Virología

Virus de la
Inmunodeficiencia
Humana
Historia y Origen de la
Infección
A principio de la década del 80 se describió una nueva
entidad clínica que se conoció como el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) (CDC 1982 a). Los
primeros casos se registraron en las ciudades de San
Francisco y Nueva York (EEUU), y se caracterizaban
por presentar infecciones oportunistas, principalmente
neumonía por Pneumocystis carinii o tumores sólidos
como el sarcoma de Kaposi, que en forma
completamente inusual se presentaban en dos grupos
distintos: varones homosexuales y jóvenes adictos a
drogas por vía endovenosa (CDC 1981 a-b; Masur et
al, 1981, Levy et al, 1984). Todos los individuos
afectados presentaban una disfunción progresiva e
irreversible de la inmunidad celular. Más tarde se
sumaron casos de SIDA en hemofílicos,
hemotransfundidos, luego mujeres que eran parejas
de hombres con SIDA y finalmente en niños (CDC,
1982 a-e). Los datos epidemiológicos acumulados
sugerían que un agente infeccioso estaba involucrado
como causante de la inmunodeficiencia y que la
transmisión se producía fundamentalmente por vía
sexual, parenteral y vertical. Durante 1983, tres virus
fueron propuestos como agentes etiológicos del SIDA:
el LAV (lymphoadenopathy associated virus) (Barré-
Sinoussi et al, 1983), el HTLV III (human T
lymphotropic virus type III) (Gallo et al, 1983; Gallo
et al, 1984) y el ARV (AIDS related virus) (Levy et al,
1984). La comparación de las secuencias nucleotídicas
de los distintos aislamientos virales demostró que
pertenecían a un único virus (Guo et al, 1991) que el
Comité Internacional de Taxonomía de Virus denominó
Virus de la Inmunodeficiencia Humana Adquirida
"HIV" (Familia Retroviridae, subfamilia Lentiviridae).
En 1985 en África Occidental se aisló un retrovirus
similar al inicialmente descripto aunque su secuencia
genética difería en aproximadamente un 30% del HIV.
Se lo consideró un tipo diferente y se lo denominó HIV
tipo 2 (HIV-2) (Clavel et al, 1986) para diferenciarlo
del primero, que fue designado HIV tipo 1 (HIV-1).

Recientemente se demostró que los dos tipos de HIV

(HIV-1 y HIV-2) que causan SIDA en humanos
representan infecciones zoonóticas transmitidas
por lentivirus de primates (Gao et al, 1999; Weiss
et al, 1999). El primer reservorio identificado como
hospedador del HIV-2 fue el primate sooty mangabey
(Cercocebus atys) (Chen et al, 1997). Posteriormente,
se demostró que el HIV-1 provendría del virus de la
inmunodeficiencia simiana que alberga el chimpancé
Pan troglodytes (SIV cpz) (Gao et al, 1999). Por
análisis genéticos del ADN mitocondrial se demostró
que las tres cepas de SIV cpz más relacionadas con el
HIV-1 provendrían de una única subespecie la Pan
troglodytes troglodytes, que habita en la región
central de África donde se acepta que surgió el SIDA
(Gao et al, 1999).

Actualmente se reconocen tres grupos

genotípicamente diferentes del HIV-1: el grupo M
(main), el grupo O (outlier) y el grupo N (new). El
grupo M (Myers et al, 1996) se ha diseminado a nivel
mundial y se han descripto al menos 10 subtipos (del
A al J). En cuanto a la distribución geográfica, todos
los subtipos se encuentra en África y algunos
predominan en determinadas áreas como el subtipo B
que predomina en Europa y América de Norte, el
subtipo C en Sudáfrica e India, el subtipo E y el B se
encuentran en Asia, y el subtipo F en Brasil (Myers et
al, 1996). Las cepas del grupo O fueron aisladas en
Camerún, Gabon y la Guinea Ecuatorial (Charneau et
al, 1994), y las variantes del grupo N fueron
recientemente identificadas en dos personas
provenientes de Camerún (Simon et al, 1998).

Analizando la secuencia del HIV en una muestra

extraída de un congolés en 1959 se pudo demostrar
que la diversificación de todos los subtipos del grupo
M ocurrió muy recientemente, en los últimos 50 años
(Zhu et al, 1998) y se estima su origen alrededor de
1930 pudiendo extenderse de 1910-1950. Los análisis
de evolución de los tres grupos del HIV-1 (M, N y O)
al ser comparados con los aislados de SIV cpz, avalan
que estos tres grupos representan tres transferencias
independientes del SIV cpz a la población humana. El
cruzamiento entre especies (primates®humanos)
probablemente ocurrió a través de los contactos
directos por ser los monos cazados para la
alimentación humana y también criados como
mascotas.

Epidemiología
Desde la aparición del SIDA, en menos de 10 años, la
infección por el HIV se transformó en una pandemia.
El HIV-1 es el responsable de la diseminación mundial
y en la actualidad constituye uno de los problemas de
salud más serios y preocupantes. El HIV-2 no se ha
diseminado con la velocidad del HIV-1, es endémico
de África central y es el agente causal de una forma
de SIDA más leve que la causada por el HIV-1,
sugiriendo una menor transmisibilidad y
patogenicidad.

En la mayoría de las regiones del mundo se han

diagnosticado casos de SIDA y la diseminación del
HIV-1 es mayor en las áreas con una gran densidad
poblacional. Según las últimas estimaciones del
Programa Conjunto de las Naciones Unidas sobre
HIV/SIDA (ONUSIDA) y de la Organización Mundial de
la Salud (OMS), se estima que el número de personas
infectadas con el HIV-1 suma más de 34.3 millones en
todo el mundo (UNAIDS 2000) y ya han fallecido por
el SIDA 18.8 millones de niños y adultos. Si bien la
velocidad de diseminación de la infección ha
disminuido en los países más desarrollados gracias a
los programas de control y prevención, en los países
en desarrollo el número de personas infectadas crece
en forma acelerada. La distribución mundial de los
casos notificados de infección a fines de 1999 se
ilustra en la Figura. Alrededor del 95% de las
personas infectadas con el HIV viven en países en
desarrollo donde la vigilancia y control de la pandemia
del SIDA es bastante difícil y poco eficaz debido a la
ausencia de recursos médico-sanitarios para
diagnóstico y notificación, como también para
seguimiento y tratamiento de la infección.

Distribución porcentual de los casos de adultos

infectados con el HIV-1 en todo el mundo
(UNAIDS 2000)

Actualmente el número de mujeres y niños infectados

está creciendo en forma vertiginosa. La transmisión
del virus HIV de madre a hijo se ha transformado en
la causa líder de la diseminación de la infección en la
población pediátrica. Las estimaciones de la OMS
indican que el número de mujeres infectadas con el
HIV alcanza los 14.5 millones y que habría un total de
1.3 millones de niños infectados por transmisión
vertical, de los cuales la mitad habrían desarrollado
SIDA o muerto. Otra consecuencia de la infección, es
el aumento de niños infectados y no infectados que
serán huérfanos de padres con SIDA. A finales de
1999, el total acumulado de huérfanos por SIDA
alcanzó los 11,2 millones.

La extensa diseminación del HIV en Latinoamérica

probablemente comenzó a principios de los '80
(Estevez et al, 1983). De acuerdo con los datos
proporcionados por el Ministerio de Salud y Acción
Social, Argentina ocupa el 2do lugar después de Brasil
en incidencia de casos de SIDA en América del Sur
(Boletín sobre SIDA, 1999). Los primeros casos de
SIDA fueron notificados en 1982 y correspondían en
su mayoría a individuos que habían adquirido la
infección en los Estados Unidos (Bruno et al, 1983).
En Argentina la epidemia ha crecido en forma
exponencial. El número de enfermos notificados al
Programa Nacional alcanza los 17.615 casos
acumulados al 31 de Agosto de 2000 (Boletín sobre
SIDA, 2000). Considerando el retraso en la
notificación, se estima que el número de enfermos
ascendería a 20.458. La diferencia entre los casos
notificados y los estimados refleja un claro subregistro
del número real de enfermos. Si bien la epidemia lleva
en nuestro país 17 años, es en los últimos cinco años
donde se acumulan el 70% del total de los casos y
alrededor del 30% de los enfermos se diagnosticaron
durante el período l997-1999. La epidemia de SIDA en
los hombres es más antigua que en las mujeres (los
primeros casos masculinos son de 1982 y los casos
femeninos aparecen cinco años después). Sin
embargo, con respecto al sexo las diferencias iniciales
se fueron modificando con el correr de los años hasta
alcanzar una relación hombre/mujer de 3:1.
Actualmente, la edad media de los casos masculinos
es de 31 años y en las mujeres desciende a 26 años,
indicando que las mujeres se infectan más
precozmente. La Figura I.2 representa los porcentajes
de los casos de SIDA en Argentina de acuerdo al sexo
y edad.

El análisis del total de casos (1982/2000) de acuerdo

a las vías de transmisión (Figura I.3) muestra que la
vía sexual es la más importante alcanzando el 48%,
seguida por la transmisión por el uso de drogas
inyectables con el 47%. Analizando en particular el
sector femenino se observa un aumento vertiginoso
de los casos de SIDA en este último periodo
(N°=3.179) de los cuales el 61% ha adquirido la
infección por contacto heterosexual y el 32% por vía
sanguínea a través del uso de drogas endovenosas.
Como consecuencia, el número de casos de SIDA
pediátrico (en menores de 13 años) también ha
aumentado, representando el 7,1% del total de casos
del país (N°=1.255), de los cuales el 96% ha
adquirido la infección por transmisión vertical. Los
registros actuales incluyen: 1.010 casos de niños
menores de 5 años, 204 casos de niños entre 5-9
años y 45 casos de niños entre 10-14 años.
Etiopatogenia de la infección por
HIV
El HIV es una partícula esférica de aproximadamente
100 nm de diámetro (Figura I.4) que posee una
núcleocápside o core de forma conoide formada por la
proteína p24. Dentro de la cápside se encuentra el
material genético compuesto por dos cadenas
homólogas de ARN con polaridad positiva, las
enzimas: transcriptasa reversa, integrasa, proteasa, y
las proteínas de la nucleocápside p7 y p6. La
transcriptasa reversa es un heterodímero compuesto
por p51 y p66 con actividad de ADN polimerasa ARN
dependiente y ribonucleasa. La cápside externa es
una matriz proteica de simetría icosaédrica compuesta
por pentámeros y hexámeros de p17 que está
asociada con la región interna de la envoltura viral y
es esencial para la integridad del virión. La envoltura
externa es una bicapa lipídica que proviene de la
célula huésped y que contiene las glicoproteínas
virales gp120 y gp41 que forman las espículas del
virus. La gp120 es la proteína más externa y se
encuentra unida en forma no covalente a la
glicoproteína de transmembrana gp41. La gp120 tiene
cinco regiones constantes (C1-C5) y cinco regiones
variables (V1-V5). La región variable V3 de la gp120
es la que interacciona con el receptor primario CD4 en
la superficie de la célula huésped (Sattentau & Weiss,
1988).
 Esquema del virus HIV-1

Genoma del HIV-1

El provirus del HIV está constituido por el ADN viral

integrado en el genoma del huésped que está
compuesto por secuencias terminales repetitivas o
LTR, los genes estructurales y los genes regulatorios
que codifican para las distintas proteínas a partir de
los distintos marcos de lectura abiertos presentes en
el genoma viral (Haseltine, 1991). Los genes gag, pol
y env codifican para la síntesis de las proteínas
estructurales del virus. El gen gag (gen antígeno de
grupo) codifica para el precursor p55 de las proteínas
p17 y p24 que van a formar la cápside, y para la p15
que es a su vez precursora de las proteínas de la
nucleocápside p7 y p9. El gen pol (polimerasa)
codifica para las enzimas que intervienen en la
replicación del virus: transcriptasa reversa (p66/p51),
endonucleasa/integrasa (p32), y proteasa (p10). El
gen env (envoltura) contiene la información para la
síntesis del precursor gp160 que origina las
subunidades glicoproteicas gp120 y gp41 (Cullen et
al, 1991). De los genes regulatorios, el tat es un
regulador positivo, cuyo producto la p14 induce la
transactivación de otros genes virales. El rev es un
regulador selectivo que actúa en la expresión de los
productos de los genes estructurales. El producto del
gen nef se comporta como un regulador negativo de
la expresión viral y está involucrado en la degradación
de la molécula CD4. Las proteínas vif, vpr y vpu
participan en el ensamblaje y brotación así como en la
infectividad del virión.
Esquema del genoma del HIV-1 y procesamiento de las proteínas virales

Ciclo de replicación
La infección por el HIV comienza cuando la partícula
viral se une a la célula blanco a través de la
interacción de la proteína de envoltura gp 120 y el
receptor celular CD4. El CD4 es una glipoproteína de
superficie que se expresa en una variedad de células
del sistema hematopoyético. Los linfocitos T CD4+
constituyen el blanco principal del HIV ya que
expresan la molécula CD4 en muy alta concentración.
Los monocitos, macrófagos y células dendríticas
también expresan el CD4 en la superficie pero en
menor concentración que los linfocitos T y constituyen
un blanco alternativo en la infección. Luego de la
unión virus-célula, comienza el proceso de fusión de
membranas el cual es facilitado por la glicoproteína de
envoltura gp41 y por las proteínas celulares
recientemente identificadas fusina (CXCR4) y/o CCR5
que participan como correceptores celulares para el
virus (Feng et al, 1996; Alkhatib et al, 1996; Choe et
al,1996; Deng et al, 1996; Dragic et al, 1996; Doranz
et al, 1996). Como resultado de la fusión, el genoma
viral ingresa al citoplasma celular como parte de un
complejo nucleoproteico. En la Figura I.6 se
esquematiza el ciclo de replicación del HIV (Furtado et
al, 1999). En el citoplasma, se inicia el proceso de
transcripción dirigido por la transcriptasa inversa con
la síntesis de la primera cadena de ADN utilizando
como molde el ARN viral. A medida que el ARN se
retrotranscribe es degradado por la ARNasa H
(endonucleasa) y reemplazado por una segunda
cadena de ADN. El resultado final de este proceso es
la obtención de un ADN de doble cadena con
duplicaciones terminales repetitivas (LTR) que no
están presentes en el ARN viral y que se originan
durante el proceso de retrotranscripción del HIV-1. El
siguiente paso en el ciclo, es la incorporación de la
molécula de ADN lineal en un complejo de pre-
integración y la subsiguiente migración al núcleo
celular. Una vez dentro del núcleo, la mayor parte del
ADN viral se circulariza y permanece no integrado
(Sonza et al, 1994), aunque también puede integrarse
en forma precisa dentro del genoma celular
(Burkrinski et al, 1992). El proceso de integración está
mediado por la endonucleasa y la integrasa viral que
utilizan dos repeticiones invertidas de ADN ubicadas
en los extremos de los LTR como sitios de integración.
Por el contrario, con respecto a las secuencias del ADN
del huésped, la integración parecería ser totalmente al
azar. Una característica interesante de la transcripción
inversa y la integración viral, es que son procesos
muy poco eficientes en células quiescentes como los
linfocitos T (Zack et al, 1990). En cambio, los
macrófagos que son células sin división pero no
quiescentes, son totalmente capaces de realizar estos
procesos (Weinberg et al, 1991).
 Ciclo de replicación del HIV-1 (Furtado et al, 1999)

La transcripción del provirus es regulada por factores

celulares y virales (Cullen, 1991). Luego de la síntesis
de un ARN viral completo se pueden producir varios
tipos de ARN mensajeros (ARNm) como resultado de
splicing alternativos. La expresión de los distintos
tipos de ARNm es controlada por la proteína rev. La
cantidad de rev determina si se producen ARN de
cadena completa (unspliced) o ARNm procesados
(multiply spliced). Todos los transcriptos virales son
exportados al citoplasma donde ocurre la síntesis de
las proteínas virales. Los ARN de cadena completa van
a originar el ARN genómico viral y los ARNm que
codifican para las proteínas estructurales y
enzimáticas (gag, pol, y env), mientras que los ARNm
procesados codifican para las proteínas accesorias
(tat, rev y nef). Luego de la síntesis proteica cerca de
la membrana celular se produce el ensamblaje del
ARN genómico en la cápside. Finalmente, a medida
que los viriones son liberados por brotación a través
de la membrana celular adquieren la envoltura con la
incorporación de las glicoproteínas virales. El
procesamiento de las poliproteínas gag y gag/pol por
la proteasa viral puede ocurrir durante o después de
la brotación generando viriones infecciosos maduros.
La liberación de los viriones puede producirse
rápidamente provocando la lisis celular o bien en
forma más lenta manteniendo la integridad de la
célula.

Curso de la infección viral

La primera etapa de la infección por el HIV se
caracteriza por una activa replicación viral como
también por el surgimiento de una respuesta
inmunológica específica contra el HIV-1 y el control de
la viremia. Esta infección aguda puede extenderse de
cuatro a ocho semanas abarcando dos etapas. Una
primera etapa de diseminación viral que ocurre
durante las tres o cuatro primeras semanas
posteriores a la infección y culmina con el pico de
viremia. En este periodo no se detectan anticuerpos
específicos contra el HIV-1 y por eso se denomina
período "ventana". Durante las primeras semanas se
observa un descenso pronunciado del número
absoluto de linfocitos T CD4+ en sangre periférica
(Pantaleo et al, 1993) y se producen niveles elevados
de virus libre circulante en plasma que puede ser
cultivado y cuantificado como copias de ARN viral/ml
de plasma (Daar et al, 1991). Estos títulos elevados
de carga viral plasmática están asociados con altos
niveles de antígeno p24. La segunda etapa se
caracteriza por el descenso brusco de la viremia que
se correspondería con la eliminación parcial del virus
en sangre, (Koup et al, 1994) concomitantemente con
la detección de anticuerpos específicos contra el virus,
o sea con el período de seroconversión. La respuesta
humoral específica aparece entre las 2 semanas y 3
meses postinfección. En la Figura se ilustra el curso
típico de la infección por HIV-1. Como en otras
infecciones virales la elevación del número de
linfocitos T CD8+ en sangre periférica es un evento
temprano que puede preceder a la seroconversión,
pero siempre es posterior a la detección del provirus
en células circulantes (Yogi et al, 1991).
 Curso típico de la infección por el HIV-1

El nivel de anticuerpos se mantiene durante el período

de latencia clínica o sea mientras el paciente
permanece libre de síntomas y signos de enfermedad.
Con el avance de la enfermedad, el título de
anticuerpos puede disminuir y llegar a valores no
detectables en el estadio final del SIDA.

Durante la primoinfección se produce una reducción

moderada del número de linfocitos T CD4+, la cual
continua en forma lenta y progresiva durante el
período asintomático la cual puede prolongarse por
años. Cuando la depleción de los linfocitos CD4+
ocurre en forma acelerada conduce a la aparición de
SIDA temprano.
Las etapas finales de la enfermedad se caracterizan
por presentar una inmunosupresión severa con
recuentos de linfocitos T CD4+ muy bajos y altos
niveles de viremia plasmática los cuales aumentan
con las infecciones oportunistas concomitantes que
conducen finalmente a la muerte.

Patogenia del HIV

El HIV-1 ataca directamente al sistema de defensas

del hombre infectando a las células del sistema
inmune incluyendo linfocitos T, macrófagos y células
dendríticas, con una replicación más eficiente cuando
las células están activadas. Por ello, los eventos que
se producen para generar una respuesta inmune
específica contra el HIV-1 irónicamente exponen al
sistema inmune a ciclos repetidos de activación,
favoreciendo por lo tanto la infección y destrucción de
sus propias células.

Luego de la infección primaria, la reducción en la

viremia plasmática y la aparición de anticuerpos
específicos contra el HIV-1 van acompañados por un
ascenso de linfocitos TCD4+. Esto demuestra que
frente a la infección viral, la respuesta inmune del
huésped es importante y eficiente, aunque no
suficiente para la erradicación viral.

En el organismo infectado la protección contra la

infección viral estaría mediada por los anticuerpos
específicos contra el HIV-1 (Prince et al, 1991) que
eliminarían los viriones de circulación, los linfocitos T
citotóxicos específicos (Borrow et al, 1994)
responsables de la eliminación de las células
infectadas y las células asesinas naturales o "natural
killers" (NK) que son capaces de reconocer células
infectadas (Bukowoski et al, 1985).

Durante la evolución de la enfermedad se producen

alteraciones en los distintos tipos celulares que
participan en la respuesta inmune y principalmente en
la subpoblación de linfocitos T CD4+, cuya depleción
es la principal responsable de la profunda
inmunosupresión que caracteriza al síndrome. La
destrucción de células T CD4+ puede ocurrir por
acción directa del virus y en forma indirecta a través
de mecanismos inmunológicos. Aún hoy está en
discusión cuál de los dos mecanismos es el
preponderante, aunque seguramente ambos
mecanismos contribuyen en la patogenésis del HIV y
tal vez el predominio de uno sobre el otro varíe de
acuerdo al período de la infección viral (Shearer et al,
1998).

El efecto citopatógeno del HIV puede producirse por

destrucción de la célula infectada por dos mecanismos
distintos: promoviendo la fusión entre células
infectadas y no infectadas formando sincicios
celulares, y provocando la muerte celular individual
por mecanismos hasta el presente poco conocidos. Se
ha sugerido que la destrucción de la célula infectada
puede ocurrir directamente por activación de la
apoptosis o indirectamente a través de un mecanismo
parácrino mediante la liberación de factores virales
que actuarían sobre las células circundantes a la
infección viral (Amadori et al, 1992; Groux et al,
1992).

Por otro lado, la alteración en la producción de

citoquinas por parte de los linfocitos T CD4+
contribuiría a la disfunción de otras células,
principalmente las efectoras, como los linfocitos T
CD8+ pero también en células NK, linfocitos B, y
algunas funciones de macrófagos (Shearer & Clerici,
1991, Clerici et al, 1994).

Durante la infección también se observa una

activación de los linfocitos T y B. Durante la fase
asintomática, los linfocitos del tejido linfoide son los
protagonistas de la enfermedad. En los ganglios
linfáticos es donde tiene lugar el secuestro vírico, la
activación celular y la depleción de los linfocitos T
CD4+. Las células dendríticas, a través de sus
receptores Fc, captan células infectadas y viriones
ligados a inmunoglobulinas específicas y los procesan
para más tarde presentarlos de nuevo a células B
memoria, manteniendo la respuesta de anticuerpos.
En los ganglios linfáticos se obseva una hiperplasia
folicular y expansión de la red que forman las células
dendríticas foliculares indicativo de activación del
tejido linfoide. Paradójicamente, la activación crónica
de los linfocitos T CD4+ en los ganglios linfáticos
favorece la infección y diseminación viral. Conforme
avanza la enfermedad, hay un progresivo agotamiento
del mecanismo de secuestro de los linfocitos T CD4+
por parte de las células dendríticas que se asocia con
una mayor replicación viral.
En conclusión, el SIDA involucra un proceso de
inmunoactivación que siendo beneficioso al principio,
tiene efecto contraproducente cuando se hace crónico.
Esta hiperactivación, potenciaría la replicación viral y
activaría los mecanismos de muerte celular
programada, pero también provocaría una
desregulación con respuestas inmunes aberrantes
(Pantaleo et al, 1993). Todo esto conduciría a un
agotamiento del sistema inmune provocando una
fuerte inmunosupresión característica de los estadios
tardíos, con destrucción del tejido linfoide que
favorecería la diseminación del HIV-1 y, finalmente
con el colapso de la respuesta inmune disminuyen
todas las subpoblaciones linfocitarias aumentando la
susceptibilidad a adquirir infecciones oportunistas y/o
tumores además de una fuerte caída de los
anticuerpos específicos contra el virus (Pantaleo &
Fauci, 1994; Safrit & Koup, 1995).

Caracteristicas fenotípicas y
genotípicas del HIV
Desde el punto de vista fenotípico, una de las
características del HIV-1 es su gran variabilidad
respecto de las propiedades biológicas como la
capacidad de formar sincicios celulares, el índice de
replicación, y el tropismo celular que podrían
contribuir a las variaciones observadas en el curso
clínico de la infección. De acuerdo al tropismo celular
se divide a las cepas del HIV-1 en dos categorías:
macrófago-trópicas (M-trópicas) y T-trópicas (Cheng-
Mayer et al, 1988; Fenyo et al, 1988; Fauci et al,
1996). Las cepas M-trópicas son las que infectan
macrófagos y linfocitos T primarios pero no son
capaces de inducir la formación de sincios in vitro, o
sea son no inductoras de sincicios celulares (NSI). En
general, las cepas NSI se pueden aislar durante todo
el curso de la infección (Tersmette et al, 1989), en
general son de replicación lenta (Schuitemaker et al,
1991), y son siempre las predominantes en la
infección primaria, por ello se considera que tendrían
un mayor poder de transmisión independientemente
de la vía de contagio (Schuitemaker et al, 1994). Las
cepas T-trópicas infectan linfocitos T primarios y de
líneas celulares T establecidas y son las que inducen
la formación de sincicios celulares (SI) sobre las
células T CD4+ de la línea celular MT-2. Las cepas SI
se aíslan predominantemente en pacientes con una
rápida progresión clínica y en estadios tardíos de la
infección viral (Fenyo et al, 1988). Las variantes T-
trópicas emergerían con el avance de la enfermedad
acelerando la inmunosupresión en el 50% de los
adultos infectados (Schuitmaker et al, 1992; Koot et
al, 1993). En algunos casos el cambio fenotípico NSI--
SI coincide con un rápido aumento en la carga viral
plasmática y disminución en el recuento de linfocitos T
CD4+. También se han identificado algunas cepas que
pueden infectar macrófagos, linfocitos y líneas
celulares T establecidas, son las consideradas dual-
trópicas y son SI.

Desde el punto de vista genotípico, el virus se

encuentra en el huésped como una mezcla de
variantes genéticas estructuralmente relacionadas,
que se denominan cuasiespecies. Los retrovirus al
replicarse y debido a la gran cantidad de errores
cometidos por la transcriptasa inversa
(aproximadamente un error por ciclo), generan una
serie de variantes heterogéneas. Las más
homogéneas y frecuentes constituyen lo que se llama
cepa "master", que va a caracterizar a la cuasiespecie.
Además la recombinación entre genomas virales
similares pero diferentes, que pueden co-existir en
células infectadas, aumenta la diversidad genética.
Dentro del grupo M del HIV-1 los recombinantes más
frecuentemente hallados son el B/F (en América) y
A/G (en África) (Masciotra et al, 2000; Neilson et al,
1999). La gran variabilidad y su continua evolución
son responsables de la rápida aparición de variantes
resistentes a la neutralización por anticuerpos, a los
linfocitos T citotóxicos y a las drogas usadas en la
terapia antiviral.

Todo esto hace que del fenómeno de la variabilidad

deriven características epidemiológicas de gran
importancia, tales como la transmisión y circulación
viral, progresión de la enfermedad, especificidad
celular, resistencia a los antirretrovirales y dificultades
para el desarrollo de vacunas.

Marcadores pronóstico de infección

El recuento de linfocitos T CD4+ es uno de los
marcadores de laboratorio más empleados para el
seguimiento de la evolución de la infección ya que su
reducción refleja el grado de inmunodeficiencia del
paciente infectado.
Los valores de linfocitos T CD4+ se utilizan para
definir el estadio inmunológico (CDC, 1992) y para
recomendar el momento preciso para el inicio y
monitoreo de la terapia antiretroviral específica. Sin
embargo, su valor predictivo es relativo ya que el
descenso brusco de linfocitos T CD4+ generalmente
precede en poco tiempo a la aparición de síntomas
marcadores de la inmunodeficiencia severa.

Desde el reconocimiento que la replicación del HIV-1

ocurre en todos los estadios de la infección como un
proceso continuo y dinámico, con una producción
diaria de más de 1.000 millones de viriones, se ha
tratado de cuantificar la viremia plasmática. A partir
de 1995, la medición de la carga viral plasmática
medida como copias de ARN viral/ml de plasma se
considera el marcador más confiable como predictor
de la evolución de la infección y como un indicador
para el inicio y el control terapéutico específico
(Mellors et al, 1996; Mellors et al, 1997). Sin embargo
el recuento de linfocitos T CD4+, como indicador del
estado de inmunodeficiencia existente, es un
marcador útil y complementario a la carga viral
plasmática.

Infección pediátrica por HIV-1

Transmisión perinatal
La tasa de transmisión del HIV-1 de madre a hijo es
muy alta, variando entre 13-48% (Mok et al, 1987;
Rider et al, 1989), y es la causa primaria de la
infección pediátrica. La infección puede ocurrir en tres
momentos: durante el embarazo, durante el parto o
inmediatamente después del nacimiento generalmente
a través de la leche materna (Neweel & Peckham,
1993; Neweel & Peckham, 1994). Se estima que en
los niños que no recibieron amamantamiento por lo
menos el 65% de las infecciones suceden durante el
nacimiento.

El mecanismo por el cual el HIV se transmite de la

madre al feto aún no se conoce aunque entre las vías
propuestas se encuentran: la transplacentaria,
sanguínea, por infecciones ascendentes o por
exposición mucosa (Van de Perre, 1999). Ciertos
factores maternos pueden aumentar el riesgo de la
transmisión vertical (Scarlatti et al, 1991; European
Collaborative Study, 1992) como bajos niveles de
linfocitos T CD4+, un nivel elevado de carga viral
plasmática en el momento del parto (debido a una
infección primaria o la estimulación del sistema
inmune por la presencia de infecciones crónicas, y el
uso de drogas endovenosas), ausencia de anticuerpos
anti-gp120, bajos niveles de anticuerpos
neutralizantes, infección por cepas formadoras de
sincicios y enfermedad clínica avanzada (Scarlatti et
al, 1993a; Scarlatti et al, 1993b). La edad gestacional
también es considerada un factor de riesgo ya que se
observó un mayor porcentaje de infección en los niños
nacidos antes de las 34 semanas de gestación
(Goedert et al, 1989).

Una de las medidas para reducir la transmisión

materno-infantil implementadas desde 1994 fue la
terapia antiretroviral con zidovudina (ZDV) (Pizzo et
al, 1991). Esta terapia logra disminuir
significativamente la tasa de transmisión vertical a
valores de 8-10% (Connor et al, 1994.). Desde 1996,
en Argentina se administra ZDV según el protocolo
ACTG 076 que consiste en la administración de un
régimen de 3 partes (madre-parto-hijo) en el cual se
administra ZDV a la madre a partir del segundo
trimestre de gestación y una dosis endovenosa
durante el parto, y al bebé durante las primeras 6
semanas de vida. Otra medida adoptada fue la
realización de césarea. Actualmente la realización de
la operación cesárea programada sumado a terapias
antirretrovirales tripartitas, logra disminuir la infección
pediátrica a menos del 1%.

SIDA pediátrico
La infección pediátrica por el HIV-1 ha sido reconocida
desde el inicio de la epidemia (Oleske et al, 1983;
Rubistein et al, 1983). Los primeros casos describían
condiciones inespecíficas como candidiasis,
linfoadenopatía, hepatoesplenomegalia, así como
también infecciones bacterianas y oportunistas
recurrentes. El SIDA en los niños, es una enfermedad
progresiva con un espectro clínico que varía desde
una infección asintomática a una inmunosupresión
profunda. Se diferencia de la enfermedad de los
adultos por presentar un desarrollo más rápido con un
patrón de evolución bimodal (Blanche et al, 1990;
Tovo et al, 1992; European Collaborative Study,
1994). Aproximadamente un cuarto a un tercio de los
niños infectados por transmisión vertical desarrollan
dentro de los dos primeros años de vida una
inmunodeficiencia severa, frecuentemente asociada a
trastornos neurológicos y coinfecciones bacterianas y
virales. El índice de mortalidad en esta población sin
tratamiento antirretroviral es casi del 100% entre los
4-5 años de edad. El resto de los niños (70-75%)
experimentan una progresión de la infección mucho
más lenta, permaneciendo asintomáticos o con
síntomas leves durante varios años (Wilfert et al,
1994). Se ha postulado que la infección durante el
desarrollo uterino cuando el sistema inmune es muy
inmaduro, podría ser la causa de la evolución precoz a
SIDA y correspondería al primer pico del patrón
bimodal. En cambio, los niños que se infectan durante
el parto y/o por la lactancia, con un sistema inmune
mucho más maduro siguen un curso clínico más
parecido al de los adultos y el desarrollo de SIDA de
este grupo representaría el segundo pico de la curva
bimodal (Blanche et al, 1990).

La infección infantil puede presentar un amplio

espectro de manifestaciones clínicas, por ello los niños
infectados se clasifican en categorías mutuamente
excluyentes de acuerdo con el estadio clínico e
inmunológico. Según los criterios establecidos por el
CDC (1994) se reconocen 4 categorías clínicas: N (sin
síntomas), A (síntomas leves), B (síntomas
moderados), y C (síntomas severos marcadores de
SIDA). La depleción de linfocitos T CD4+ es la
principal consecuencia de la infección y la responsable
de varias manifestaciones severas, por eso el recuento
de CD4+ es utilizado para definir el compromiso
inmunológico. En los niños la utilización de este
marcador es más compleja que en los adultos ya que
el recuento absoluto normal es mayor y disminuye
progresivamente durante los primeros años de vida
hasta alcanzar valores semejantes a los de los
adultos. Por ello, para definir el estadio inmunológico
se clasifica a los niños de acuerdo a los niveles de
CD4+ específicos para una determinada edad en tres
categorías inmunológicas de acuerdo al grado
inmunosupresión: 1 (leve), 2 (moderada), y 3
(severa).

Diagnóstico de la infección por HIV

en niños
Uno de los principales problemas en la infección
pediátrica es su diagnóstico precoz para poder
implementar tempranamente terapias antirretrovirales
específicas. A diferencia de los adultos la infección
perinatal no puede ser diagnosticada por métodos
serológicos. El pasaje a través de la placenta de los
anticuerpos IgG anti-HIV de la madre al feto hace que
todos los niños nacidos de madres infectadas tengan
anticuerpos contra el virus al nacer. Los niveles de
anticuerpos anti-HIV no sólo son detectables al
nacimiento sino que persisten pudiendo detectarse
varios meses después del mismo. De allí, que la
presencia de anticuerpos específicos anti-HIV en el
niño no indica necesariamente que éste se encuentre
infectado, sino que refleja la infección materna. Los
anticuerpos de tipo IgM e IgA no atraviesan la
placenta, por lo tanto la detección de anticuerpos
anti-HIV pertenecientes a dichos isotipos permitiría
realizar un diagnóstico serológico (Weiblen et al,
1990). Sin embargo, antes del tercer mes de vida, los
linfocitos B no están suficientemente maduros como
para producir anticuerpos en niveles detectables por
las pruebas serológicas de rutina. Por ello, no es
posible realizar un diagnóstico precoz de infección por
HIV en niños recién nacidos por serología, y se debe
recurrir a técnicas que permitan detectar al virus o
componentes del mismo. En la actualidad, la
metodología utilizada para el diagnóstico precoz de la
infección por HIV incluye: el aislamiento del virus en
cultivo (Burgard et al, 1992), la medición de antígeno
p24 en plasma (Miles et al, 1993) y/o la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar
secuencias específicas del ADN proviral (Ou et al,
1988).