal meta!olites on t(e colonic epit(elium and p('siopat(ological conse&uences% Amino Acids :..<, 44, 9A<O95:% K85L "upton, J% R%, Dicro!ial degradation products influence colon cancer risN: t(e !ut'rate controvers'% /) Nutr) :..A, ,4., A<;OA=:% K8<L ,amer, ,% D%, JonNers, ?%, 7enema, C%, 7an(outvin, S% et al%, RevieP article: t(e role of !ut'rate on colonic function% Aliment) Pharmacol) 0her) :..=, #5, 8.AO88;% K8=L Smit(, 1% A%, Dacfarlane, G% T%, ?issimilator' amino acid meta!olism in (uman colonic !acteria% Anaero$e 8;;<, 4, -:<O--< K8;L 7iseN, I% J%, ?iet and cell0groPt( modulation !' ammonia% Am) /) Clin) Nutr) 8;<=, 4,, S:85OS::.% K:.L Dacfarlane, G% T%, Cummings, J% ,%, Allison, C%, rotein degradation !' (uman intestinal !acteria% /) +en) &icro$iol) 8;=5, ,4#, 85A<O8595% K:8L ,ug(es, R%, Dagee, 1% A%, @ing(am, S%, rotein degradation in t(e large intestine: relevance to colorectal cancer% Curr) 7ssues 7ntest) &icro$iol) :..., ,, 98O9=% K::L Ge'pens, @%, Claus, ?%, 1venepoel, %, ,iele, D% et al%, 3nfluence of dietar' protein supplements on t(e formation of !acterial meta!olites in t(e colon% +ut 8;;<, .,, <.O<5% K:-L "ePis, S%, Coc(rane, S%, Alteration of sulfate and ('drogen meta!olism in t(e (uman colon !' c(anging intestinal transit rate% Am) /) +astroenterol) :..<, ,2#, 5:AO5--% K:AL Roediger, I% 1%, Doore, J%, @a!idge, I%, Colonic sulfide in

pat(ogenesis and treatment of ulcerative colitis% 6i ) 6is) Sci) 8;;<, .#, 89<8O89<;% K:9L Reiffenstein, R% J%, ,ul!ert, I% C%, Rot(, S% ,%, Toxicolog' of ('drogen sulfide% Annu) *ev) Pharmacol) 0oxicol) 8;;:, 4#, 8.;O8-A% K:5L Dacfarlane, G% T%, Gi!son, G% R%, Cummings, J% ,%, Comparison of fermentation reactions in different regions of t(e (uman colon% /) Appl) (acteriol) 8;;:, 5#, 9<O5A% K:<L Dagee, 1% A%, Ric(ardson, C% J%, ,ug(es, R%, Cummings, J% ,%, Contri!ution of dietar' protein to sulfide production in t(e large intestine: an in vitro and a controlled feeding stud' in (umans% Am) /) Clin) Nutr) :..., 5#, 8A==O8A;A% K:=L TricNer, A% R%, 20nitroso compounds and man: sources of exposure, endogenous formation and occurrence in !od' fluids% Eur) /) Cancer Prev) 8;;<, 1, ::5O:5=% K:;L Topping, ?% C%, 7iseN, I% J%, S'nt(esis of macromolecules !' intestinal cells incu!ated Pit( ammonia% Am) /) Physiol) 8;<<% K-.L 3c(iNaPa, ,%, SaNata, T%, Stimulation of epit(elial cell proliferation of isolated distal colon of rats !' continuous colonic infusion of ammonia or s(ort0c(ain fatt' acids is nonadditive% /) Nutr) 8;;=, ,#-, =A-O=A<% K-8L "esc(elle, R%, Ro!ert, 7%, ?elpal, S%, Douille, @% et al%, 3solation of pig colonic cr'pts for c'totoxic assa' of luminal compounds: effects of ('drogen sulfide, ammonia, and deox'c(olic acid% Cell (iol) 0oxicol) :..:, ,-, 8;-O:.-% K-:L @artram, ,% %, Sc(eppac(, I%, Sc(mid, ,%, ,ofmann, A% et al%, roliferation of (uman colonic mucosa as an intermediate !iomarNer of carcinogenesis O effects of !ut'rate, deox'c(olate, calcium, ammonia, and p,% Cancer *es) 8;;-, 84, -:=-O-:==% K--L edersen, G%, @r'nsNov, J%, SaermarN, T%, (enol toxicit' and con$ugation in (uman colonic epit(elial cells% Scand) /) +astroenterol) :..:, 45, <AO<;% K-AL ,ug(es, R%, Curt(, D% J%, DcGilligan, 7%, DcGl'nn, ,% et al%, 1ffect of colonic !acterial meta!olites on Caco0: cell paracellular permea!ilit' in vitro% Nutr) Cancer :..=, 12, :9;O:55% K-9L DcCall, 3% C%, @etan4os, A%, Ie!er, ?% A%, 2ava, % et al%, 1ffects of p(enol on !arrier function of a (uman intestinal epit(elial cell line correlate Pit( altered tig(t $unction protein locali4ation% 0oxicol) Appl) Pharmacol) :..;, #.,, 58O<.% K-5L Cerini, C%, ?ou, "%, Anfosso, F%, Sa!atier, F% et al%, p0Cresol, a uremic retention solute, alters t(e endot(elial !arrier function in vitro% 0hrom$) 9aemost) :..A, 3#, 8A.O89.% K-<L ?eplancNe, @%, GasNins, ,% R%, ,'drogen sulfide induces serum0independent cell c'cle entr' in nontransformed rat intestinal epit(elial cells% FASE( /) :..-, ,5, 8-8.O8-8:% K-=L Attene0Ramos, D% S%, Iagner, 1% ?%, lePa, D% J%, GasNins, ,% R%, 1vidence t(at ('drogen sulfide is a genotoxic agent% &ol) Cancer *es) :..5, ., ;O8A% K-;L Attene0Ramos, D% S%, Iagner, 1% ?%, GasNins, ,% R%, lePa, D% J%, ,'drogen sulfide induces direct radical0associated ?2A damage% &ol) Cancer *es) :..<, 8, A99OA9;% KA.L Attene0Ramos, D% S%, 2ava, G% D%, Duellner, D% G%, Iagner, 1% ?% et al%, ?2A damage and toxicogenomic anal'ses of ('drogen sulfide in (uman intestinal epit(elial F,s <A 3nt cells% Environ) &ol) &uta en) :.8., 8,, -.AO-8A% KA8L Roediger, I% 1%, ?uncan, A%, Capaniris, H%, Dillard, S%, Sulp(ide impairment of su!strate oxidation in rat colonoc'tes: a !ioc(emical !asis for ulcerative colitisS Clin) Sci) :'ond; 8;;-, -8, 5:-O5:<% KA:L Dedani, D%, Collins, ?%, ?oc(ert', 2% G%, @aird, A% I% et al%, 1merging role of ('drogen sulfide in colonic p('siolog' and pat(op('siolog'% 7nflamm) (o<el 6is) :.88, ,5, 85:.O85:9% KA-L "esc(elle, R%, Gou!ern, D%, Andriami(a$a, D%, @lottiere, ,% D% et al%, Adaptative meta!olic response of (uman colonic epit(elial cells to t(e adverse effects of t(e luminal compound sulfide% (iochim) (iophys) Acta :..9, ,5#8, :.8O:8:% KAAL "in, ,% C%, 7iseN, I% J%, Colon mucosal cell damage !' ammonia in rats% /) Nutr) 8;;8, ,#,, ==<O=;-% KA9L Clinton, S% C%, @ostPicN, ?% G%, Hlson, "% D%, Dangian, ,% J% et al%, 1ffects of ammonium acetate and sodium c(olate on N0met('l0N00nitro0N0nitrosoguanidine0induced colon carcinogenesis of rats% Cancer *es) 8;==, .-, -.-9O-.-;% KA5L Doore, J% I%, Dillard, S%, @a!idge, I%, RoPland, R% et al%, ,'drogen sulp(ide produces diminis(ed fatt' acid oxidation

in t(e rat colon in vivo: implications for ulcerative colitis% Aust) N = /) Sur ) 8;;<, 15, :A9O:A;% KA<L Toden, S%, @ird, A% R%, Topping, ?% "%, Conlon, D% A%, Resistant starc( attenuates colonic ?2A damage induced !' (ig(er dietar' protein in rats% Nutr) Cancer :..9, 8,, A9O98% KA=L Toden, S%, @ird, A% R%, Topping, ?% "%, Conlon, D% A%, Resistant starc( prevents colonic ?2A damage induced !' (ig( dietar' cooNed red meat or casein in rats% Cancer (iol) 0her) :..5, 8, :5<O:<:% KA;L Toden, S%, @ird, A% R%, Topping, ?% "%, Conlon, D% A%, ,ig( red meat diets induce greater num!ers of colonic ?2A dou!le0strand !reaNs t(an P(ite meat in rats: attenuation !' (ig(0am'lose mai4e starc(% Carcino enesis :..<, #-, :-99O:-5:% K9.L Toden, S%, @ird, A% R%, Topping, ?% "%, Conlon, D% A%, ?ifferential effects of dietar' P(e', casein and so'a on colonic ?2A damage and large !oPel SCFA in rats fed diets loP and (ig( in resistant starc(% (r) /) Nutr) :..<, 35, 9-9O9A-% K98L Toden, S%, @ird, A% R%, Topping, ?% "%, Conlon, D% A%, ?osedependent reduction of dietar' protein0induced colonoc'te ?2A damage !' resistant starc( in rats correlates more (ig(l' Pit( caecal !ut'rate t(an Pit( ot(er s(ort c(ain fatt' acids% Cancer (iol) 0her) :..<, 1, :9-O:9=% K9:L Cu(nle, G% G%, Stor', G%I%, Reda, T%, Dani, A% R% et al%, ?ietinduced endogenous formation of nitroso compounds in t(e G3 tract% Free *adic) (iol) &ed) :..<, .4, 8.A.O8.A<% K9-L Govers, D% J%, "apre, J% A%, ?e 7ries, ,% T%, 7an der, D% R%, ?ietar' so'!ean protein compared Pit( casein damages colonic epit(elium and stimulates colonic epit(elial proliferation in rats% /) Nutr) 8;;-, ,#4, 8<.;O8<8-% K9AL 7is, 1% ,%, Geerse, G% J%, Claassens, 1% S%, van @oeNel, D% A% et al%, ossi!le mec(anisms !e(ind t(e differential effects of so' protein and casein feedings on colon cancer !iomarNers in t(e rat% Nutr) Cancer :..9, 8,, -<OAA% K99L Andriami(a$a, D%, ?avila, A% D%, 1Nlou0"aPson, D%, etit, 2% et al%, Colon luminal content and epit(elial cell morp(olog' are marNedl' modified in rats fed Pit( a (ig(protein diet% Am) /) Physiol) +astrointest) 'iver Physiol) :.8., #33, G8.-.OG8.-<% K95L @enassi, @%, 2oaNes, D%, Clifton, %, Fenec(, D%, ,ig( protein0(ig( red meat and (ig( car!o('drate Peig(t loss diets do not differ in t(eir effect on l'mp(oc'te ?2A damage using t(e c'toNinesis0!locN micronucleus c'tome assa'% Ann) Nutr) &eta$) :..<, 8,, :A9O:A9% K9<L Iillett, I% C%, Stampfer, D% J%, Coldit4, G% A%, Rosner, @% A% et al%, Relation of meat, fat, and fi!er intaNe to t(e risN of colon cancer in a prospective stud' among Pomen% N) En l) /) &ed) 8;;., 4#4, 855AO85<:% K9=L 2orat, T%, @ing(am, S%, Ferrari, %, Slimani, 2% et al%, Deat, fis(, and colorectal cancer risN: t(e 1uropean prospective investigation into cancer and nutrition% /) Natl) Cancer 7nst) :..9, 35, ;.5O;85% K9;L Moung, T% @%, Iolf, ?% A%, CaseOcontrol stud' of proximal and distal colon cancer and diet in Iisconsin% 7nt) /) Cancer 8;==, .#, 85<O8<9% K5.L Alexander, ?% ?%, Cus(ing, C% A%, Red meat and colorectal cancer: a critical summar' of prospective epidemiologic studies% !$esity *ev) :.88, ,#, eA<:OeA;-% K58L Giovannucci, 1%, Rimm, 1% @%, Stampfer, D% J%, Coldit4, G% A% et al%, 3ntaNe of fat, meat, and fi!er in relation to risN of colon cancer in men% Cancer *es) 8;;A, 8., :-;.O:-;<% K5:L Gold!o(m, R% A%, 7anden!randt, % A%, 7antveer, %, @rants, ,% A% D% et al%, A prospective co(ort stud' on t(e relation !etPeen meat consumption and t(e risN of coloncancer% Cancer *es) 8;;A, 8., <8=O<:-% K5-L Jarvinen, R%, CneNt, %, ,aNulinen, T%, Rissanen, ,% et al%, ?ietar' fat, c(olesterol and colorectal cancer in a prospective stud'% (r) /) Cancer :..8, -8, -9<O-58% K5AL ietinen, %, Dalila, 2%, 7irtanen, D%, ,artman, T% J% et al%, ?iet and risN of colorectal cancer in a co(ort of Finnis( men% Cancer Causes Control 8;;;, ,2, -=<O-;5% K59L Alexander, ?% ?%, Cus(ing, C% A%, "oPe, C% A%, Sceurman, @% et al%, Deta0anal'sis of animal fat or animal protein intaNe and colorectal cancer% Am) /) Clin) Nutr) :..;, -3, 8A.:O8A.;% K55L Iilliams, C% ?%, Satia, J% A%, Adair, "% S%, Stevens, J% et al%,

Associations of red meat, fat, and protein intaNe Pit( distal colorectal cancer risN% Nutr) Cancer :.8., 1#, <.8O<.;% K5<L C(an, A% T%, Giovannucci, 1% "%, rimar' prevention of colorectal cancer% +astroenterolo y :.8., ,4-, :.:;O:.A-% K5=L Iorld Cancer Researc( FundBAmerican 3nstitute for Cancer Researc(% Food> Nutrition> Physical Activity and the Prevention of Cancer? A +lo$al Perspective, Iorld Cancer Researc( FundBAmerican 3nstitute for Cancer Researc(, Ias(ington, ?C :..<% K5;L Jantc(ou, %, Dorois, S%, Clavel0C(apelon, F%, @outron0 Ruault, D% C% et al%, Animal protein intaNe and risN of inflammator' !oPel disease: t(e 1-2 prospective stud'% Am) /) +astroenterol) :.8., ,28, :8;9O::.8% K<.L S(oda, R%, Datsueda, C%, Mamato, S%, +meda, 2%, 1pidemiologic anal'sis of Cro(n disease in Japan: increased dietar' intaNe of n05 pol'unsaturated fatt' acids and animal protein relates to t(e increased incidence of Cro(n disease in Japan% Am) /) Clin) Nutr) 8;;5, 14, <A8O<A9% K<8L ,art, A% R%, "u!en, R%, Hlsen, A%, T$onneland, A% et al%, ?iet in t(e aetiolog' of ulcerative colitis: a 1uropean prospective co(ort stud'% 6i estion :..=, 55, 9<O5A% K<:L ,ou, J%, A!ra(am, @%, 1l0Serag, ,%, ?ietar' intaNe and risN of developing inflammator' !oPel disease: A s'stematic revieP of t(e literature% Am) /) +astroenterol) :.88, ,21, 95-O9<-% K<-L itc(er, D% C%, @eatt', 1% R%, Cummings, J% ,%, T(e contri!ution of sulp(ate reducing !acteria and 90aminosalic'lic acid to faecal sulp(ide in patients Pit( ulcerative colitis% +ut :..., .1, 5AO<:% K<AL 7enturi, D%, ,am!l', R% J%, Gling(ammar, @%, Rafter, J% J% et al%, Genotoxic activit' in (uman faecal Pater and t(e role of !ile acids: a stud' using t(e alNaline Comet assa'% Carcino enesis 8;;<, ,-, :-9-O:-9;% K<9L earson, J% R%, Gill, C% 3%, RoPland, 3% R%, ?iet, fecal Pater, and colon cancer O development of a !iomarNer% Nutr) *ev) :..;, 15, 9.;O9:5% K<5L Rieger, D% A%, arlesaN, A%, ool0Qo!el, @% "%, Rec(Nemmer, G% et al%, A diet (ig( in fat and meat !ut loP in dietar' fi!re increases t(e genotoxic potential of Tfaecal PaterU% Carcino enesis 8;;;, #2, :-88O:-85% K<<L Gling(ammar, @%, 7enturi, D%, RoPland, 3% R%, Rafter, J% J%, S(ift from a dair' product0ric( to a dair' product0free diet: influence on c'totoxicit' and genotoxicit' of fecal Pater O potential risN factors for colon cancer% Am) /) Clin) Nutr) 8;;<, 11, 8:<<O8:=:% K<=L Cross, A% J%, Greet(am, ,% "%, ollocN, J% R% A%, RoPland, 3% R% et al%, 7aria!ilit' in fecal Pater genotoxicit', determined using t(e Comet assa', is independent of endogenous 20nitroso compound formation attri!uted to red meat consumption% Environ) &ol) &uta enesis :..5, .5, 8<;O8=A% K<;L @enassi01vans, @%, Clifton, %, 2oaNes, D%, Fenec(, D%, ,ig(0proteinB(ig( red meat and (ig(0car!o('drate Peig(tloss diets do not differ in t(eir effect on faecal Pater genotoxicit' tested !' use of t(e I3":02S cell line and Pit( ot(er !iomarNers of !oPel (ealt(% &utat) *es) :.8., 524, 8-.O8-5% K=.L ,ei$nen, D% "%, @e'nen, A% C%, Consumption of retrograded )RS-* !ut not uncooNed )RS:* resistant starc( s(ifts nitrogen excretion from urine to feces in cannulated piglets% /) Nutr) 8;;<, ,#5, 8=:=O8=-:% K=8L Mounes, ,%, ?emigne, C%, @e(r, S%, Remes', C%, Resistant starc( exerts a loPering effect on plasma urea0!' en(ancing urea 2 transfer into t(e large0intestine% Nutr) *es) 8;;9, ,8, 88;;O8:8.% K=:L @irNett, A%, Duir, J%, (illips, J%, Jones, G% et al%, Resistant starc( loPers fecal concentrations of ammonia and p(enols in (umans% Am) /) Clin) Nutr) 8;;5, 14, <55O<<:% K=-L @allongue, J%, Sc(umann, C%, Vuignon, %, 1ffects of lactulose and lactitol on colonic microflora and en4'matic activit'% Scand) /) +astroenterol) Suppl) 8;;<, ###, A8OAA% K=AL Gostner, A%, @laut, D%, Sc(affer, 7%, Co4ianoPsNi, G% et al%, 1ffect of isomalt consumption on faecal microflora and colonic meta!olism in (ealt(' volunteers% (r) /) Nutr) :..5, 38, A.O9.% K=9L ?e reter, 7%, Ge!oes, C%, 7er!rugg(e, C%, ?e 7u'st, "% et al%, T(e in vivo use of t(e sta!le isotope0la!elled

!iomarNers lactose0K892Lureide and K:,ALt'rosine to assess t(e effects of pro0 and pre!iotics on t(e intestinal flora of (ealt(' (uman volunteers% (r) /) Nutr) :..A, 3#, A-;OAA5% K=5L ?e reter, 7%, 7an(outte, T%, ,u's, G%, SPings, J% et al%, 1ffects of 'acto$acillus casei S(irota, (ifido$acterium $reve, and oligofructose0enric(ed inulin on colonic nitrogen0 protein meta!olism in (ealt(' (umans% Am) /) Physiol) +astrointest) 'iver Physiol) :..<, #3#, G-9=OG-5=% K=<L Ge!oes, C% %, ?e ,ertog(, G%, ?e reter, 7%, "u'paerts, A% et al%, T(e influence of inulin on t(e a!sorption of nitrogen and t(e production of meta!olites of protein fermentation in t(e colon% (r) /) Nutr) :..5, 31, 8.<=O8.=5% K==L Cloetens, "%, @roeNaert, I% F%, ?elaedt, M%, Hllevier, F% et al%, Tolerance of ara!inox'lan0oligosacc(arides and t(eir pre!iotic activit' in (ealt(' su!$ects: a randomised, place!o0controlled cross0over stud'% (r) /) Nutr) :.8., ,24, <.-O<8-% K=;L ?e reter, 7%, Coopmans, T%, Rutgeerts, %, 7er!eNe, C%, 3nfluence of long0term administration of lactulose and Saccharomyces $oulardii on t(e colonic generation of p(enolic compounds in (ealt(' (uman su!$ects% /) Am) Coll) Nutr) :..5, #8, 9A8O9A;% K;.L "ing, I% ,%, Corpela, R%, D'NNanen, ,%, Salminen, S% et al%, 'acto$acillus strain GG supplementation decreases colonic ('drol'tic and reductive en4'me activities in (ealt(' female adults% /) Nutr) 8;;A, ,#., 8=O:-% K;8L 2dagi$imana, D%, "ag(i, "%, 7itali, @%, lacucci, G% et al%, 1ffect of a s'n!iotic food consumption on (uman gut meta!olic profiles evaluated !' )8*, nuclear magnetic resonance spectroscop'% 7nt) /) Food &icro$iol) :..;, ,4., 8A<O89-% K;:L 7itali, @%, 2dagi$imana, D%, Cruciani, F%, Carnevali, % et al%, 3mpact of a s'n!iotic food on t(e gut micro!ial ecolog' and meta!olic profiles% (&C &icro$iol) :.8., ,2, A% K;-L ?e reter, 7%, G(e!retinsae, A% ,%, A!ra(antes, J% C%, Iinde', C% et al%, 3mpact of t(e s'n!iotic com!ination of 'acto$acillus casei s(irota and oligofructose0enric(ed inulin on t(e fecal volatile meta!olite profile in (ealt(' su!$ects% &ol) Nutr) Food *es) :.88, 88, <8AO<::% K;AL Sa!atini, 2%, erri, 1%, Darsilio, 7%, An investigation on molecular partition of aroma compounds in fruit matrix and !rine medium of fermented ta!le olives% 7nnovat) Food Sci) Emer ) 0echnol) :..;, ,2, 5:8O5:5% K;9L Allsopp, %, RoPland, 3%, in: C(aralampopoulos, ?%, Rastall, R% )1ds%*, otential protective effects at pro!iotic and pre!iotics against colorectal cancer% Pre$iotics and Pro$iotics Science and 0echnolo y, Springer, @erlin :..;, pp% ;;<O8.A=% K;5L H!erreut(er0Dosc(ner, ?% "%, Ja(reis, G%, Rec(Nemmer, G%, ool0Qo!el, @% "%, ?ietar' intervention Pit( t(e pro!iotics 'acto$acillus acidophilus 8A9 and (ifido$acterium lon um ;8- modulates t(e potential of (uman faecal Pater to induce damage in ,T:; clone 8;A cells% (r) /) Nutr) :..A, 3,, ;:9O;-:% K;<L Rafter, J%, @ennett, D%, Caderni, G%, Clune, M% et al%, ?ietar' s'n!iotics reduce cancer risN factors in pol'pectomi4ed and colon cancer patients% Am) /) Clin) Nutr) :..<, -8, A==OA;5% K;=L ,osoda, D%, ,as(imoto, ,%, ,e, F%, Dorita, ,% et al%, 1ffect of administration of milN fermented Pit( 'acto$acillus acidophilus "A0: on fecal mutagenicit' and microflora in t(e (uman intestine% /) 6airy Sci) 8;;5, 53, <A9O<A;% K;;L Datsumoto, D%, @enno, M%, Consumption of (ifido$acterium lactis "CD98: 'ogurt reduces gut mutagenicit' !' increasing gut pol'amine contents in (ealt(' adult su!$ects% &utat) *es) :..A, 81-, 8A<O89-% K8..L HssPald, C%, @ecNer, T% I%, Grimm, D%, Ja(reis, G% et al%, 3nter0 and intra0individual variation of faecal Pater O genotoxicit' in (uman colon cells% &utat) *es) :..., .5#, 9;O<.% K8.8L Glei, D%, ,a!ermann, 2%, HssPald, C%, Seidel, C% et al%, Assessment of ?2A damage and its modulation !' dietar' and genetic factors in smoNers using t(e Comet assa': a !iomarNer model% (iomar@ers :..9, ,2, :.-O:8<% K8.:L Iort(le', ?% "%, "e "eu, R% C%, I(ite(all, 7% "%, Conlon, D% et al%, A (uman, dou!le0!lind, place!o0controlled, crossover trial of pre!iotic, pro!iotic, and s'n!iotic supplementation: effects on luminal, inflammator', epigenetic,

and epit(elial !iomarNers of colorectal cancer% Am) /) Clin) Nutr) :..;, 32, 9<=O9=5% K8.-L Mounes, ,%, Garle!, C%, @e(r, S%, Remes', C% et al%, Fermenta!le fi!ers or oligosacc(arides reduce urinar' nitrogen excretion !' increasing urea disposal in t(e rat cecum% /) Nutr) 8;;9, ,#8, 8.8.O8.85% K8.AL ?e reter, 7%, 7an(outte, T%, ,u's, G%, SPings, J% et al%, 1ffect of lactulose and Saccharomyces $oulardii administration on t(e colonic urea0nitrogen meta!olism and t(e !ifido!acteria concentration in (ealt(' (uman su!$ects% Aliment) Pharmacol) 0her) :..5, #4, ;5-O;<A% K8.9L Datsumoto, D%, H(is(i, ,%, @enno, M%, 3mpact of "CD98: 'ogurt on improvement of intestinal environment of t(e elderl'% FE&S 7mmunol) &ed) &icro$iol) :..8, 4,, 8=8O8=5%