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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 N. de publicaci on: 51
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k ES 2 034 117 kInt. Cl. : A61K 31/565

A61K 9/06 A61K 47/00 A61K 47/08

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kN umero de solicitud europea: 88118871.8 kFecha de presentaci on : 11.11.88 kN umero de publicaci on de la solicitud: 0 316 815 kFecha de publicaci on de la solicitud: 24.05.89

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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54 T tulo: Formulaci on de ung uento con esteroide.

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30 Prioridad: 13.11.87 US 120276

73 Titular/es: E.R. Squibb & Sons, Inc.

k k k

Lawrenceville-Princeton Road Princeton, N.J. 08540-4000, US

45 Fecha de la publicaci on de la menci on BOPI:

01.04.93

72 Inventor/es: OLaughlin, Richard L.;

Panaggio, Andrea y Varia, Sailesh Amilal

45 Fecha de la publicaci on del folleto de patente:

01.04.93

74 Agente: Elzaburu M arquez, Fernando

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci on en el Bolet n europeo de patentes, de la menci on de concesi on de la patente europea, cualquier persona podr a oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici on deber a formularse por escrito y estar motivada; s olo se considerar a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de on de Patentes Europeas). oposici on (art 99.1 del Convenio sobre concesi
Venta de fasc culos: Ocina Espa nola de Patentes y Marcas. C/Panam a, 1 28036 Madrid

1 DESCRIPCION

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La presente invenci on se reere a una formulaci on esteroide en pomada que es cosm eticamente elegante y tiene mejor estabilidad f sica y qu mica y contiene como ingrediente activo (11 ,17 )-17-(etiltio)-9 -uoro-11 -hidroxi17-(metiltio)androsta-1,4-dien-3-ona (tipredano). La Patente de EE.UU. n umero 4.361.559, concedida a Varma, describe androstenos 17,17bis(tiosubstituidos) antiinamatorios, de f ormula general

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en la que: R1 y R2 son iguales o diferentes y son cada uno alquilo, cicloalquilo o arilo; ogeno, hidroxi, alcoxi, ariloxi, R3 es hidr O alquil-tio, ariltio, alquilC O o hal ogeno; O ogeno, metilo, hidroxi, alquilCO o R4 es hidr hal ogeno; ogeno o hal ogeno; y R5 es hidr R6 es carbonilo o -hidroximetileno. Una l nea discontinua en las posiciones 1-2, 6-7 y 1516 de la f ormula estructural indica la presencia opcional de insaturaci on etil enica. Incluido entre los compuestos cubiertos en la patente de Varma est a el tipredano, que se ha encontrado que es un agente t opico antiinamatorio muy efectivo. El tipredano es pr acticamente insoluble en agua (menos de 0,0002 mg/ml a 25 C); las mezclas hidroalcoh olicas 1:1 de tipredano son inestables en condiciones acidas. Adem as, el tipredano de por s es susceptible de oxidarse. Se ha encontrado que el propilenglicol es un excelente disolvente del tipredano y un buen conservante. Sin embargo, cuando se ha intentado formular una pomada de tipredano que contenga propilenglicol y una base de pomada como Plastibase (aceite mineral gelicado con polietileno) o vaselina, se ha encontrado que cuando el propilenglicol se dispersa en Plastibase o vaselina, el propilenglicol coalesce y se separa del Plastibase o vaselina. Hasta ahora, los intentos para preparar una formulaci on estable en pomada que contenga tipredano que salve los problemas mencionados de 2

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la formulaci on no han tenido exito. De acuerdo con la presente invenci on, se proporciona una formulaci on esteroide t opica en pomada, que est a en forma de una pomada del tipo cera-gel, cosm eticamente elegante, que contiene como ingrediente activo el esteroide tipredano y que tiene estabilidad f sica y qu mica excelente. La formulaci on en pomada de acuerdo con la presente invenci on contiene, adem as de tipredano, una base de pomada en forma de una ceragel emoliente, que est a exenta de vaselina y de Plastibase y que contiene uno o m as emolientes aceitosos, agua como disolvente de sales (como citrato s odico y metabisulto s odico), propilenglicol como conservante y disolvente del tipredano, un agente dispersante del propilenglicol que debe inhibir la coalescencia del propilenglicol, como alcohol cetear lico y ceteareth-20 (preferentemente en la relaci on 3:1) que pueden servir tambi en como espesante, uno o m as espesantes, como una cera no a cida de a cidos grasos de cadena larga, uno o m as reguladores de pH que comuniquen a la pomada un pH aparente neutro o ligeramente alcalino, de 5 a 9, uno o m as antioxidantes y opcionalmente uno o m as lubricantes. El esteroide tipredano puede ser empleado en forma de polvo micronizado que tenga un tama no medio de part culas inferior a 75 m, y puede estar presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,005 a 0,5% en peso, y preferentemente de 0,05 a 0,3% en peso, referido al peso total de la formulaci on de tipredano en pomada. La base de la pomada est a en forma de una cera-gel que tiene propiedades emolientes, oclusivas e hidr olas. La base de la pomada incluye una fase dispersa hidr ola que contiene agua y propilenglicol, que act ua como disolvente de una fracci on del tipredano as como del tamp on de pH (como citrato s odico), y un antioxidante, como metabisulto s odico. Por tanto, la fase hidr ola debe contener propilenglicol en una cantidad dentro del intervalo de 3 a 25% en peso, y preferentemente de 5 a 20% en peso de la formulaci on de tipredano en pomada. Est a presente agua, disolvente de sales, en una cantidad dentro del intervalo de 0,1 a 15%, y preferentemente de 0,2 a 10% en peso de la formulaci on de tipredano en pomada. Los emolientes que est an presentes en la base de la pomada para comunicar elegancia cosm etica, incluida tambi en una sensaci on suave y delicada, pueden estar presentes en una cantidad dentro del intervalo de 25 a 85%, y preferentemente de 35 a 75% en peso de la formulaci on de tipredano en pomada. Ejemplos de emolientes adecuados para este uso incluyen, pero sin car acter limitativo, aceite mineral, preferentemente aceite mineral denso, aceite de polisinlano (que es poliisobuteno hidrogenado), alcohol de lanolina, una mezcla de aceite mineral y alcohol de lanolina (9:1) comercializada con el nombre comercial registrado de Amerchol L-101 (Amerchol Corp., una lial de CPC International), alcohol cet lico, isoestearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o estearato de octildodecilo. Se preeren aceite mineral denso, aceite de polisinlano y mezclas de los mismos (de 2:1 a 0,5:1).

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El agente dispersante del propilenglicol puede estar presente en una cantidad dentro del intervalo de 1 a 15%, y preferentemente de 2 a 10% en peso de la formulaci on de tipredano en pomada. El agente dispersante del propilenglicol preferido es una mezcla de alcohol cetear lico y ceteareth20, con una relaci on de uno a otro dentro del intervalo de 5:1 a 1:1, y preferentemente de 4:1 a 2:1. Se puede conseguir una mezcla similar preferida con el nombre de Promulgen D (nombre comercial registrado de Robinson-Wagner) que es una mezcla 75%-25% de alcohol cetear lico y ceteareth-20. El alcohol cetear lico se dene como una mezcla de alcoholes grasos formada predominantemente de alcoholes cet lico y estear lico. Ceteareth-20 es el eter polietilenglic olico del alcohol cetear lico y responde generalmente a la f ormula R(OCH2 CH2 )n OH en la que R representa una mezcla de radicales cet lico y estear lico y n tiene un valor medio de 20. Otros ejemplos de dispersantes del propilenglicol adecuados para este uso incluyen, pero sin car acter limitativo, polisorbato 20, polisorbato 60, polisorbato 65 o polisorbato 80 (representando el polisorbato un monoestearato de polioxietilensorbit an). Una caracter stica importante de la formulaci on en pomada de la invenci on es su estabilidad qu mica y estabilidad f sica excelentes. Esto se consigue en parte controlando el pH aparente de la pomada incluyendo un tamp on en una cantidad que comunique a la pomada un pH aparente neutro o ligeramente alcalino, de 5 a 9. Ejemplos de tampones adecuados para este uso incluyen, pero sin car acter limitativo, citrato s odico, citrato pot asico, hidr oxido magn esico, un hidr oxido de un metal alcalino, como hidr oxido s odico o hidr oxido pot asico, o hidr oxido de aluminio. La formulaci on en pomada de la invenci on puede incluir uno o m as antioxidantes, como metabisulto s odico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, galato de propilo o ascorbato s odico, en una cantidad dentro del intervalo de 0,01 a 1%, y preferentemente de 0,02 a 0,5% en peso de la formulaci on de tipredano en pomada. Se preere una combinaci on de metabisulto s odico e hidroxitolueno butilado (en una relaci on de 4:1 a 0,25:1). Pueden estar presentes espesantes en una cantidad dentro del intervalo de 5 a 20%, y preferentemente de 7 a 17% en peso de la formulaci on de tipredano en pomada. Ejemplos de espesantes adecuados para este uso incluyen, pero sin car acter limitativo, ceras no acidas de a cidos grasos de cadena larga, como triglic erido de a cidos grasos C18 -C36 (que se puede conseguir como SyncrowaxR HGLC, nombre comercial registrado de Croda), cera blanca, cera de carna uba, cera de parana o cera de ceresina. La mezcla alcohol cetear lico-ceteareth 20 (Promulgen tipo D) puede servir tambi en como espesante. Se preere una mezcla de SyncrowaxR HGLC y de alcohol cetear lico y ceteareth-20 (en una relaci on de 3:1 a 0,3:1). Adem as, la formulaci on en pomada de la in-

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venci on puede incluir un lubricante o antiespumante en una cantidad dentro del intervalo de 0,5 a 6%, y preferentemente de 1,5 a 5% en peso de la formulaci on de tipredano en pomada. Ejemplos de agentes lubricantes o antiespumantes adecuados para ese uso incluyen, pero sin car acter limitativo, siliconas, como dimeticona (Silicona DC 200 uida) (350 mm2 /s), polifenilmetilsiloxano o polidimetilsiloxano. Las siguientes representan formulaciones en pomada preferidas de acuerdo con la presente invenci on. Ingrediente Tipredano, en forma de polvo micronizado (<75 m) Agua Propilenglicol Citrato s odico Hidr oxido magn esico (hidrato) Metabisulto s odico Hidroxitolueno butilado Silicona DC uida Aceite de polisinlano (poliisobuteno hidrogenado) Aceite mineral Alcohol cetear lico (y) ceteareth-20 (relaci on 3:1) SyncrowaxR HGLC (triglic erido de a cidos grasos C18 -C36 ) Intervalo, % (p/p)

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Las formulaciones de tipredano en pomada de la invenci on pueden prepararse como se describe en los Ejemplos de trabajo y como se resume a continuaci on. Se mezclan, usando un homogeneizador adecuado, un emoliente, como propilenglicol y aceite mineral denso, un antioxidante, como hidroxitolueno hidrogenado, un agente dispersante, como alcohol cetear lico (y) ceteareth-20 y SyncrowaxR HGLC, y un regulador de pH, como hidr oxido magn esico. La carga se calienta a 75-80C y se mantiene a esta temperatura durante 30 minutos. La carga se enfr a despu es a 70-75C y se a nade silicona DC 200 uida (350 mm2/s). La carga (denominada carga principal) se enfr a a on continua. 65-70C, con homogeneizaci En un recipiente adecuado separado se a naden agua puricada USP (USP = US Pharmacopeia, Farmacopea de los EE.UU.), citrato s odico (regulador de pH) y un antioxidante, como metabisulto s odico, mezclando despu es de cada adici on. Esta soluci on acuosa se a nade a otro recipiente que contiene propilenglicol, y se mezcla todo hasta que sea uniforme. Despu es que la carga nade la soprincipal ha alcanzado 65- -70C, se a luci on acuosa de propilenglicol. Se mantiene la homogeneizaci on y la mezcla se enfr a a 55- -57 C, on cony despu es se enfr a a 46-48 C con agitaci tinua. 3

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Se suspende el tipredano en un emoliente, como aceite mineral denso. La suspensi on se tritura y el molino se lava con aceite mineral denso. Se a nade el tipredano, mezcl andolo, a la carga a principal que est a a 46-48C. La carga se enfr a una temperatura de 40C a 45C. Cuando la pomada empieza a tomar forma, se deja reposar la carga durante 15-20 minutos, seguido de per odos de mezcla suave de 1-2 minutos, hasta que la carga se enfr a a 38-39C. Se deja reposar la carga durante la noche sin agitaci on con enfriamiento continuo. El siguiente Ejemplo representa una realizaci on preferida de la presente invenci on. Salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas est an expresadas en grados cent grados. Ejemplo Se prepar o, como se describe a continuaci on, una formulaci on de tipredano en pomada tipo cera-gel de 0,1% p/p que ten a la siguiente composici on. Ingrediente Tipredano micronizado (menos de 75 m) Aceite de polisinlano (emoliente) Aceite mineral denso (emoliente), compl etese lo suciente, aproximadamente Hidroxitolueno butilado (antioxidante) Alcohol cetear lico (y) ceteareth-20 (3:1) (agente dispersante y espesante) SyncrowaxR HGLC (espesante) Hidr oxido magn esico (Marinco H-1.211) (regulador de pH) Silicona DC 200 uida (350 mm2 /s) (lubricante y antiespumante) Agua puricada USP (disolvente) Citrato s odico en polvo USP (regulador de pH) Metabisulto s odico NF (antioxidante) Propilenglicol USP (disolvente, conservante) Total mg /g

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En una cubeta Glen tarada, limpia, seca, de nadieron aceite de polisinlano, 0,3217 m3 , se a aceite mineral denso, hidroxitolueno butilado, alcohol cetear lico (y) ceteareth-20 y SyncrowaxR HGLC.

En un recipiente adecuado separado, se a nadieron aceite de polisinlano e hidr oxido magn esico (Marinco H-1.211) y se dej o sedimentar. Usando un homogeneizador Arde Barinco, se mezcl o todo (evitando la oclusi on de aire) durante 10-15 minutos. Esta mezcla se transri oa la cubeta Glen. Se calent o la carga a 75-80C mezclando al mismo tiempo usando un homogeneizador adecuado, y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. La carga se enfri o a 70-75C y se a nadi o silicona DC 200 uida (350 mm2/s). Se on enfri o la carga a 65-70C con homogeneizaci continua. En un recipiente adecuado separado, se a nadieron agua puricada USP, citrato s odico en polvo USP y metabisulto s odico NF (NF = National Formulary, Formulario Nacional), mezclando despu es de cada adici on con una esp atula de acero inoxidable hasta disoluci on. Se a nadi o la soluci on acuosa a otro recipiente de acero inoxidable que conten a propilenglicol, y se mezcl o todo hasta uniformidad y se tap o. Despu es de nadi o la alcanzar la carga principal 65-70C, se a soluci on acuosa de propilenglicol. Se mantuvo la homogeneizaci on y se enfri o la carga a 55-57C. El homogeneizador fue substituido por un mezclador de cubeta Glen y se enfri o la carga a 46on continua. 48C con agitaci En un recipiente adecuado de acero inoxidable, se suspendi o el tipredano en aceite mineral denso. Se tritur o la suspensi on en otro recipiente de acero inoxidable y el molino se lav o con aceite mineral denso, a nadiendo el l quido de lavado a la suspensi on. Cuando la carga principal estaba nadi o la suspensi on de tipredano a a 46-48C, se a la carga principal mezclando continuamente. La cubeta fue rasqueteada peri odicamente para asegurar una mezcla homog enea. Se enfri o la carga a 45 C mezclando continuamente. Cuando la pomada empezaba a tomar forma, se dej o reposar la carga durante 15-20 minutos, seguido de per odos de mezcla suave de 1-2 minutos hasta que la carga o la carga y se dej o que alcanz o 38-39C. Se tap reposara durante la noche sin agitaci on, pero con enfriamiento continuo. Al siguiente d a, se mezcl o la carga durante 2 minutos y se determin o la temperatura de la carga. Si la carga no hubiera alcanzado 23-28C, se inician un reposo y mezcla suave intermitentes hasta alcanzar la temperatura ambiente. Usando una bomba Moyno (o equivalente), equipada con un tamiz de nylon o acero inoxidable de malla 50 o 60 en la tuber a de aspiraci on, se transri o la carga a un recipiente de pomada tarado, limpio. Se encontr o que la pomada de tipredano resultante ten a buena estabilidad qu mica y f sica incluso despu es de un almacenamiento prolongado a 5 C, temperatura ambiente y 40C.

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7 REIVINDICACIONES

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1. El uso de los siguientes componentes: tipredano y una base de pomada que comprende uno o m as disolventes del tipredano, incluidos propilenglicol y agua, uno o m as agentes dispersantes para dispersar el propilenglicol, que incluyen alcohol cetear lico, ceteareth 20 o una mezcla de ambos, por lo menos un tamp on que comunique a la formulaci on en pomada un pH aparente neutro o ligeramente alcalino, uno o m as emolientes, uno o m as espesantes, opcionalmente uno o m as lubricantes, y opcionalmente uno o m as antioxidantes, para preparar una formulaci on de tipredano en pomada para tratamiento de la dermatitis. (Reserva del art. 167.2 CPE). 2. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 1, en el que el disolvente del tipredano es propilenglicol. (Reserva del art. 167.2 CPE). 3. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 1, en el que el tamp on es citrato s odico, citrato pot asico, hidr oxido magn esico, un hidr oxido de un metal alcalino, hidr oxido de aluminio o mezclas de los mismos. (Reserva del art. 167.2 CPE). 4. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 1, en el que el espesante es una cera no acida de a cidos grasos de cadena larga. (Reserva del art. 167.2 CPE). 5. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 1, en el que los componentes incluyen tambi en uno o m as emolientes, uno o m as lubricantes y uno o m as antioxidantes. (Reserva del art. 167.2 CPE). 6. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 5, en el que el emoliente es una mezcla de aceite de polisinlano y un aceite mineral, o mezclas de ambos, o alcohol cet lico, isoestearato de isopropilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo o estearato de octildodecilo; el lubricante es una silicona; y el antioxidante es metabisulto s odico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, galato de propilo o ascorbato s odico. (Reserva del art. 167.2 CPE). 7. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 1, en el que el agente dispersante del propilenglicol est a presente en una cantidad dentro del intervalo de 1 a 15% en peso del peso total de la formulaci on en pomada, y es una mezcla de alcohol cetear lico y ceteareth-20. (Reserva del art. 167.2 CPE). 8. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 4, en el que la cera no acida de a cidos grasos de cadena larga est a presente en una cantidad dentro del intervalo de 5 a 20% en peso, y es un triglic erido de acidos grasos C18 -C36 . (Reserva del art. 167.2 CPE). 9. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 1, en el que el tipredano est a presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,005 a 0,5% en peso, el disolvente del tipredano es propilen-

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glicol, que est a presente en una cantidad dentro del intervalo de 3 a 25% en peso, y est a presente agua, que es disolvente de sales, en una cantidad dentro del intervalo de 0,1 a 15% en peso, estando referidos todos los porcentajes anteriores al peso total de la formulaci on en pomada. (Reserva del art. 167.2 CPE). 10. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 1, en el que el tamp on es citrato s odico o citrato pot asico e hidr oxido magn esico, y est a presente en una cantidad que comunique a la formulaci on en pomada un pH aparente de 5 a 9. (Reserva del art. 167.2 CPE). 11. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 5, en el que los emolientes est an presentes en una cantidad dentro del intervalo de 25 a 85% en peso, el lubricante est a presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,5 a 6% en peso, y el antioxidante est a presente en una cantidad dentro del intervalo de 0,01 a 1% en peso. (Reserva del art. 167.2 CPE). 12. El uso seg un se ha denido en la reivindicaci on 1, en el que los componentes est an en los siguientes porcentajes en peso: % p/p tipredano micronizado aceite de polisinlano aceite mineral denso, lo suciente aproximadamente hidroxitolueno butilado (conservante) alcohol cetear lico (y) ceteareth-20 SyncrowaxR HGLC hidr oxido magn esico silicona DC 200 uida (350 mm2 /s) agua puricada USP citrato s odico en polvo USP metabisulto s odico NF propilenglicol USP 0,1 30 38,5 0,05 5 12 0,25 3 0,5 0,05 0,02 10,5

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(Reserva del art. 167.2 CPE).

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Las reivindicaciones con la menci on del art. 167.2 del Convenio Europeo de Patentes no producir an efectos en Espa na en la medida en que coneran protecci on a productos qu micos o farmac euticos, conforme a la disposici on transitoria del RD 2424/1986, de 10 de Octubre relativo a la aplicaci on del Convenio de Patente Europea (CPE).

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