23 Inmunologa de la infeccin

M. Fresno y M. A. Muoz - Fernndez

INTRODUCCIN Una amplia variedad de agentes infecciosos (virus, bacterias, protozoos, hongos y helmintos) son capaces de infectar a los seres humanos. En muchos casos, el agente infeccioso puede colonizar un tejido u rgano y mantener su nmero sin causar dao (colonizacin). La enfermedad infecciosa ocurre cuando ocasiona signos y sntomas de inflamacin o de perturbacin funcional de los rganos dando lugar a un problema clnico y no es una consecuencia inevitablemente asociada a infeccin. La patogenicidad es un termino relativo, que resulta del balance entre virulencia, o poder patognico intrnseco, y los recursos defensivos utilizados por el hospedador para neutralizar la amenaza infecciosa. Los factores de virulencia son los componentes del microorganismo que les permiten colonizar, proliferar, invadir y destruir los tejidos del hospedador y determinan su capacidad de causar enfermedad. Existen dos tipos principales: 1) Factores que estimulan el crecimiento de los microorganismos y favorecen la colonizacin e invasin tisular, como molculas de superficie (adhesinas), enzimas digestivas segregadas por el microorganismo invasor, etc.) Las toxinas bacterianas, que pueden ser secretadas (exotoxinas), o lipopolisacridos estructurales muy heterogneos que forman parte de la pared de las bacterias Gram-negativas (endotoxinas). Las exotoxinas son protenas que pueden originar una enfermedad sin infeccin previa. Existen una gran variedad de mecanismos mecnicos, qumicos, celulares e inmunolgicos que se han desarrollado a lo largo de la evolucin de la especie humana para prevenir la invasin de los microorganismos. Entre estos ltimos el ms importante es el sistema inmune. Una ligera perturbacin en uno de estos mecanismos puede dar lugar a una infeccin por microorganismos poco virulentos y una alteracin mayor, incluso a microorganismos avirulentos. Muchos microorganismos cuya patogenicidad habitual es baja, pueden dar lugar a una enfermedad grave en hospedadores con inmunidad deprimida y se les llama microorganismos oportunistas.

MECANISMOS DE DEFENSA DEL HOSPEDADOR Las reacciones de defensa pueden producirse de forma especfica o inespecfica. Las respuestas inespecficas, aunque indiscriminadas y no especficas de Ag, tienen la ventaja de intervenir rpidamente durante una infeccin aguda y pueden permitir la supervivencia del hospedador hasta que las respuestas especficas congreguen nuevas defensas. Las respuestas inespecficas, la mayora de las cuales se producen minutos u horas despus de la infeccin, componen lo que se denomina respuesta o inmunidad natural o innata cuyo nivel no se incrementa por inmunizacin repetida. En contraposicin, la inmunidad adaptativa o Ag especfica, se incrementa por inmunizacin repetida del Ag que la induce, tarda en aparecer das o semanas tras la exposicin primaria, pero con frecuencia es indispensable para una completa resolucin de la enfermedad (Figura 23.1). Aunque la mayor parte de los mecanismos de defensa se describen por separado son sistemas ntimamente relacionados que rara vez actan independientemente.

Figura 23.1

Inmunidad natural. La inmunidad natural implica los mecanismos inespecficos, mecnicos, qumicos, celulares y algunos de los inmunolgicos, que previenen la colonizacin o infeccin de individuos sanos por los microorganismos del entorno (ver capulo 1). Una de las ms importantes defensas contra la infeccin la constituyen, los fagocitos profesionales del hospedador, polimorfonucleares (PMN) y los monocitos/macrfagos. Cuando se produce una infeccin, los PMN son las clulas que primero acuden al sitio de la misma. Los PMN guiados por sustancias quimiotcticas difundidas desde la regin infectada, alteran sus mecanismos de adhesin adhirindose y atravesando el endotelio. Posteriormente, estos mismos factores provocan una migracin dirigida de los PMN hacia el lugar de la inflamacin e infeccin. Estos factores quimiotcticos son sustancias liberadas por el hospedador en respuesta a la infeccin y productos microbianos, entre los que se encuentran los formil pptidos producidos por las bacterias que son reconocidos por los fagocitos. Varios microorganismos activan la va alternativa del C, generando C5a. Adems, los fagocitos secretan leucotrieno LTB4. Tanto C5a como LTB4 son quimiotcticos. Los fagocitos son capaces de internar por endocitosis y destruir toda una serie de microorganismos, aunque estas funciones se ven potenciadas por componentes de la respuesta inmune especfica entre los que se encuentran: 1. Citocinas, secretadas principalmente por linfocitos despus del reconocimiento del Ag, necesarias para su activacin. 2. Acs, secretados por linfocitos B, que les dotan de propiedades opsonicas y efectoras aumentando el reconocimiento y unin de los microorganismos. Los fagocitos producen una serie de molculas que median su accin antiinfecciosa que se han dividido clsicamente en dependientes o independientes del metabolismo de oxgeno. Entre estas ltimas se incluyen una serie de compuestos microbicidas extremadamente bsicos como lisozima, lactoferrina, catepsina, elastasa y las recientemente descritas defensinas (un conjunto de pptidos homlogos que daan una gran variedad de microorganismos procarticos y eucariticos). Tambin producen C que sirve para eliminar determinadas bacterias, bien promoviendo la opsonizacin en presencia de Ac, bien directamente, o incrementando la permeabilidad celular asociada con las respuestas

inflamatorias. Los eosinfilos contienen una serie de protenas txicas que destruyen helmintos. En los mecanismos dependientes de oxgeno se incluyen una serie de compuestos derivados del consumo de O2, como O2-, H2O2, y radical hidroxilo, muy reactivos y que son muy importantes en la destruccin de patgenos intracelulares. Recientemente, se ha descrito un nuevo mecanismo que implica la sntesis de intermediarios reactivos de xidos de nitrgeno, como el NO, a partir de L-arginina, por una enzima denominada NO sintetasa. Esta enzima es inducible en macrfagos por citocinas como TNF e IFN-g o por endotoxinas bacterianas como LPS y parece ser el mecanismo mas importante en la destruccin de patgenos intracelulares. Las clulas NK son un grupo de linfocitos grandes granulares que destruyen algunas clulas infectadas por virus y parsitos intracelulares mediante citotoxicidad directa no restringida por el MHC o por mecanismos de citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC). Los productos de los microorganismos tambin estimulan directamente la sntesis de citocinas por macrfagos y clulas NK, por lo que algunas citocinas pueden ser consideradas como parte de la inmunidad natural. Sin embargo, su cantidad aumenta despus de una respuesta inmune especfica debido a su sntesis directa o a su control por parte de los linfocitos T Ag-especficos. Las endotoxinas bacterianas estimulan directamente la sntesis de IL-1 y TNF por macrfagos aumentando la adhesin de fagocitos y linfocitos al endotelio. El TNF juega un papel central en la respuesta antiinfecciosa por sus propiedades inflamatorias, activando a los macrfagos y PMNs, adems de tener un importante papel como inductor de necrosis e inducir fiebre. Esta citocina tambin induce la produccin de prostaglandinas, activa las propiedades antitrombocticas, la sntesis de factor activador de plaquetas (PAF) y la expresin de molculas de adhesin en clulas endoteliales y la proliferacin de fibroblastos. Adems, TNF estimula la citotoxicidad de otras clulas efectoras inmunes, como son los eosinfilos, clulas NK y linfocitos T. Los virus inducen la sntesis de varios IFNs que juegan un papel muy importante en la resistencia a ciertas infecciones virales. Los IFNs son capaces de ejercer la accin antiviral de varias maneras sinrgicas: bloqueo de la replicacin viral, aumento en la expresin de MHC, activacin de las clulas NK y de los macrfagos. Inmunidad adquirida. La respuesta inmune especfica normalmente es lenta y no muy efectiva cuando se enfrenta a un microorganismo por primera vez. Sin embargo, cuando se induce memoria inmunolgica, la segunda vez es mucho ms rpida y efectiva. Esta respuesta, que se caracteriza por poseer especificidad y memoria, est mediada tanto por linfocitos T como B que poseen receptores especficos de Ag en su membrana capaz de reconocer variados determinantes antignicos. Las respuestas inmunes adaptativas pueden ser de tres tipos principales considerando los principales mecanismos efectores (ver captulo 8). Los monocitos son incapaces de destruir ciertos patgenos, pero su capacidad de destruccin aumenta considerablemente si son activados por citocinas secretadas por clulas Th1. Esta activacin es mediada por IFN-g, aunque otras linfocinas, especialmente TNF juegan un papel coestimulador de la actividad de IFN. La activacin de macrfagos implica un mayor aumento de todos los mecanismos de destruccin de los mismos especialmente de aquellos dependientes de oxgeno y de NO. Los linfocitos B segregan Acs especficos con la cooperacin de los linfocitos Th2 y en menor medida por los Th1. Estos Acs son capaces de erradicar ciertas infecciones por varios mecanismos: 1. Previenen la unin de los microorganismos a sus receptores tisulares y celulares. 2. Neutralizan o inactivan directamente al microorganismo; ocurre cuando los Acs se unen a un Ag que posee una funcin vital para el parsito, como pueden ser las toxinas. 3. Activan la fijacin y el sistema del C promoviendo la lisis de los microorganismos. 4. Favorecen la fagocitosis de los monocitos, macrfagos y PMNs a travs de la unin a los FcR (opsonizacin) y

5. Promueven las reacciones de citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC) de las clulas citotxicas y eosinfilos (Figura 23.2).
Figura 23.2

Las clulas T CD8+ citotxicas destruyen clulas infectadas con microorganismos intracelulares a travs del reconocimiento del Ag asociado al MHC. Su activacin requiere la cooperacin de las citocinas producidas por las clulas Th1, IL-2 y en menor medida IFN-g. Median preferentemente la actividad antiviral aunque tambin son efectivas contra algn protozoo intracelular. Su accin puede ser directamente citotxica o debida a la secrecin de linfocinas como IFN-g. La induccin de una u otra subpoblacin de linfocitos T (Th1 o Th2), que implica la sntesis concomitante de las respectivas linfocinas, es clave para inducir una respuesta inmune protectiva en la mayora de las infecciones por microorganismos. EVASIN DE LA RESPUESTA INMUNE Desgraciadamente, los agentes infecciosos se han adaptado de la manera ms conveniente para su propia supervivencia, desarrollando sofisticados sistemas de evasin de las respuestas protectivas del hospedador. As, ciertos parsitos intracelulares facultativos, especialmente protozoos y bacterias, estn protegidos de gran parte de los sistemas efectores inmunes, debido a su localizacin intracelular y aunque la clula hospedadora puede expresar Ags del parsito en su membrana, stos, de hecho, no suelen desencadenar una respuesta inmune protectiva frente a las clulas infectadas, a diferencia de lo que ocurre con infecciones virales. Otros muchos parsitos han desarrollado diversas estrategias para evitar el reconocimiento antignico del cual dependen todos los mecanismos inmunolgicos: mimetismo, debido a la absorcin de protenas del hospedador o por imitacin de las protenas de superficie del hospedador; liberacin de Ags al medio bloqueando la interaccin de los Acs con el microorganismo; cambio de Ags durante las diferentes fases del desarrollo.

1. Variacin antignica. El mecanismo ms evidente de evasin inmunolgica es la variacin antignica, conocida especialmente bien en algunos tripanosomas africanos bacterias y virus. Esta puede ser por mutacin, cambio de genes o por recombinacin gnica. En teora el cambio antignico puede estar relacionado con la respuesta a los mecanismos inmunes efectores, pero en la prctica, ningn parsito que utilice la variacin antignica lo hace, posiblemente porque as evita que se produzca su eliminacin por una respuesta inmune efectiva.

2. Evitando la lisis mediada por C. Muchos microorganismos evitan la lisis mediada por C, bien por inhibicin de la activacin de la cascada del C o de la accin del C. La inhibicin de la activacin se puede conseguir por la sntesis o adquisicin de molculas reguladoras, el bloqueo de la activacin del C o la formacin de un complejo del complemento C5b9 no ltico. 3. Evasin de los sistemas microbicida. Ciertos microorganismos intracelulares facultativos son capaces de evadir los sistemas microbicidas de los fagocitos. Existen bsicamente 3 tipos de evasin: a) Inhibicin de la fusin entre el fagosoma y el lisosoma. b) Escape de la vacuola fagoctica al citoplasma c) Resistencia a los sistemas de degradacin de los lisosomas. 4. Induccin de supresin de la respuesta inmune Para evitar ser eliminados por el sistema inmune los parsitos inducen generalmente una supresin de la respuesta inmune. Los mecanismos son muy variados e incluyen la induccin de clulas supresoras, la alteracin de las funciones de las citocinas o la induccin preferencial de la subpoblacin Th no protectiva. A veces la inmunosupresin causada por una infeccin conduce a estados de inmunosupresin severa. Este es el caso de la infeccin por HIV-1 que como es sabido conduce a una inmunosupresin, de ah su denominacin de SIDA (sndrome de inmunodeficiencia adquirida) que se alcanza cuando avanza la infeccin. Otros casos de deficiencias inmunolgicas como consecuecia de una infeccin viral aparecen en el sarampin, hepatitis A, B y C, influenza y rubola. Tras infecciones bacterianas tambin se han observado defectos inmunolgicos. INMUNOPATOLOGA Existen multitud de factores que determinan por qu ciertas complicaciones patolgicas estn asociadas a unas infecciones y no a otras. La patologa puede ser mediada por el parsito o por la propia respuesta del hospedador. En algunos microorganismos el dao tisular se produce como consecuencia de la propia replicacin, para permitir la colonizacin, para evadir la respuesta inmune o debido a las toxinas. En muchos otros casos es la propia respuesta inmune frente al microorganismo la causante de una Inmunopatologa. Las respuestas inmunes pueden ser potencialmente peligrosas debido principalmente a reacciones autoinmunes o de hipersensibilidad. La autoinmunidad, suele ser una consecuencia del mimetismo antignico utilizado como mecanismo de evasin de la respuesta inmune realizado por varios microorganismos. Existe cada da ms la creencia que ciertas enfermedades autoinmunes tienen una etiologa infecciosa debido a la similitud antignica entre microorganismos y el hospedador. Cuando las reacciones inflamatorias son de intensidad leve o moderada constituyen un mecanismo importante de defensa, favoreciendo la llegada de clulas inmunes a los lugares de la infeccin. Sin embargo, un exceso de respuesta inmune, hipersensibilidad, puede ser perjudicial para el hospedador destruyendo tejidos normales. La produccin excesiva de ciertas citocinas, puede provocar tambin patologa. El ejemplo mas dramtico lo constituye el papel de TNF en el shock sptico asociado a mltiples infecciones bacterianas y en malaria cerebral. El predominio, en la respuesta inmune frente a un agente infeccioso, de una u otra subpoblacin de linfocitos T (Th1 o Th2), y de las respectivas linfocinas que ellos producen da lugar bien a resistencia o a Inmunopatologa en muchas infecciones. La inhibicin de un tipo de Th con la consiguiente estimulacin del otro esta asociada a la patologa de muchas enfermedades entre ellas el SIDA. En resumen, una mejor comprensin de todos los fenmenos implicados en las relaciones hospedador-agente infeccioso es fundamental para conseguir vencer a las infecciones mediante una estimulacin correcta de la respuesta inmune permitiendo: 1) Corregir los factores que predisponen a la infeccin. 2) Una quimioprofilaxis y sobre todo una

mejor inmunoprofilaxis pasiva que incluya adems de Igs, citocinas, etc. 3) Mejorar enormemente los procesos de inmunizacin activa (estabilidad, ruta de administracin, etc.) para conseguir aumentar la eficacia de las nuevas vacunas.

BIBLIOGRAFA

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