Nefrotoxicidad causada por antibiticos del tipo cefalosporinas

1.- ndice2 2.- Introduccin.3 3.- Desarrollo.3 3.1 Caractersticas generales de las cefalosporinas..3 3.2 Transportadores usador por cefaloridina4 3.3 Nefrotoxicidad de cefaloridina..5 3.4 Parmetros empleados para determinacin de nefrotoxicidad...5 3.5 Protectores y disminucin de la nefrotoxicidad..6 4.- Discusin6 5.- Conclusin.8 6.- Bibliografa.9

2.- Introduccin Objetivos Identificar el (los) mecanismo (s) que llevan a cabo las cefalosporinas para causar dao renal. Usar como modelo a la cefaloridina para dilucidar mecanismos nefrotxicos.

Hiptesis: La cefaloridina es un frmaco capaz de causar necrosis en clulas de los riones debido a su excedente acumulacin. 3.- Desarrollo 3.1 Caractersticas generales de las cefalosporinas Las cefalosporinas poseen una estructura muy similar a las penicilinas ya que tienen en su ncleo un anillo betalactmico. Existen 3 variedades, N, C y P las cuales se aislaron por primera vez del hongo Cephalosporium del cual deriva su nombre. Se han sintetizado adems cefalosporinas de amplio espectro por medio de la sustitucin en ciertos radicales del ncleo de cefalosporina. Estas sustituciones les confieren hidrosolubilidad y relativa estabilidad en medio cido. Actualmente existen tres generaciones de cefalosporinas. Entre los miembros ms destacados de la primera generacin se encuentran cefalexina, cefradina, y cefaloridina; de segunda generacin cefuroxima, cefalcor y cefprozil; y de tercera generacin cefotaxima, ceftacidima ceftriaxoma. Estos antibiticos interfieren con la sntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana. Se unen a las protenas de unin a penicilina de la bacteria, inhiben enzimas de transpeptidacin las cuales estn encargadas de catalizar los puentes de las cadenas peptdicas que unen el esqueleto del peptidoglicano. Por ultimo tambin se encargan de activar el inhibidor de enzimas autolticas lo cual activa las enzimas y da como resultado la lisis de la bacteria con lo cual queda ejercido su efecto bactericida. Son administradas por va oral, aunque la mayor parte se aplica por va parenteral, intramuscular o intravenosa con lo cual se distribuyen de manera general por todo el cuerpo. Se excretan principalmente por va renal mediante secrecin tubular y en menor medida su excrecin es por bilis. Son causantes de diversos efectos adversos como reacciones cruzadas, reacciones alrgicas, intolerancia al alcohol, adems de que algunas cefalosporinas pueden causar nefrotoxicidad.

Las personas pueden estar expuestas a estas sustancias si y solo si sufren algn tipo de infeccin de naturaleza bacteriana. Se pueden emplear en el tratamiento de septicemia, neumona, meningitis, infecciones biliares, infecciones urinarias (se emplean durante la gestacin o en pacientes que no responden al tratamiento con otro tipo de antimicrobianos), en sinusitis, entre otros padecimientos.1 3.2 Transportadores usador por cefaloridina Para que la cefalosporina sea excretada necesita pasar del torrente sanguneo a la nefrona. Uno de los mecanismos propuestos para llevar a cabo este transporte es a travs de un tipo de transportador OAT, el cual se localiza en el tbulo proximal y esta encargado de absorber compuestos orgnicos aninicos hacia la membrana basolateral. Este fenmeno se puede llevar a cabo gracias a que la molcula tiene un comportamiento de zwitterin. Una vez que el antibitico ha entrado, difcilmente se mueve a travs de la membrana luminal lo cual trae como consecuencia una acumulacin bastante considerable. Se han obtenido una serie de lneas celulares del tbulo proximal de humano en las cuales se han expresado OAT con la finalidad de poder estudiar ms a detalle cmo se lleva a cabo el transporte de cefalosporina por medio de dichos transportadores.2 Recientes estudios han demostrado la presencia y afinidad con la que las cefalosporinas se unen con los miembros de las familias OAT. La cefaloridina, una cefalosporina de primera generacin, puede unirse con gran afinidad a OAT de tipo 1, 2, 3 y 4. Dichos transportadores incluso pueden llegar a ser inhibidos significativamente en seres humanos.8

Figura1.- Se muestra un esquema del tbulo proximal en el cual se encuentran una serie de transportadores de aniones orgnicos OAT del 1 al 4. El OAT 1,3 y 4 son antiportadores con alfacetoglutarato. El OAT2 y OAT4 presentan en baja medida transporte en ambos sentidos para aniones 4

orgnicos OA-. En Azul se muestran otro tipo de cotransportadores de beta lactmicos y protones. Por ultimo en verde se pueden observar transportadores para aniones orgnicos acoplados a una bomba dependiente de ATP.8 3.3 Nefrotoxicidad de cefaloridina La cefaloridina puede causar nefrotoxicidad a diferentes niveles de las clulas del tbulo proximal una vez que se encuentra dentro de ellas10. Primeramente se ha descrito que induce estrs oxidativo mediante la peroxidacin de lpidos, con lo cual causara la degradacin de la membrana citoplasmtica; tambin es capaz de inhibir de manera competitiva el transportador de carnitina localizado en la mitocondria, con lo cual se interfiere en el metabolismo de la oxidacin de lpidos; es capaz de agotar el glutatin reducido y convertirlo en glutatin oxidado; inhibe la respiracin mitocondrial consecuencia de la inactivacin por acetilacin, de los sustratos de los transportadores anionicos.3 En cierta medida la peroxidacin de lpidos, entre otras consecuencias, modifica la gluconeognesis en la clula, con lo cual habr un descenso en los niveles de glucosa. Sin embargo la glucosa no es una fuente de energa primaria para este tipo de clulas del tbulo proximal por lo que no es el mecanismo esencial por el cual el compuesto est causando necrosis. El principal medio por el cual se origina la nefrotoxicidad es por la supresin de la respiracin mitocondrial. Existen estudios que comprueban que la peroxidacin de lpidos per se induce o juega un papel muy importante nefrotoxicidad a nivel del tbulo proximal, estos consisten en la induccin de peroxidacin por medio de varios agentes entre ellos cefalosporinas empleando ratas como modelo de estudio. Se usaron antioxidantes como el N,N-difenil-p-fenileno-diamina ( DPPD ) para reducir la cantidad de especies reactivas de oxigeno formadas y observaron que la necrosis se vea disminuida notablemente.11 Las observaciones in vivo en animales de estudio que dieron lugar a esta conclusin fueron: la nefrotoxicidad potencial de los beta lactmicos esta correlacionada con la magnitud de la inhibicin de la respiracin mitocondrial; la inhibicin de la respiracin mitocondrial ocurre una hora despus de la administracin de la dosis nefrotxica; y por ultimo las lesiones causadas por este frmaco se asimilan a las que se producen por dao cianhdrico e isqumico. El dao causado por el frmaco presenta una respuesta dependiente de la dosis y del tiempo de administracin.4, 9 3.4 Parmetros empleados para determinacin de nefrotoxicidad Se pueden utilizar varios mtodos para diagnosticar la nefrotoxicidad de las cefalosporinas. Uno de ellos es la medicin de los niveles sricos de creatinina, observar sedimentos de urina, urea 5

nitrogenada en sangre entre otros. Estos parmetros son un tanto deficientes a la hora de establecer un diagnostico apropiado para los pacientes, sin embargo se siguen utilizando. Otros impedimentos que se tienen al llevar a cabo estas tcnicas se presentan cuando el paciente tiene problemas de septicemia, hipertensin o est sometido a otro tipo de tratamientos que igualmente provoquen nefrotoxicidad. El dao nefrotxico puede verse disminuido por algunos factores entre los que destacan la administracin diluida y a determinados intervalos de tiempo del frmaco7. Tambin es posible

combinarlo con otros frmacos para reducir su potencial toxico. Estudios hechos en conejos han demostrado que la nefrotoxicidad de la cefaloridina se debe a su acumulacin, consecuente de la imposibilidad de que el frmaco pueda atravesar la membrana luminal. Se prob un anlogo de la cefaloridina, la piperacilina, al cual se le hicieron estudios de farmacocintica para observar cmo se eliminaba la cefalosporina al administrarse sola y al administrarse junto con piperacilina. Se emple como referencia los niveles sricos creatinina para observar si se restableca la funcin normal del rin cuando se administraban ambos frmacos. 3.5 Protectores y disminucin de la nefrotoxicidad Los resultados para este estudio arrojaron que los niveles sricos de creatinina y la vida media de la cefalosporina disminuan significativamente al administrar piperacilina. El mecanismo propuesto para explicar el fenmeno consiste en que la piperacilina es un inhibidor que compite por los transportadores de aniones orgnicos que utiliza la cefalosporina, al estar ocupados debido a que tienen mayor afinidad por piperacilina, no habr transporte del antibitico y por lo tanto no habr acumulacin de este en el sistema renal. 5 Algunos autores sugieren que no hay efectos adversos sobre la funcin renal si se mantienen los niveles sricos de cefaloridina entre 20 y 80 g/ml.6 4.- Discusin Desde los aos 60 se ha demostrado a travs de diversos estudios que existen diferentes antibiticos capaces de causar nefrotoxicidad, es decir dao a la nefrona que es la unidad funcional del sistema renal. Entre los antibiticos analizados encontramos a las cefalosporinas, en particular las de primera generacin. Estas se caracterizaban por tener un potencial antimicrobiano de amplio espectro ya que impedan que se sintetizara la pared celular de microorganismos bacterianos patgenos. Esencialmente se parti de un ncleo que contena un anillo -lactmico al cual posteriormente se le hicieron modificaciones tanto en el grupo amida de la molcula como en el metilo, estas sustituciones le confieren a la molcula diferente comportamiento. Para el caso de la cefaloridina se aadi una 6

piridina

en el grupo amida y al poseer adems un carboxilo se convirti en una molcula con

naturaleza de zwiterin, es decir elctricamente neutra pero que posee en su estructura carga formal negativa y positiva. Esta propiedad va a ser determinante para la excrecin del compuesto debido a que puede ser captada con gran afinidad por transportadores de aniones orgnicos localizados en los tbulos proximales en la nefrona del rin.

Figura 2.- Estructura qumica de la cefaloridina Cuando el antibitico es reabsorbido este va a permanecer en la corteza renal del rin y no podr salir con gran eficacia debido en primea instancia a su carga formal, aunque algunos transportadores puedan permitir la salida de la molcula como es el caso del OAT4. Eventualmente provocara la inhibicin de estos transportadores los cuales son necesarios para reabsorber solutos y para que el sistema renal realice sus funciones normales. De esta forma se da el inicio de los problemas de insuficiencia renal que causa la cefaloridina. Al paso del tiempo la molcula traer una serie de consecuencias perjudiciales para las clulas en las cuales se encuentra almacenado. Estas consecuencias son muy diversas y van desde interferir en la gluconeognesis, lo cual resulta en la deficiencia de glucosa como combustible para las clulas. Este mecanismo si bien se puede presentar, no es de los ms importantes o considerables para asumir que el dao se presente, esto debido a que este tipo de clulas no utilizan directamente la glucosa como fuente principal de energa. Destacan otros mecanismos de dao celular como lo son la peroxidacin de lpidos ya que este tipo de estrs oxidativo va a generar una importante cantidad de especies ROS las cuales son citotxicas, adems de que las membranas citoplasmticas al estar compuestas por fosfolpidos se van degradando por la reaccin en cadena que se produce. El glutatin es una molcula que lleva a cabo reacciones de biotransformacin de fase II, es uno de los principales guardianes que protegen contra sustancias de naturaleza electroflica, la cefaloridina es capaz de reaccionar con l y oxidarlo, de tal manera que queda inactivo por lo que no puede ejercer su accin biolgica. La cefaloridina tambin es capaz de interferir con el transportador de carnitina localizado en mitocondria, al interferir con este transporte se altera el metabolismo de lpidos y la consecuente acumulacin de estos. Otro mecanismo de gran importancia radica en la capacidad 7

que tiene la cefalosporina para catalizar reacciones de acetilacin a los sustratos que se emplean en la cadena respiratoria de electrones que se lleva a cabo a nivel mitocondrial. Cuando se modifican dichos sustratos, ya no pueden ser utilizados para llevar a cabo la respiracin por lo tanto esta queda inhibida. El mecanismo descrito anteriormente es la principal causa por la cual la cefaloridina causa nefrotoxicidad. Algunos autores mencionan que se pueden mantener niveles sricos en la administracin de cefaloridina de tal manera que a pesar de la acumulacin si se mantiene una dosis baja y regulada se permite que el antibitico sea excretado aunque la liberacin sea lenta. Cabe mencionar que se han encontrado otros frmacos que tambin pueden ser afines a transportadores tipo OAT como es el caso de la piperacilina. En estos estudios se ha demostrado que la vida media del antibitico es significativamente ms baja cuando se coadministracin con piperacilina, frmaco al cual se le ha llamado protector. Este comportamiento se debe a que el protector puede antagonizar o bloquear los OAT por lo tanto la cefaloridina no podr utilizar estos medios de transporte y no quedara almacenado as que se excreta de manera eficiente. Eventualmente se han sintetizado cefalosporinas de segunda y tercera generacin cuyos efectos nefrotxicos han disminuido considerablemente, sin embargo si an se desea utilizar los de primera generacin, es necesario recurrir a frmacos como el mencionado anteriormente con el fin de aumentar el margen de seguridad del tratamiento. Cuidar la generacin de especies reactivas de oxigeno tambin es una buena alternativa para controlar el dao renal provocado por cefalosporinas ya que se pueden emplear antioxidantes para la proteccin de las clulas que acumulen antibitico. Lo anterior se debe hacer con especial cuidado y especificidad ya que la concentracin de antioxidantes debe ser ptima para que puedan cumplir con el efecto deseado, de lo contrario se puede generar un efecto pro oxidante el cual evidentemente seria contraproducente.

5.- Conclusin Las cefalosporinas son agentes potencialmente nefrotxicos, los cuales ejercen su principal efecto a nivel del tbulo proximal en la nefrona del rin. El almacenamiento provoca que el antibitico comience a reaccionar creando estrs oxidante y dao a nivel mitocondrial provocando necrosis. El dao nefrotxico de la cefaloridina puede disminuir si se antagonizan los transportadores por los que el frmaco tiene afinidad o bien si se administra a bajas dosis.

6.- Bibliografa

Rang y Dale, Farmacologa, 6Ed, Ed Elsevier, Espaa 2008.1 Role of organic anion transporter 1 (OAT1) in cephaloridine (CER)-induced nephrotoxicity, Michio Takeda, Akihiro Tojo, Takashi Sekine, Makoto Hosoyamada, Yoshikatsu Kanai and Hitoshi Endou2

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ABSENCE OF NEPHROTOXICITY DURING CEPHALORIDINE THERAPY FOR URINARYTRACT INFECTION, J.F. Winchester , A.C. Kennedy 6 THE NEPHROTOXICITY AND HISTOLOGY OF CEPHALORIDINE AND ITS POLYMERS IN RATS J. F. BOYD,* B. T. BUTCHER AND G. T. STEWART7 Assessment of the Role of Renal Organic Anion Transporters in Drug-Induced Nephrotoxicity, Yohannes Hagos and Natascha A. Wolff, 2010, www.mdpi.com/journal/toxins8 Nephrotoxicity of cephaloridine. R D Foordm Br Med J. 1971 November 20; 4(5785): 493 9 MECHANISM OF URINARY EXCRETION OF CEPHALORIDINE AND ITS EFFECTS ON RENAL FUNCTION IN ANIMALS BY K. J. CHILD AND M. G. DODDS From Glaxo Research Ltd., Fulmer, Bucks. (Received April 9, 1965).10

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