UNIVERSIDAD DE CARABOBO FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA WITREMUNDO TORREALBA ASIGNATURA DE FARMACOLOGA MDULO DE ANTIMICROBIANOS

AMINOGLUCSIDOS

ESTRUCTURA QUMICA Consisten en dos o ms aminocidos unidos por enlaces glucosdicos a un ncleo de Hexosa generalmente central, es decir, son frmacos que contienen aminoazcares en unin glucosdica. Son policationes, su polaridad es en parte responsable de las propiedades farmacocinticas comunes a todos los miembros de este grupo. MECANISMO DE ACCIN Inhiben la sntesis de proteinas al unirse a la sub-unidad 30 S del ribosoma bacteriano. Otro efecto, adems de interferir en el primer paso de la sntesis de proteinas es inducir lecturas errneas a nivel del RNA mensajero y de esta manera se incorporan en forma incorrecta aminocidos a la cadena polipeptdica en crecimiento. Para poder inhibir la sntesis de proteinas el aminoglucsido debe difundir fcilmente a travs del interior de la bacteria mediante un transporte electrnico (interior negativo) el cual puede ser bloqueado por cationes bivalentes como es el calcio y magnesio, la hiperosmolaridad, disminucin del PH y la anaerobiosis. Todo proceso que inhibe la sntesis de proteinas ejerce un efecto bacteriosttico en la bacteria, es decir detiene el crecimiento pero no la mata. Esto se cumple para la mayora de los antibiticos que inhiben la sntesis de proteinas. Sin embargo los aminoglucsidos son bactericidas por poseer un efecto letal directo sobre la bacteria. RESISTENCIA BACTERIANA A LOS AMINOGLUCSIDOS La resistencia bacteriana est dada por los siguientes mecanismos: 1. Falta de penetracin del antibitico 2. baja afinidad por el ribosoma bacteriano 3. Inactivacin de la droga por enzmas microbianas Este ltimo mecanismo es el ms importante de resistencia bacteriana.
1

El aminoglucsido puede ser alterado por enzimas microbianas mediante los mecanismos capaces de adenilar acetilar, fosforilar grupos hidroxilicos o aminos especficos. MICROORGANISMOS SUSCEPTIBLES Bacilos Gam negativos Aerobios Facultativos

No son efectivos contra grmenes anaerbios debido a la inhibicin de la captacin en ausencia de oxgeno. Su efectividad contra grmenes Gram positivos es escasa y no como monoterapia siendo necesaria su asociacin con un inhibidor de la sntesis de la pared bacteriana. ABSORCIN, DISTRIBUCIN Y EXCRECIN Son cationes polares, por lo cual no se absorben por va gastrointestinal. Menos del 1% se absorbe por va oral o rectal, no se inactivan en el intestino y se eliminan cuantitativamente por las heces. La instilacin en cavidades serosas puede producir absorcin rpida y toxicidad, as como tambin si son aplicados tpicamente en heridas extensas, quemaduras o lceras, particularmente si hay insuficiencia renal. La inyeccin intramuscular permite obtener concentraciones plasmticas mximas de 30 a 90 minutos y la absorcin depende de la masa muscular y circulacin del mismo. Por va endovenosa la concentracin srica mxima ocurre justamente el final de la infusin. Tienen poca biodisponibilidad despus de la administracin intratecal, intraventricular, intratraqueal o intravesicular. Debido a su naturaleza polar, los aminoglucsidos estn excluidos de la mayora de las clulas del SNC y del ojo. La unin a la albmuna es insuficiente. El volumen de distribucin es igual al volumen del lquido extracelular. Debido a lo anterior, la concentracin de los aminoglucsidos en las secreciones y tejidos es baja. Concentraciones altas se observan en la corteza renal, su concentracin en bilis es cerca del 30% debido a la secrecin heptica activa. La penetracin en secreciones respiratorias es escasa igualmente a tejido pleural, peritoneal y pericrdica. En el LCR tiene una penetracin de un 10 % y si est inflamado puede alcanzar un 20 % por lo cual no es un antibitico de eleccin en meningitis, solo es efectivo en neonatos debido a la inmadurez de la barrera hematoenceflica, alcanzando concentraciones optimas. Durante el embarazo se pueden utilizar en infecciones intrauterinas del tercer trimestre. Por su naturaleza polar est limitada su penetracin al compartimiento fetal, siendo necesaria la administracin continua. La vida media de los aminoglucsidos es de 2 a 3 horas, no es metabolizado y se elimina por via renal en una relacin de 2/3 de la depuracin de creatinina, lo que sugiere reabsorcin tubular.

TOXICIDAD 1. Nefrotoxicidad: El antibitico es captado por la clula tubular quedando fijo a ella. De continuar el tratamiento pueden acumularse concentraciones txicas y el resultado es la muerte de la clulas del epitelio tubular proximal. Este efecto nefrotxico se puede dividir en tres fases: Alteracin funcional: La Beta 2 microglobulina es una proteina plasmtica de peso molecular bajo (11.500 Dalton) que atraviesa la membrana basal y es filtrada por el rin En condiciones normales el tbulo proximal reabsorbe por completo esta proteina. Al administrar aminoglucsidos, en un lapso de 24 a 48 horas las clulas tubulares comienzan a tener alteracin en la absorcin de esta proteina. Se estima que el 75% aproximadamente de los pacientes tratados con aminoglucsidos, manifiestan un incremento de la excrecin de la Beta 2 microglobulina sin cambios subsecuentes en la creatinina srica Alteracin anatmica: La etapa de alteracin funcional es seguida de lesin estructural. Comienza a esfacelarse el epitelio tubular. Ocurre varios das posterior al tratamiento y lo manifiestan los aumentos de la excrecin urinaria de enzimas renales y cilindros. Con grados variables de insuficiencia renal. Regeneracin tubular: En esta etapa se hace evidente la elevacin de la creatinina srica. La prdida de la filtracin glomerular coincide con el proceso de regeneracin tubular y las clulas neoformadas se caracterizan por tener una disminucin temporal de su susceptibilidad a los efectos txicos de los aminoglucsidos. 2. Ototoxicidad: Todos los aminoglucsidos son ototxicos cuando se administran por va parenteral. La gentamicina y tobramicina son cocleotxicos y vestibulotxicos, mientras que la neomicina y Amikacina son cocleotxicos y la estreptomicina es vestibulotxica. Estudios han demostrado concentraciones elevadas de los aminoglucsidos en la perilinfa y endolinfa de los sistemas coclear y vestibular y se eliminan en forma lenta de estos compartimientos. El efecto inicial de la presencia de estos agentes consiste en un cambio de la concentracin inica de la endolinfa. Esto da por resultado un cambio del potencial endococlear que puede reflejarse como cambios en el audiograma para las reacciones de alta frecuencia, como zumbidos en los odos, mareos, sensacin de plenitud del odo o cualquier combinacin de estas manifestaciones. Este cambio del potencial endococlear se acompaa de cambios en la permeabilidad de la membrana de las clulas secretoras y neuroepiteliales. La lesin osmtica resultante de las estructuras celulares internas es la causa de la disfuncin coclear y vestibular permanente que pueden desarrollar estos pacientes.

Entre los factores de riesgo para el desarrollo de ototoxicidad con el uso de aminoglucsidos se encuentran: Alteraciones de la funcin renal Potencial ototxico intrnseco del frmaco Administracin concomitante de otros frmacos ototxicos Dosis diaria total Dosis acumulativa total Exposicin al ruido intenso Se ha demostrado que la incidencia de la ototoxicidad aumenta cuando se utiliza la via endovenosa rpida ya que como se explic anteriormente el nivel pico se obtiene al finalizar la infusin por lo cual debe ser administrado diluido y lentamente en 30 minutos o utilizar la va intramuscular. La netilmicina es el aminoglucsido que menor efecto ototxico tiene, sin embargo no est disponible en forma regular. El tratamiento con aminoglucsidos no debe exceder ms de 15 dias para minimizar sus efectos txicos. 3. Bloqueo neuromuscular: Por inhibir la liberacin presinaptica de acetilcolina y adems por reducir la sensibilidad post sinaptica al neurotransmisor. 4. Disfuncin del nervio optico: Produccin de escotomas centellantes con ensanchamiento del punto ciego. 5. Neuritis Perifrica: Por la inyeccin accidental de un nervio durante la administracin parenteral. 6. Rash y anafilaxia: Son raros los casos. 7. Otros: Menos frecuente los casos de eosinofilia, discrasias sanguneas, angioedemas, dermatitis exfoliativa, estomatitis, Shock anafilctico.

Espectro de Actividad:

Los aminoglucsidos son activos in vitro contra un gran nmero de bacterias, especialmente los bacilos aerobios gram (-), algunos cocos gram (+) y algunas mycobacterias. En cuanto a los bacilos aerobios gram (-) son tiles contra las Enterobacterias, la
4

Pseudomona Aeruginosa, el Acinetobacter y Providencia; moderadamente activos contra Haemophilus y especies de Neisseria (Gonorrea). En cuanto al uso en el tratamiento de cocos gram (+), no deben usarse como monoterapia sino en combinacin con drogas como Beta Lactmicos o Vancomicina por su efecto sinrgico, particularmente en la terapia contra Enterococos, Estafilococos, Estreptococo Viridans y Listeria. Es importante enfatizar que los aminoglucsidos no son activos contra las bacterias anaerobias (ver Mecanismo de Accin). Entre las Mycobacterias que pueden ser sensibles a estas drogas estn : el Mycobacterium Tuberculosis, Mycobacterium Avium Intracelular y el Mycobacterium Bovis. Teniendo en cuenta el espectro de actividad se pueden enunciar los usos clnicos comunes:

1. Infecciones graves por bacterias gram (-). 2. Infecciones de piel, tejidos blandos y huesos complicadas. 3. Infeccin de vas urinarias complicadas. 4. Sepsis. 5. Peritonitis y otras infecciones intraabdominales. 6. Enfermedad Plvica Inflamatoria Severa. 7. Endocarditis Bacteriana. 8. Infeccin por Mycobacterias. 9. Sepsis Neonatal. 10. Administracin tpica para infeccin ocular y otitis externa.

Nota: Es importante aclarar que los aminoglucsidos pueden no ser la droga para estos casos o tener que administrarse en combinacin con otras drogas. han salido nuevos antibiticos al mercado que han llevado a un menor aminoglucsidos ya que los primeros tienen un mejor perfil de

de eleccin Hoy en da uso de los seguridad.

Agentes

Individuales

Gentamicina 1. La Gentamicina sigue siendo el aminoglucsido de eleccin para las infecciones nosocomiales por enterobacterias en instituciones con mnima resistencia bacteriana a la
5

misma. Es frecuente ver su asociacin con Beta lactmicos para estas infecciones. 2. En combinacin con Ampicilina, Penicilina o Vancomicina para el tratamiento de la endocarditis causada por Estreptococo Viridans o enterococos sensibles a Gentamicina. 3. En combinacin con Ampicilina o Vancomicina en pacientes alrgicos a la Penicilina para la profilaxis en endocarditis bacteriana en pacientes de alto riesgo antes de ser llevados a procedimientos quirrgicos genitourinarios o gastrointestinales. 4. En combinacin con penicilinas antiestafilocccicas para la endocarditis tricuspdea causada por Estafilococo Aureus en consumidores de drogas endovenosas. 5. En asociacin con Vancomicina y Rifampicina en la endocarditis por Estafilococo coagulasa negativo en pacientes con prtesis valvulares. 6. En combinacin con penicilinas antipseudomona para el tratamiento de infecciones graves causadas por Pseudomona Aeruginosa como en bacteremia, endocarditis e inicio de la otitis externa maligna. 7. En combinacin con Ceftriaxone para el tratamiento de la endocarditis por Estreptococo sensible a Penicilina.

Tobramicina

Presenta un espectro de actividad in vivo similar al de la Gentamicina. Es particularmente til en aerosoles para los pacientes con Fibrosis Qustica y enfermedades pulmonares crnicas con colonizacin o infeccin por Pseudomona Aeruginosa. La resistencia bacteriana a la Tobramicina es similar a la de la Gentamicina (mismas enzimas inactivadoras). Su costo es mayor que el de la Gentamicina.

Amikacina

La Amikacina es particularmente til en el tratamiento de infecciones por Nocardia, Mycobacterium Avium Intracelular y otras mycobacterias de crecimiento rpido como son el Mycobacterium Chelonae y Fortuitum. Su uso es importante en el tratamiento contra bacterias resistentes a otros aminoglucsidos (ver mecanismos de resistencia). En cuanto a

su espectro de actividad es similar al de la Gentamicina; a diferencia de sta, es ms costosa.

Neomicina

Se utiliza va oral para la preparacin intestinal antes de las cirugas en las que se va a manipular el tracto gastrointestinal; tambin se utiliza en pacientes con problemas hepticos en los que se desea disminuir la flora intestinal productora de urea.

Estreptomicina

Se utiliza en combinacin con otros agentes antibacterianos en los siguientes casos: 1. En asociacin con otras drogas antituberculosas, especialmente en los casos de mycobacterias multiresistentes. 2. En combinacin con Penicilina, Ampicilina o Vancomicina para el tratamiento de la endocarditis por enterococos resistentes a Gentamicina pero sensibles a Estreptomicina. Se recomienda que los laboratorios realicen pruebas de sensibilidad a Gentamicina y Estreptomicina en los pacientes con endocarditis por enterococos.

Dosificacin

Principios

farmacodinmicos

para

el

uso

de

dosis

nica

diaria

Los aminoglucsidos son antibiticos bactericidas dependientes de concentracin, es decir que al aumentar las concentraciones de la droga, se aumenta la velocidad y la magnitud de la muerte bacteriana.

La eficacia del antibitico se correlaciona con un ndice que relaciona la concentracin pico de la droga con el MIC (Cmax/MIC). Se ha visto en estudios clnicos que hay una relacin fuerte entre las concentraciones pico de los aminoglucsidos y la respuesta clnica; esto sugiere que la actividad dependiente de concentracin de estas drogas es clnicamente importante. Efecto Postantibitico: Al usar dosis nicas diarias de aminoglucsiudos se presenta un intervalo durante el cual las concentraciones de las drogas caen por debajo del MIC. A pesar de sto, presentan un potente efecto postantibitico, que se refiere a la capacidad que poseen (estas drogas) de suprimir el crecimiento bacteriano a pesar de tener concentraciones por debajo del MIC. Este efecto se ha demostrado al administrar estas drogas en infecciones causadas por bacilos gram (-) y estafilococos. El efecto postantibitico es prolongado y es mayor a medida que se utilizan dosis ms altas de aminoglucsidos, as como cuando se administran concomitantemente con antibiticos inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana. Refuerzo Leucocitario Postantibitico: Se ha visto que los leucocitos de los pacientes tratados con aminoglucsidos, presentan un aumento en la actividad fagoctica, lo cual da un margen adicional de seguridad al usar dosis nicas diarias a pesar de que la concentracin de la droga caiga por debajo del MIC. Resistencia por Adaptacin: Esto se refiere a la disminucin en la actividad bactericida una vez las bacterias han estado expuestas previamente al antibitico. Esto ha sido observado con bacilos gram (-) y Pseudomona Aeruginosa (para el caso de los aminoglucsidos). Este fenmeno de resistencia por adaptacin para el caso de los aminoglucsidos, parece ser transitorio y reversible; el efecto se atribuye a un "down regulation" de las enzimas que controlan la captacin del antibitico dependiente de energa. El pico de esta resistencia se da entre 6 y 16 horas despus de administrada la droga. Al utilizar dosis nicas diarias, va a haber un periodo de bajas concentraciones de la droga, lo cual va a favorecer que las bacterias que iniciaron la resistencia adaptativa, se sensibilizen de nuevo.

Dosis

Unica

Diaria

vs.

Mltiples

Dosis

Los estudios realizados hasta ahora que han comparado ambos esquemas teraputicos presentan problemas en cuanto a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, la comorbilidad de los pacientes, los esquemas teraputicos utilizados, la definicin de eficacia de la droga e incluso en el poder estadstico, para sacar conclusiones definitivas en cuanto a cual es ms efectivo. A pesar de esto, los estudios que se han realizado apuntan a que la dosis nica

diaria

es

ms

efectiva

que

la

dosificacin

mltiple.

Costo

de

la

Dosis

Unica

Diaria

El uso de la dosis nica diaria ha mostrado una disminucin significativa en los costos del sistema de salud (en USA), motivo que ha impulsado an ms su aplicacin.

Uso

de

la

Dosis

Unica

Diaria

en

Poblaciones

Especiales

1. Pacientes Peditricos: Los estudios de farmacocintica muestran que los nios presentan volmenes de distribucin ms grandes, por lo tanto necesitan dosis de antibiticos ms altas. El uso de la dosis nica diaria de aminoglucsidos parece ser segura y efectiva en la poblacin peditrica, pero se necesitan ms estudios antes de ser recomendado su uso. 2. Pacientes con alteracin del volmen de distribucin: En la clnica nos enfrentamos a pacientes con transtornos (aumento) en el volumen de distribucin como son los pacientes con ascitis, quemaduras severas, pancreatitis, shock sptico, mujeres embarazadas y en postparto. Los estudios que muestran la efectividad del uso de la dosis nica diaria han sido realizados en pacientes con volmenes de distribucin normales, por lo tanto no se sabe si esa informacin se puede extrapolar a los pacientes mencionados; por sto, es necesario la realizacin de ms estudios antes de recomendarse el uso del esquema de dosificacin nica diaria en estos pacientes. 3. Pacientes Neutropnicos: Ha surgido el interrogante si stos pacientes pueden presentar menor respuesta a la dosis nica diaria por presentar disminucin en el recuento de neutrfilos que hacen parte fundamental del efecto postantibitico leucocitario (ver arriba). A pesar de sto, los estudios realizados muestran que el uso de la dosis nica diaria vs. dosis mltiple en combinacin con agentes Beta lactmicos son igual de efectivos, pero se necesitan ms estudios antes de recomendar su uso en estos pacientes. 4. Pacientes con Endocarditis por cocos gram (+): Como se sabe, los aminoglucsidos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento de la endocarditis por cocos gram (+), por su efecto sinrgico al combinarse con antibiticos inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana. La informacin disponible en el momento no es suficiente para recomendar el esquema de dosis nica diaria en estos pacientes.

5. Pacientes con Fibrosis Qustica: Los pacientes con esta enfermedad, frecuentemente estn colonizados (vas areas) con Pseudomona Aeruginosa y en las exacerbaciones respiratorias esta bacteria tambin juega un papel importante. Es frecuente el uso de aminoglucsidos en estos pacientes por el cubrimiento bacteriano y se ha estudiado si existen diferencias al aplicar el esquema de dosis nica diaria vs. mltiple, sin encontrar diferencias, mas s una disminucin en el costo del tratamiento (en dosis nica diaria). Se necesitan ms estudios antes de ser recomendado este esquema en estos pacientes.

Decisin de la Dosificacin de Aminoglucsidos Dosificacin en dosis nica diaria

Las caractersticas que debe cumplir el esquema de dosis nica diaria es el siguiente: 1. Buscar una relacin Cmax/MIC alta. 2. Asegurar niveles nadir lo suficientemente bajos para minimizar la toxicidad y permitir que se pierda la resistencia por adaptacin. 3. La FDA propone las siguientes dosis para esquema nico diario: Gentamicina y Tobramicina: 5 mg/kg/da y Amikacina: 15 mg/kg/da. 4. En caso de que el paciente presente compromiso renal de base o de novo se recomienda la disminucin en la dosis nica diaria o el aumento en el intervalo de la dosificacin. 5. Cuando el paciente presenta compromiso renal, se recomienda el control del tratamiento con los niveles sricos de la droga. 6. Si el paciente presenta una depuracin de creatinina > a 60 ml/min y si el tratamiento dura menos de 5 das no se recomienda el control del tratamiento con los niveles sricos de la droga. 7. En pacientes con alto riesgo de toxicidad (viejos, uso concomitante de drogas nefrotxicas, tratamiento > 5 das y en infecciones severas) se recomienda el control del tratamiento con niveles sricos de la droga.

10

8. En pacientes con terapia prolongada se recomienda el control con niveles plasmticos 1 vez por semana y de creatinina srica cada 3 das.

Dosificacin

en

dosis

mltiple

diaria

Este esquema se utiliza en los casos en que no se recomienda la dosis nica diaria como son: 1. Pacientes peditricos. 2. Pacientes con alteracin del volumen de distribucin. 3. Pacientes neutropnicos. 4. Pacientes con endocarditis por cocos gram (+). 5. Pacientes con Fibrosis Qustica.

11

Dosificacin

de

Aminoglicsidos

en

Pacientes

peditricos

12

Resumen El uso de aminoglucsidos ha comenzado a disminuir debido a la salida de nuevos medicamentos (antibiticos) al mercado que tienen espectros de actividad similares y mejores perfiles de seguridad. A pesar de sto, los aminoglucsidos siguen siendo una herramienta teraputica til en el manejo seleccionado de pacientes. El mejor entendimiento de la farmacodinamia y de la toxicidad de los aminoglucsidos ha llevado al estudio del esquema de dosificacin nica diaria. A pesar de que los estudios han mostrado ventajas teraputicas y posiblemente disminucin de la toxicidad con la dosificacin nica diaria, los resultados han sido modestos. El mayor beneficio se ha visto en la disminucin de los costos de salud.

13