INTRODUCCIN

Las anomalas cromosmicas se encuentran implicadas en muchas formas de patologa humana. Estas anomalas tienen un impacto considerable sobre la morbilidad y la mortalidad y son las responsables de un gran nmero de abortos espontneos, de muertes intrauterinas, de malformaciones congnitas y de retraso mental. Los mtodos actuales han permitido relacionar algunos sndromes y retrasos mentales asociados a dismorfia con microdeleciones o pequeas duplicaciones. Las anomalas del nmero de los cromosomas sexuales, muy comunes, son la causa de cuadros clnicos menos graves, pero tambin de alteraciones de la reproduccin. Las modificaciones equilibradas (translocacin recproca o robertsoniana, etc.) constatadas en personas de fenotipo normal pueden originar gametos desequilibrados (abortos de repeticin, nios viables con fenotipo anormal). El diagnstico de una anomala cromosmica puede hacerse en el embrin o en el feto. El diagnstico prenatal citogentico est indicado en las mujeres con alto riesgo de tener hijos con alguna de estas anomalas y slo se realiza tras una consulta de consejo gentico.

ANORMALIDADES CROMOSMICAS Las anormalidades cromosmicas pueden ser numricas o estructurales, y pueden afectar uno o ms autosomas, cromosomas sexuales o ambos simultneamente. El impacto clnico y social de las anomalas cromosmicas es enorme. Con mucha diferencia, el tipo ms frecuente de anomala cromosmica con repercusin clnica es la aneuploidia, un nmero de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra o ausente que siempre se asocia con una deficiencia en el desarrollo fsico, mental o ambos. Las translocaciones reciprocas son tambin relativamente frecuentes, pero en general no tienen efecto fenotpico aunque pueden suponer un incremento del riesgo de que la descendencia presente problemas. Las consecuencias fenotpicas de una alteracin cromosmica dependen de su naturaleza especfica, del desequilibrio resultante de las partes implicadas del genoma, de los genes especficos contenidos o afectados por la alteracin y de la probabilidad de su transmisin a la generacin siguiente.

1.

ANOMALIAS EN EL NUMERO DE CROMOSOMAS:

1.1. TRIPLOIDIA Y TRETRAPLOIDIA: Adems del nmero diploide (2n) caracterstico de las clulas somticas normales, en ocasiones se observan en el material clnico otros complementos cromosmicos euploides, el triploide (3n) y el tetraploide (4n), tanto la triploidia como la tetraploidia se han observado en fetos, y aunque los nios triploides pueden nacer vivos, no llegan a sobrevivir mucho tiempo. La triploidia se observa en el 1-3% de las fecundaciones reconocidas y, entre los embriones que sobreviven hasta el final de primer trimestre de la gestacin, la mayor parte es el resultado de una fecundacin con dos espermatozoides (dispermia). No obstante, una cierta proporcin de casos se debe a fallos en una de las divisiones meioticas, que producen un ovulo o un espermatozoide diploides. La expresin fenotpica de un cariotipo triploide depende de la fuente del conjunto cromosmico extra; los triploides con un conjunto extra de

cromosomas paternos tienen anomalas de la placenta y se clasifican como molas hidatidiformes parciales, pero los que tienen un conjuntos extra de cromosomas maternos son abortados precozmente de forma espontnea durante la gestacin. Los tetraploides son siempre 92, XXXX o 92, XXYY, lo que sugiere que la tetraploidia es el resultado de un fallo en la finalizacin temprana del cigoto.

1.2. ANEUPLOIDIA: Es el trastorno cromosmicos humano ms comn y el de mayor importancia clnica, y tiene lugar en al menos el 5% de todas la gestaciones recocidas. La mayora de los pacientes aneuploides presenta una trisoma (tres copias de un cromosoma en el lugar del par normal) o, con menos frecuencia, una monosoma (una sola copia en el lugar del par normal). Tanto la trisoma como la monosoma pueden ocasionar consecuencias fenotpicas graves. Puede producirse trisoma de cualquier parte del genoma, pero la trisoma ms frecuente en nacidos vivos es la trisoma 21 (cariotipo 47 XX o XY +21), la constitucin cromosmica existente en el 95% de los pacientes con sndrome de Dow. Otras trisomas observada en nacidos vivos son la trisoma 18 y las trisoma 13. Es notable el hecho de que estos autosomas son los tres con nmero menor de genes en su interior; presumiblemente. La trisoma de los autosomas portados de un nmero mayor de genes es la letal en la mayor parte de los casos. La monosoma de todo un cromosoma es casi siempre letal, aunque una importante excepcin es la monosoma del cromosoma X, que causa el sndrome de Turner. Aunque no se conocen bien las causas de la aneuploidia, si sabemos que el mecanismo implicado con mayor frecuencia es la no disyuncin. Se trata de un fallo en la separacin de un par de cromosomas durante una de las dos divisiones meioticas, en general durante la meiosis I o la meiosis II son diferentes. Si se produce un error durante la meiosis I, el gameto con 24 cromosomas contiene los miembros paterno y materno del par cromosmico. Si ocurre durante la meiosis II, el gameto con el cromosoma extra contiene ambas copias del cromosoma paterno o

ambas del materno. La tendencia de un par cromosmico con pocas recombinaciones o con recombinaciones demasiado cercanas al centrmero o a un telmero puede ser ms susceptible a la no disyuncin que un par con nmero y una distribucin de los acontecimientos de combinacin ms comunes. Adems de la no disyuncin clsica, en la que como resultado de errores en el emparejamiento, en la recombinacin o en ambas se produce una inadecuada segregacin de los cromosomas, existe otro mecanismo que implica una separacin prematura de las cromtidas hermanas en meiosis I en lugar de meiosis II. Si esto ocurre, las cromtidas separadas pueden segregar por azar a un ovulo o a un corpsculo polar, produciendo un gameto desequilibrado.

2.

ANOMALIAS DE LA ESTRUCTURA DE LOS CROMOSOMAS:

Las reordenaciones estructurales se producen como consecuencia de roturas cromosmicas seguidas de la reconstitucin en una combinacin anmala. Se pueden producir muchos tipos de reordenaciones que, en conjunto, son menos frecuentes que las aneuploidias; en total, las anomalas estructurales afectan a uno de cada 375 nacidos vivos. El intercambio de material cromosmico se produce de forma espontnea con una frecuencia baja y tambin pude se inducido por agentes externos, como la radiacin ionizante, algunas infecciones vricas y muchos productos qumicos. De la misma manera que las anomalas numricas, las reordenaciones estructurales pueden estar presentes en todas las clulas de una persona o en forma de mosaico.

2.1.

REORDENAMIENTOS DESEQUILIBRADOS:

El fenotipo en los reordenamientos desequilibrados suele ser anormal debido a la existencia de delecciones, duplicaciones o ambas.

2.1.1.

DELECCIONES:

Las delecciones suponen la prdida de un segmento de un cromosoma, lo que origina un desequilibrio. Un portador de una deleccin es monosmico para la informacin gentica del segmento correspondiente del homologo normal. Las consecuencias clnicas suelen reflejar haploinsuficiencia (literalmente, la incapacidad de la copia nica del material gentico para llevar a cabo las funciones que normalmente efectan las dos copias) y, cuando son evaluadas, parecen depender del tamao del segmento delecionado, as como del nmero y las funciones de los genes que contiene. Las deleciones autosmicas citogenticamente visibles tiene una

incidencia aproximada de 1 en 7000 nacido vivos. Una delecin puede producirse en el extremo de un cromosoma (delecin terminal) o a lo largo de uno de sus brazos (delecin intersticial). Las

delecciones pueden originarse por una simple rotura cromosmica y perdida del segmento acntrico. En algunos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homlogos o cromtides hermanas mal alineados. Las delecciones tambin pueden producirse por segregacin anormal de una traslocacin o una inversin equilibradas. En el estudio de pacientes dismorficos y en el contexto del diagnstico prenatal se han detectado numerosas delecciones, y el conocimiento de los genes funcionales perdidos en los segmentes delecionados y su relacin con las consecuencias fenotpicas se ha incrementado en gran medida a travs del Proyecto Genoma Humano.

2.1.2.

DUPLICACIONES:

Las duplicaciones, de la misma manera que las deleciones, pueden ser debidas a un entrecruzamiento desigual o a una segregacin anormal en la meiosis en un portador de una translocacin o una inversin. Sin embargo, generalmente las duplicaciones parecen menos peligrosas que las deleciones. Una duplicacin en un gameto produce un desequilibrio cromosmico (una trisoma parcial) y, teniendo en cuenta que las roturas cromosmicas que general puede alterar genes, las duplicaciones se acompaan a menudo de algunas anomalas fenotpicas. Aunque se han descrito, hasta el momento han sido pocas las que han estudiado en profundidad. No obstante, ciertos fenotipos parecen asociarse con duplicaciones de determinadas regiones cromosmicas. Por ejemplo, la duplicacin de todo o parte del cromosoma 12 da lugar al sndrome de Pallister-

Killian,

en

el

que

los

pacientes

muestran

caractersticas

craneofaciales tpicas, retraso mental y una amplia gama de otras malformaciones congnitas posiblemente relacionadas con la trisoma o tetrasoma de genes especficos localizados en la regin duplicada.

3.

REORDENAMIENTOS EQUILIBRADOS: En general, los reordenamientos cromosmicos no tienen efectos fenotpicos, si estn equilibrados, porque est presente todo el

material cromosmico, aunque organizado de forma diferente. Es importante diferenciar en este punto entre reordenamientos

verdaderamente equilibrados citogenticamente, en realidad estn desequilibrados a nivel molecular. Adems, dada las elevada frecuencia de polimorfismos relacionados con el nmero de copias en todo el genoma, lo que en conjunto introduce diferencia de muchos millones de pares de bases entre los genomas de individuos genticamente no relacionados, el concepto de lo que esta y no est equilibrado es, en cierta medida, arbitrario y depende en todo momento de las investigaciones que se van realizando.

3.1.

INVERSIONES: Se produce cuando un cromosoma sufre dos roturas y vuelve a reconstituirse con el segmento en las dos roturas invertido. Las inversiones son de dos tipos:

a) Paracntricas (no incluyen el centrmero), en las que las dos roturas se producen en el mismo brazo. b) Pericntricas (incluyen el centrmero), en las que existe una rotura en cada brazo. Una inversin no causa un fenotipo anormal en portados debido a que se trata de un reordenamiento equilibrado. Su importancia medica esta en relacin con la descendencia, un portados de cualquier tipo de inversin tiene un riesgo de producir gametos anormales que pueden originar descendientes con desequilibrio debido a que, cuando existe un inversin, se forma una asa cromosmica en el momento en que los cromosomas se aparean en la meiosis I. Aunque de alguna forma se suele suprimir la recombinacin en las asas

cromosmicas, cuando se produce puede originar gametos desequilibrados. recombinacin, Dependiendo se producen de la localizacin con de las

gametos

complementos

cromosmicos equilibrados (normales o portadores de la inversin) y gametos con complementos desequilibrados. Cuando la inversin es paracntrica, los cromosomas recombinantes desequilibrados son tpicamente acntricos o dicntricos y pueden originar descendencia no viable, aunque existen raras excepciones. Por tanto el riesgo de que un portador de una inversin paracntrica tenga un hijo vivo con cariotipo anormal es muy bajo. Por otra parte la inversin pericntrica puede originar gametos desequilibrados con duplicacin y ausencia de segmentos de cromosoma. Los segmentos duplicados o ausentes son los distales a la inversin. Globalmente, el riesgo emprico de que un portador de una inversin pericntrica tenga un hijo con un cariotipo anormal es del 5 al 10%. No obstante, cada inversin pericntrica tiene su propia cifra de riesgo. As, las inversiones Pericntricas extensas tienen ms probabilidades de tener descendencia recombinante viable que las pequeas porque los segmentos desequilibrados en las progenies recombinante son ms pequeos en el caso de las inversiones extensas.

3.2.

TRASLOCACIONES: consisten en un intercambio de segmentos entre dos cromosomas, generalmente no homlogos. Existen dos tipos principales, las reciprocas y robertsoniananas.

3.2.1. TRASLOCACIONES

RECIPROCAS:

este

tipo

de

reordenamiento se produce como consecuencia de rotura de cromosomas no homlogos con intercambio reciproco de los segmentos desprendidos. En general solo hay dos

cromosomas implicados, y como el intercambio es reciproco el nmero de cromosomas no cambia. Las traslocaciones reciprocas son relativamente frecuentes y se encuentran en unos de cada 600 nacidos. En general, estas translocaciones son inocuas, aunque son ms comunes en individuos con retraso mental.

3.2.2. TRASLOCACIONES ROBERTSONIANAS: Implica dos cromosomas acrocntricos que se fusionan cerca de sus regiones centromricas y pierden los brazos cortos. El cariotipo equilibrado resultante tiene 45 cromosomas con el cromosoma traslocado que, de hecho, est compuesto por los brazos largos de dos cromosomas. Como los brazos cortos de los cinco pares de cromosomas acrocntricos tiene mltiples copias de genes de RNA ribosmico, la perdida de dos de estos brazos cortos no es perjudicial. Las translocaciones

Robertsonianas pueden ser monocntricas o seudodicentricas, dependiendo de la localizacin del punto de rotura en cada cromosoma acrocntrico.

3.3.

INSERCION: Es un tipo de translocacin no reciproca que ocurre cuando un segmento desprendido de un cromosoma se inserta en otro cromosoma en su orientacin usual o invertido. Las inversiones son relativamente raras porque requieren tres roturas cromosmicas. La segregacin anormal en un portador de una insercin puede producir descendencia con duplicacin o delecin del segmento insertado, as como descendencia normal y portadores equilibrados. El riesgo promedio de tener un hijo anormal es bastante elevado, hasta el 50%, y est indicado el diagnstico prenatal.

4. TRASTORNOS AUTOSOMICOS: Se han descrito numerosos trastornos cromosmicos poco frecuentes que afectan a un cromosoma entero o a un segmento de un cromosoma, muchos de ellos solo se han detectado en fetos procedentes de abortos espontneos que afectan a segmentos cromosmicos relativamente cortos. Hay nicamente tres trastornos cromosmicos autosmicos que son compatibles con la supervivencia postnatal y consisten en una trisoma de un autosoma completo: trisoma 21, la trisoma 18 y la trisoma 13.

4.1.

SINDROME DE DOW (TRISOMIA 21):

El sndrome de Dow o Trisoma 21 es, con mucha diferencia el trastorno cromosmico ms frecuente y mejor conocido as como la principal causa gentica de retraso mental moderado. Alrededor de uno de cada 800 nios nace con sndrome de Down, y entre los recin nacidos o fetos gestantes de 35 o ms aos de edad la incidencia es mucho mayor.

4.1.1.1.

FENOTIPO: Puede ser diagnosticado en general al nacer o poco despus por los rasgos dismorficos, que varan entre los distintos pacientes pero que, no obstante, dan lugar a un fenotipo caracterstico. La primera anomala detectable en el recin nacido suele ser la hipotona. Adems de los caractersticos rasgos faciales, evidentes hasta para un observador no especialmente formado, los pacientes son de baja estatura y presentan braquicefalia, con el occipucio plano. El cuello es corto, con la piel sobrante en la nuca. El puente nasal es plano, las orejas tiene una implantacin baja y presentan un plegamiento tpico, los ojos muestran manchas de Brushfield alrededor del margen de iris y la boca

suele estar abierta, a menudo con la lengua protuyente y arrugada. Sus caractersticas pliegues epicanticos y sus fisuras palpebrales con el canto externo ms elevado que el interno. Las manos son cortas y anchas, a menudo con un solo pliegue palmar transversal y el meique suele estar incurvado

(clinodactilia). Los dermatoglifos (patrones de los surcos de la piel) son muy caractersticos. En el pie suele haber una separacin mayor de lo normal entre el primer y el segundo dedo, con un surco que se extiende proximalmente por la superficie plantar. El problema principal es el retraso mental. Aunque en la primera infancia puede parecer que el nio no presenta un retraso del desarrollo este suele hacer evidente hacia el final del primer ao. Al menos la tercer parte de los recin nacidos y una proporcin algo mayor de los abortos con sndrome de Down presentan una cardiopata congnita. Ciertas malformaciones, como la atresia duodenal y la fistula traqueo esofgica, son ms frecuentes en el sndrome de Down que en otros trastornos. Hay una gran variabilidad en el fenotipo de los pacientes con sndrome de Down; se detectan anomalas especficas en casi todos los pacientes, pero en el resto de las anomalas solo afectan a una pequea proporcin de los pacientes.

4.1.2. SUPERVIVENCIA PRE NATAL Y POSTNATAL: Dado que la trisoma 21 representa alrededor de la mitad de todas la anomalas detectadas prenatalmente, la incidencia del sndrome de Down detectado en nacidos vivos, en la amniocentesis y en ellas biopsias de las vellosidades coriales a diferentes edades maternas puede proporcionar la base para estimar las perdidas fetales entre las semanas 11 y 16 de gestacin, as como entre la semana 16 y el nacimiento. En todas las edades maternas se producen prdidas fetales entre las semanas 11 y 16 y tambin ms avanzada la gestacin. De hecho, es probable que solo el 20-25% de embriones con trisoma 21 sobrevivan hasta el nacimiento. Entre los embriones con sndrome de Down los que tienen menos posibilidades de sobrevivir son los que presentan una cardiopata congnita; alrededor de una cuarta parte de los recin nacidos con cardiopata muere antes de cumplir primer ao de vida. La senilidad prematura asociada a las alteraciones neuropatolgicas caractersticas de la enfermedad de Alzheimer (atrofia cortical, dilatacin ventricular y ovillos de degeneracin neurofibrilar).

4.1.3. LOS CROMOSOMAS EN EL SINDROME DE DOWN: Alrededor del 95% de los pacientes con sndrome de Down presenta una trisoma del cromosoma 21 que es el resultado de una no disyuncin meitica del par de cromosomas 21. Segn se ha indicado, el riesgo de tener un hijo con trisoma 21 se incrementa con la edad materna. El error meitico responsable de la trisoma suele ocurrir durante la meiosis materna, predominantemente en la meiosis I, pero tambin puede ocurrir en la meiosis paterna, generalmente en la meiosis II.

4.2.

TRISOMIA 18:

Los rasgos de la trisoma 18 siempre incluyen retraso mental y problemas de crecimiento y, a menudo, tambin malformaciones cardiacas graves. Un hallazgo tpico es la hipertona, la cabeza tiene un occipital prominente y la mandbula esta retrada. Las orejas son de implantacin baja malformadas. El esternn es corto. Los puos estn cerrados de una forma caracterstica, con el segundo dedo superpuesto al tercero y el quinto al cuarto. Los pies tiene una configuracin en mecedora con calcneos prominentes. Los dermatoglifos son distintivos, con un surco palmar nicos y arcos en la mayora de los dedos. Las uas sueles se hipoplasias. La incidencia en nacidos vivos es de alrededor de uno en 7500. La incidencia en el momento de la fecundacin es mucho ms elevada, pero alrededor del 95% de los embriones con trisoma 18 es abortado de manera espontnea. La supervivencia posnatal tambin es escasa, y es muy rara la supervivencia ms all de unos pocos meses. Al menos el 60% de los pacientes son mujeres, quizs debido a su mayor supervivencia, la edad materna elevada es un factor de riesgo, y la proporcin de hijos con trisoma 18 en mujeres mayores de 35 es sustancialmente mayor. El fenotipo de la trisoma 18, de la misma manera el de la trisoma 21, puede ser el resultado de varios cariotipos infrecuentes adems de la trisoma completa, por lo que es esencial cariotipar a los nios afectados con vistas al consejo gentico. En alrededor del 20% de los casos hay una translocacin de todo o la mayor parte del cromosoma 18, que puede ser de Novo o heredada de un progenitor portador equilibrado.

4.3.

TRISOMIA 13:

Cursa con un retraso del crecimiento y retraso mental grave, acompaados de malformaciones importantes del sistema nervioso central, como arrinencefacia y holoprosencefalia. La frente es inclinada, se observa microcefalia, las suturas estn abiertas y puede haber micoftalmia, coloboma del iris e, incluso, ausencia de los ojos. Las orejas estn malformadas. Los pacientes suelen presentar labio leporino y paladar hendido. Las manos se cierran con el segundo dedo sobre el tercero y el quinto sobre el cuarto, igual que en la trisoma 18. Los pies, tambin como en la trisoma 18, tiene configuracin en mecedora. Las palmas suelen presentar un pliegue simiesco. En los rganos internos se observan malformacin cardiacas especficas y malformaciones urogenitales,

incluyendo criptorquidia en los individuos de sexo masculino, tero bicorne y ovarios hipoplsicos en los de sexo femenino y riones poliquisticos. De todos estos defectos, los ms caractersticos son la apariencia facial, con labio leporino, paladar hendido y anomalas oculares, la polidactilia, los puos cerrados y los pies en mecedora. La incidencia de la trisoma 13 es de alrededor de uno en 1500 a 25000 nacimientos. Clnicamente es muy grave, y alrededor de la mitad de estos individuos fallece durante el primer mes de vida. Al igual que en la mayora de trisomas se asocia con una edad materna avanzada, y el cromosoma extra suele provenir de una no disyuncin en la meiosis I materna. El cariotipo de los nios o los fetos afectados est indicado para confirmar el diagnstico clnico;

aproximadamente, el 20% de los casos se debe a una translocacin. En estos casos, el riesgo emprico de que un segundo recin nacido presente el sndrome es inferior al 2%.

4.4.

SINDROMES DE DELECIONES AUTOSOMICAS: 4.4.1. SINDROME DEL MAULLIDO DE GATO (CRI-DU-CHAT): Se produce una delecin terminal o intersticial del brazo corto del cromosoma 5. El nombre lo recibe del llanto de los nios que sufren este trastorno, que es similar al maullido de un gato. Este sndrome lo padece alrededor del 1% de los pacientes con retraso mental atendidos en instituciones para enfermos crnicos. La apariencia facial es caracterstica, con microcefalia, hipertelorismo, pliegues epicanticos, orejas de implantacin baja, a veces con apndices preauriculares, y micrognatia. Otros problemas son el retraso mental grave y las malformaciones cardiacas. La mayora de los casos de sndrome de maullido de gato son espordicos y entre el 10 y el 15% de los pacientes son hijos de portadores de una translocacin. Los puntos de rotura y la extensin del segmento delecionado del cromosoma 5 varan en diferentes pacientes.

5.

ANOMALIAS DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES:

Las anomalas de los cromosomas sexuales, al igual que las de los autosomas, pueden ser numricas o estructurales, y pueden estar presentes en todas las clulas. Como grupo, los trastornos de los cromosomas sexuales tiene a aparecer como cuadros aislados sin aparentes factores predisponentes, excepto por el efecto de la edad materna avanzada en los

casos que se originan por errores en la meiosis I materna. La aneuploidia de los cromosomas X e Y es relativamente frecuente y las anomalas de los cromosomas sexuales son uno de los trastornos genticos humanos ms comunes, con una incidencia global de uno en cada 400 o 500 nacimientos. Los fenotipos asociados con estos efectos cromosmicos son, en general, menos graves que los asociados con los trastornos comparables de los autosomas, ya que la inactivacin del cromosoma X y el bajo contenido en genes del cromosoma Y minimizan las consecuencias clnicas del desequilibrio de los cromosomas sexuales en nacidos vivo y en fetos son, con mucha diferencia, la trisomas (XXY, XXX y XYY), pero los tres son raros en abortos espontneos. En cambios, la monosoma del X (Sndrome de Turner) es menos frecuente en nacido vivos, pero es la anomala cromosmica ms habitual en abortos espontneos.

5.1. SINDROME DE KLINEFELTER (47, XXY): los pacientes son altos y delgados y tiene las piernas largas en relacin con el resto del cuerpo. Parecen fsicamente normales hasta la pubertad, cuando se hacen evidentes signos de hipogonadismo. La pubertad se produce a una edad normal, pero los testculos son pequeos y los caracteres sexuales secundarios permanecen infra desarrollados. En algunos pacientes se observa ginecomastia; por esta razn, el riesgo de cncer de mama en estos pacientes es 2050 veces superior al de los hombres 46, XY. Los pacientes con sndrome de Klinefelter sueles ser infrtiles debido a fallos en el desarrollo de las clulas germinales y casi siempre son identificados por su infertilidad. El sndrome de Klinefelter es relativamente frecuente entre los hombres infrtiles y entre los que presentan oligospermia o azoospermia. En la edad adulta, la deficiencia persistente de andrgenos pueden dar lugar a una disminucin del tono muscular, una prdida de la libido y una reduccin de la densidad mineral sea. Su incidencia es al menos de un caso por cada 1000 recin nacidos de sexo masculino. Alrededor de la mitad de los casos del sndrome de Klinefelter se produce a consecuencia de errores en la meiosis I paterna. Existen variantes de sndrome de Klinefelter con cariotipos diferentes a 47, XXY, tal como 48, XXYY, 18, XXXY y 49,

XXXXY. Como regla general, los cromosomas X adicionales causan un fenotipo ms anormal, con un grado ms elevado de dismorfia, menor desarrollo sexual y mayor deterioro mental. Aunque existe una amplia variacin fenotpica entre pacientes con esta y otro aneuploidias de los cromosomas sexuales, se han identificado algunas diferencias

fenotpicas entre los pacientes son sndrome de Klinefelter y los hombres cromosmicamente normales. La habilidad y la comprensin verbales estn por debajo de las de los hombres normales, adems tiene un riesgo varias veces mayor de presentar dificultades de aprendizaje, sobre todo en la lectura, que puede precisar educacin especial. El sndrome de Klinefelter es ms frecuente entre los nios que requieren educacin especial. Mucho nios afectados presentan un ajuste psicosocial relativamente bajo, en parte relacionado con su mala imagen corporal. Las dificultades en el lenguaje pueden provocarles timidez, inseguridad e inmadurez.

5.2.

SINDROME47, XYY: la incidencia del cariotipo 47, XYY entre los

nacidos vivos de sexo masculino es de alrededor de 1 por cada 1000. Esta constitucin cromosmica no se asocia con un determinado fenotipo anormal y los hombres con este cariotipo pueden distinguirse de los hombres normales 46 XY por ningn tipo de rasgo fsico o de comportamiento. El origen del error que produce el cariotipo XYY debe ser una no disyuncin paterna en meiosis II que origina espermatozoides YY. Las variantes menos comunes XXYY y XXXYY, que comparten

caractersticas de los sndromes XYY y de Klinefelter, probablemente tambin se originan en el padre como resultado de la no disyuncin secuencial en la meiosis I y II. Los hombres XYY tienen riesgos incrementados de tener problemas educacionales y un comportamiento en comparacin con los hombres cromosmicamente normales. Tienen inteligencia normal y no son dismorficos. La fertilidad suele ser normal y parece que no tienen un riesgo incrementado de tener un hijo con anormalidades cromosmicas.

5.3.

TRISOMIA X (47, XXX): aparece en una de cada 1000 recin

nacidas. Aunque son algo ms altas que la media, las mujeres con trisoma X no tienen un fenotipo anormal. Algunos casos se detectan en clnicas de infertilidad, pero probablemente la mayora pasan

desapercibidas. En estudios de seguimiento se ha demostrado que las mujeres XXX presentan los cambios puberales a una edad apropiada y que en general son frtiles, aunque con un riesgo incrementado de tener descendencia cromosmicamente anormal. Muestran un dficit

significativo en los test de inteligencia, y alrededor del 70% sufre algn problema de aprendizaje. Los comportamientos psicopatogenicos y antisociales graves parecen ser infrecuentes; sin embargo, si duelen tener un comportamiento anmalo, en especial durante la transicin entre la adolescencia y la edad adulta.

5.4.

SINDROME DE TURNER (45, X, Y VARIANTES): al contrario de lo

que ocurre en otras aneuploidias de los cromosomas sexuales, las mujeres de sndrome de Turner suelen identificarse en el momento del nacimiento o antes de la pubertad por sus caractersticas fenotpicas. El sndrome de Turner es mucho menos frecuente que otras aneuploidias de los cromosomas sexuales. Su incidencia es aproximadamente una de cada 4000 recin nacidas, aunque en algunos estudios se han ofrecido cifras muy superiores. La constitucin cromosmica ms frecuente en el sndrome de Turner es 45, X que carece de un segundo cromosoma sexual, sin embargo alrededor del 50% de las pacientes presenta otros cariotipos. Cerca de una cuarta parte de los casos de sndromes de Turner son mosaicos en los que solo una proporcin de clulas son 45X. las anomalas tpicas del sndrome de Turner son baja estatura, disgenesia gonadal (generalmente son gnadas en forma de cinta por un fallo en el mantenimiento del ovario), cara peculiar, cuello ancho, implantacin posterior baja del cabellos, trax ancho con pezones muy separados y una elevada frecuencia de malformaciones renales y cardiovasculares. En el momento del nacimiento se suele observar edema del dorso de los pies, un signos diagnostico til. Muchas pacientes presentan coartacin de la aorta y la mujeres con sndrome de Turner muestran un riesgo especialmente elevado de cardiopatas congnitas. Durante la vida fetal pueden presentar linfedema con higroma qustico, que es la causa del cuello ancho que se observa posnatalmente. Se debe sospechar el sndrome de Turner en cualquier recin nacido de sexo femenino con edema en las manos y pie, y con hipoplasia del corazn izquierdo o coartacin de la aorta. En todas las nias con sndrome de Turner se debe considerar el tratamiento con hormona de crecimiento, que les hace ganas entre 6 y 12 cm en su estatura final. La inteligencia de estas pacientes se suele considerar normal, aunque alrededor del 10% muestra un retraso significativo del desarrollo que obliga a un educacin especial. Sin embargo, incluso entre las pacientes con inteligencia normal, a menudo se aprecian deficiencias en la percepcin espacial, en la organizacin motora perceptiva o en la ejecucin motora fina. Como

consecuencia

de

ello,

el

coeficiente

intelectual

no

verbal

es

significativamente ms bajo que el verbal y muchas pacientes precisan apoyo educativo, las pacientes con sndrome.

6.

PREVENCION Y TRATAMIENTO:

El control de las enfermedades genticas debe basarse en una estrategia integrada y amplia que combine el mejor tratamiento y prevencin posibles mediante actividades de educacin de la comunidad, cribado de la poblacin, asesoramiento gentico y disponibilidad de medios de diagnstico precoz. Los servicios genticos creados para controlar las enfermedades genticas deberan ofrecer una plataforma slida para aplicar las tcnicas genticas a una mayor variedad de problemas de salud pblica. Algunas de las enfermedades genticas ms comunes pueden manejarse con notable xito. Los tratamientos eficaces redundan no slo en una mayor esperanza de vida, sino tambin en una mayor calidad de vida. El tratamiento y prevencin son complementarios y permiten reducir el gasto sanitario, sobre todo en el caso de las enfermedades recesivas ms comunes. La eficacia de las estrategias preventivas contra las enfermedades genticas ha quedado demostrada en algunos pases donde se da una afeccin hereditaria comn y donde es posible identificar fiablemente a los portadores de los genes implicados. La mayora de las parejas en riesgo son identificadas con antelacin suficiente para poder ofrecerles un

diagnstico precoz en las primeras fases del embarazo, y la mayora de ellas usan dicho servicio y tienen hijos sanos. Es necesario respaldar los programas de cribado mediante la educacin del pblico y mediante organismos reguladores a fin de capacitar a los individuos para que tomen decisiones informadas, y velar por que las personas no sufran discriminacin como consecuencia de los resultados de las pruebas.

6.1.

PREVENCION:

6.1.1. PREVENCION PRIMARIA: Dado que la constitucin gentica del individuo se fija en el momento de la concepcin, la prevencin primaria de las enfermedades genticas debe ser preconcepcional. Por ejemplo, protegiendo a las personas en edad reproductiva de la exposicin a agentes capaces de daar el material gentico (radiaciones, drogas, contaminantes ambientales, etc), o estimulando que las concepciones ocurran en edades maternas ptimas (20 a 35 aos) para disminuir el riesgo de anomalas cromosmicas. Identificacin de parejas en riesgo de transmitir una enfermedad gentica, seguida del ofrecimiento de la opcin voluntaria de abstencin reproductiva, la inseminacin artificial con donante de esperma u vulo, o la adopcin. Se basan en las opciones reproductivas post-concepcionales. Este concepto implica el conocimiento del riesgo gentico por parte de la pareja y la eleccin informada y autnoma de la opcin preventiva que mejor se adapte a sus valores personales y expectativas con respecto a un futuro hijo. Un ejemplo de deteccin de factores de riesgo gentico a nivel poblacional es el registro y anlisis de la historia familiar como rutina de la atencin mdica, identificando personas o parejas con riesgos genticos especficos.

6.1.2. PREVENCION SECUNDARIA: Las medidas pertinentes son la deteccin subclnica precoz de enfermedades o predisposiciones genticas, seguidas de intervenciones preventivas y/o teraputicas.

6.1.3. PREVENCION TERCIARIA: La mayora de las personas con enfermedades genticas y defectos congnitos nace sin que hayan habido signos previos de alarma, es decir de progenitores sin riesgo gentico elevado. Es evidente entonces que nunca se podr reducir a cero la frecuencia de estas enfermedades, y que las acciones de salud en gentica deben tambin contemplar todos los servicios requeridos para minimizar el impacto mdico, emocional y social que producen las enfermedades genticas en los afectados y sus familias.

CONCLUSIONES

Las

anormalidades

cromosmicas

pueden

ser

numricas

estructurales, y pueden afectar uno o ms autosomas, cromosomas sexuales o ambos simultneamente. Como consecuencia de roturas cromosmicas seguidas de la reconstitucin en una combinacin anmala se producen

reordenaciones estructurales. Las anomalas de los cromosomas autosmicos afectan a un cromosoma entero o a un segmento de un cromosoma. Existen tres trastornos cromosmicos que son compatibles con la supervivencia postnatal y consisten en una trisoma de un autosoma completo: trisoma 21, la trisoma 18 y la trisoma 13. Los trastornos de los cromosomas sexuales pueden ser numricas o estructurales, y pueden estar presentes en todas las clulas. La monosoma del X (Sndrome de Turner) es menos frecuente en nacido vivos, pero es la anomala cromosmica ms habitual en abortos espontneos.

BIBLIOGRAFA

DE ROBERTIS y DE ROBERTIS (H). Biologia Celular y Molecular.EDITORIAL EL ATENEO. 10MA EDICIN. ESPAA 1981.

PAGINA VIRTUALES

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