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Nutr. Hosp. (2002) XVII (1) 2-9 ISSN 0212-1611 CODEN NUHOEQ S.V.R. 318

Revisin

La glicina: un nutriente antioxidante protector celular

B. Matilla**, J. L. Mauriz*, J. M. Culebras**, J. Gonzlez-Gallego* y P. Gonzlez*
* Departamento de Fisiologa. Universidad de Len. ** Hospital de Len. Espaa. Glycine: a cell-protecting anti-oxidant nutrient .............

Resumen Para muchos investigadores es difcil aceptar que se puedan obtener efectos beneficiosos en varios estados patolgicos con el aminocido ms simple, la glicina. Cada vez hay ms evidencias apoyando esta idea. Ahora se sabe que la glicina de la dieta protege al organismo frente a shock tanto por prdida sangunea como por endotoxinas, reduce la concentracin de alcohol en el estmago y aumenta la recuperacin de la hepatitis producida por alcohol, disminuye el dao heptico inducido por frmacos hepatotxicos y bloquea la apoptosis y en el rin disminuye la nefrotoxicidad originada por el frmaco immunosupresor ciclosporina A y previene la hipoxia y la formacin de radicales libres. Adems puede ser til en otras enfermedades con procesos inflamatorios ya que disminuye la formacin de citoquinas. Revisamos algunos de los efectos beneficiosos del aminocido glicina, as como el mecanismo supuesto de estos efectos, que podran llevar a proponer su inclusin en la teraputica de algunas enfermedades.

GLYCINE: A CELL-PROTECTING ANTI-OXIDANT NUTRIENT Abstract For many researchers it is still difficult to accept that beneficial effects can be obtained in several disease states with the simplest amino acid, glycine. However, evidence is mounting in favour of this idea. It is now clear that dietary glycine protects against shock caused either by blood loss or endotoxin, reduces alcohol levels in the stomach and improves recovery from alcoholic hepatitis, diminishes liver injury caused by hepatotoxic drugs and blocks programmed cell death and reduces the nephrotoxicity caused by the drug cyclosporin A in the kidney, preventing hypoxia and free radical formation. It could be also useful in other inflammatory diseases since it diminishes cytokines production. We review some of the beneficial effects of glycine and their responsible mechanism, which could led to advice its use in the therapy of different diseases.

(Nutr Hosp 2002, 17:2-9)

Palabras clave: Antioxidantes. Citoquinas. Factor de transcripcin kappa B. Glicina. xido ntrico. Schock hemorrgico.

(Nutr Hosp 2002, 17:2-9)

Key words: Antioxidants. Cytokines. Glycine. Hemorrhagic shock. Nitric oxide. Transcription factor kappa B.

Introduccin En los ltimos aos se est estudiando el papel que puede tener el dao oxidativo en la patogenia de numerosas enfermedades, as como el posible valor de la teraputica antioxidante. En algunos casos, el dao oxidativo interviene de una manera primaria en el origen de la enfermedad. En otros casos se trata de un fenmeno secundario, pero puede tener un papel importante en la evolucin de la enfermedad. Los micronutrientes con accin antioxidante, como las vitaminas E y C o el -caroteno, han sido las susCorrespondencia: Paquita Gonzlez Sevilla. Departamento de Fisiologa. Universidad de Len. 24071 Len. Correo electrnico: dfimgs@unileon.es Recibido: 25-VI-2001. Aceptado: 15-VIII-2001.

tancias clsicamente empleadas como teraputica antioxidante, si bien se han descrito otras muchas sustancias entre las que destacan las enzimas antioxidantes (superxido dismutasa, catalasa y glutatin peroxidasa), el glutatin, la N-acetil cistena, la Sadenosil metionina y otros. En la dcada de los 90 se ha investigado el efecto beneficioso del aminocido glicina. Este efecto no es compartido por otros aminocidos tales como valina y alanina1. El objetivo principal de este artculo es ofrecer una revisin de algunos de los efectos beneficiosos de la glicina que podran llevar a proponer su inclusin como suplemento diettico tanto en nutricin enteral como parenteral. Funciones generales Las funciones de la glicina se deben a su pequeo tamao y a la falta de una cadena lateral significativa,

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que podra afectar a las caractersticas fsicas de este aminocido por impartir carga, hidrofobicidad u otras limitaciones estructurales. Estas propiedades permiten a la glicina desempear un papel importante en la estructura de ciertas protenas y actuar en varias funciones celulares como un modificador biolgico. Los residuos de glicina pueden acomodarse en el interior hidrofbico de las protenas; esto le confiere flexibilidad en el pliegue de las protenas con tendencia a formar hlices y permite versatilidad en la estructura de los receptores2. Pptidos con secuencias repetidas de glicina estn ampliamente distribuidos en la naturaleza y estn presentes en las queratinas y protenas filamentosas como las laminillas nucleares3. El colgeno es rico en molculas de glicina y ahora se sabe que la sustitucin de un solo residuo de glicina por otro residuo dentro de la molcula de colgeno es la base de algunas enfermedades hereditarias como el sndrome Ehlers-Danlos tipo IV4, la osteognesis imperfecta5 y la epidermlisis bulbosa pruriginosa6. La actividad biolgica de algunas molculas puede ser alterada por la adicin o eliminacin de un residuo de glicina. La conjugacin con glicina es un importante mecanismo de destoxificacin. Por ejemplo el retraso en el desarrollo de glicina N-acetiltransferasa en nios puede afectar a la destoxificacin de varios frmacos y xenobiticos7. La conjugacin con glicina es tambin un importante proceso fisiolgico, y la unin a cidos biliares permite su paso a travs de las membranas celulares8. La -amidacin peptdica es necesaria para liberar algunas hormonas de sus precursores ricos en residuos de glicina. Este proceso postrasduccional terminal es esencial para la activacin biolgica de muchas hormonas peptdicas, tales como gastrina y neuropptidos9,10. La glicina es un osmoprotector contra estrs originado por altas temperaturas, desecacin y medios ambientales concentrados en urea. Por ejemplo, la acumulacin de glicina betana parece ser un mecanismo por el que Escherichia coli puede adaptarse a fuerzas osmticas externas y crecer en orina hipertnica11. La glicina como molcula de comunicacin extracelular Los canales inicos son poros proteicos dentro de la membrana celular que transfieren iones a lo largo de un gradiente electroqumico. Estn ampliamente distribuidos y tienen un papel clave en el mantenimiento de la integridad celular12. Sus funciones fisiolgicas incluyen: regulacin del volumen celular, estabilizacin del potencial de membrana, transduccin de seales, transporte transepitelial y acidificacin de orgnulos intracelulares13. Los canales inicos estn regulados por estmulos tales como el in calcio, AMPc, pH, ligandos extracelulares y voltaje transmembrana. Los canales inicos de apertura rpida regulados por ligando constituyen una superfamilia gnica que

incluye nicotn acetil colina, cido -aminobutrico y receptores de glicina14. El receptor de glicina es un complejo pentamrico que forma un canal transmembrana selectivo de cloro que se expresa predominantemente en la mdula espinal y cerebro15. En dichas regiones la glicina acta como un neurotransmisor inhibidor. En este contexto, mutaciones gnicas en las subunidades y del receptor de glicina originan desrdenes motores hereditarios16 y la flacidez del shock espinal est asociado con una concentracin local alta de glicina17. Receptores de la glicina La glicina ejerce su accin inhibidora por unin a su receptor que est ampliamente localizado en las membranas neuronales postsinpticas18. La seal inhibidora postsinptica bloquea la accin despolarizadora de la neurotransmisin por incremento de la permeabilidad al Cl a travs de la membrana neuronal postsinptica. La identidad de la glicina como un neurotransmisor inhibidor fue originalmente propuesta por Aprison y cols.19 y Davidoff y cols.20, que describieron en detalle la distribucin de la glicina a travs del sistema nervioso central. Estudios autorradiogrficos con glicina marcada demostraron que la glicina se localiza en las regiones sinpticas en la mdula espinal21. Estudios funcionales posteriores demostraron que la glicina hiperpolariza las neuronas motoras postsinpticas por incremento de la conductancia al cloro22-24; as, el receptor de la glicina es a menudo referido como un canal de cloro unido o sensible a glicina. Esta inhibicin puede ser bloqueada selectivamente por la estricnina, lo que ha permitido la posterior caracterizacin de la accin de la glicina en el SNC2526 . Con el uso de estricnina de alta afinidad, se ha purificado el receptor de la glicina, la composicin de las subunidades y los lugares de unin del receptor y se ha identificado la secuencia de aminocidos de muchas de las subunidades15. Igualmente se ha demostrado que una amplia variedad de clulas involucradas en la inflamacin (clulas de Kupffer, macrfagos alveolares y neutrfilos) tambin contienen canales de cloro sensibles a glicina27-28. La glicina provoca por hiperpolarizacin de la membrana plasmtica de leucocitos una menor sensibilidad a los estmulos inflamatorios tales como endotoxinas y posiblemente a una amplia variedad de factores de crecimiento. El canal de la glicina est compuesto de tres subunidades distintas proteicas: una de 48 kDa llamada subunidad ; una subunidad de 58 kDa, y una subunidad citoplasmtica de anclaje (gefirina) de 93 kDa29-30. Se han identificado y clonado tres isoformas diferentes de la subunidad en ratas y homlogos de las subunidades 1, 2 y en mdula espinal de humanos y ratones31-36. Recientemente, una cuarta subunidad ha sido identificada por Matzenbach y cols.37. El receptor de la glicina est compuesto por 5 subunidades, for-

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madas de subunidades o la combinacin de subunidades y que constituyen un complejo pentamrico el cual penetra la membrana celular. La regin citoplasmtica de la subunidad se encuentra formando un complejo con la protena de anclaje gefirina. Las propiedades funcionales del receptor de la glicina estn relacionadas con la composicin de las subunidades del pentmero completo. La glicina al activar los canales de cloro sensibles a este aminocido de la membrana plasmtica de las clulas de Kupffer y otras clulas de la serie blanca origina un influjo de iones cloro conduciendo a la hiperpolarizacin de la membrana. Con la produccin de estmulos externos tales como endotoxinas, se produce un influjo dependiente de voltaje de calcio libre extracelular a travs de canales dependientes de voltaje. Este incremento en el calcio intracelular es impedido debido al estado de hiperpolarizacin de la membrana plasmtica creado por la interaccin de la glicina con su receptor. De esta manera se bloquea la produccin de seales intracelulares y la produccin de citoquinas que son dependientes del incremento del calcio intracelular, lo que previene la cascada de produccin de citoquinas inflamatorias que sigue a la activacin de las clulas de Kupffer y otros tipos de clulas sanguneas que contengan este tipo de receptor38 (figura 1). La glicina como antioxidante Datos obtenidos por nosotros y por otros investigadores apuntan a la generacin de especies reactivas de oxgeno (ERO) en condiciones de hipoxia, como el

Fig. 1.Supuesto mecanismo de accin celular de la glicina. (DAG: diacilglicerol; CD14: Receptor; FLC: fosfolipasa; IP3: inositol 1,4,5-trifosfato; LBP: protena de unin al lipopolisacrido; LPS: lipopolisacrido; R-gli: receptor de glicina; tlr2: receptor transmembrana unido al CD14; TNF: factor de necrosis tumoral alfa; VOC: canal de calcio dependiente de voltaje).

motor desencadenante de toda una serie de alteraciones originadas tras los procesos de hemorragia y resucitacin. El estrs oxidativo puede afectar a la integridad celular slo cuando los mecanismos antioxidantes no son capaces de superar la generacin de radicales libres. Dicho estrs induce un incremento en la permeabilidad y un descenso en el potencial de membrana39. El shock hemorrgico y la posterior reinfusin producen cambios crticos en varios rganos con la generacin de radicales libres de oxgeno. Determinando la concentracin de productos de reaccin del cido tiobarbitrico (TBARS), como marcador de estrs oxidativo, se ha observado un incremento significativo en pulmn, rin e hgado, pero no en cerebro o corazn, probablemente porque los primeros son fcilmente daados por los procesos de isquemia/reinfusin, siendo el cerebro y el corazn ms resistentes a este proceso40. En un trabajo realizado por nuestro equipo con 3 grupos de ratas: controles que recibieron una dieta estndar (C), ratas alimentadas con una dieta estndar y sometidas a shock hemorrgico agudo y posterior retransfusin (S) y ratas alimentadas con una dieta suplementada con glicina al 5% durante 4 das y sometidas a shock hemorrgico y posterior retransfusin (G) observamos una reduccin de los parmetros hepticos indicadores de estrs oxidativo, TBARS y relacin glutatin oxidado/glutatin reducido (GSSG/GSH), en el grupo alimentado con glicina y sometido a shock hemorrgico (tabla I). Similares resultados han obtenido Deters y cols.41 en 1997 en un proceso de hipoxia/reoxigenacin heptica administrando glicina al lquido de perfusin, o inyectando glicina previo al shock hemorrgico1. Por otro lado la glicina previene el descenso de la actividad de las enzimas hepticas antioxidantes (SOD, GPx y CAT) tras el shock hemorrgico (tabla I) y revierte el incremento de los ARNm de las mismas (fig. 2). El efecto de la glicina sobre las actividades de las enzimas antioxidantes, podra derivar del bloqueo ejercido por este aminocido sobre la activacin de las clulas de Kupffer1, 42-43 productoras de radicales libres tanto de oxgeno como de nitrgeno y de citoquinas, cuyas concentraciones se incrementaran en condiciones de dao por isquemia/reperfusin provocado por shock hemorrgico agudo. Dicho bloqueo impedira la actuacin de estos factores sobre las enzimas antioxidantes, con la restauracin de valores prximos a controles, tanto de la actividad como de los ARNm, de dichas enzimas. Distintas molculas pueden alterar tanto la actividad como los ARNm de las enzimas antioxidantes, stas no tienen por que responder en el mismo sentido a la influencia de distintas molculas y condiciones fisiopatolgicas44. Molculas como la metionina, un aminocido esencial cuya deficiencia parece estar ligada a patologas cardiovasculares, aumenta la actividad de las enzimas antioxidantes SOD, cata-

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Tabla I Efectos de una dieta suplementada con glicina sobre los TBARS, GSSG/GSH, enzimas antioxidantes hepticas y concentracin plasmtica de TNF Control TBARS citosol (nmol/mg prot) .......................... TBARS mitocondria (nmol/mg prot).................. GSSG/GSH 100 .................................................. SOD Cu,Zn (U/mg prot) ..................................... SOD Mn(U/mg prot)........................................... GPx citosol (mU/mg prot) .................................. GPx mitocondria (mU/mg prot).......................... CAT (K/mg prot) ................................................ TNF (pg/ml)...................................................... 7,59 0,44 25,06 2,57 0,81 0,1 3,91 0,26 1,97 0,31 365 22 192 14 0,28 0,04 indetectable Shock hemorrgico 10,50 0,80* 49,32 6,32* 1,67 0,1* 3,03 0,23* 1,00 0,12* 270 19* 89 13* 0,15 0,01* 377 70* Shock + glicina 6,30 0,64# 21,98 1,63# 1,00 0,06# 4,11 0,29# 1,60 0,25# 393 22# 180 23# 0,23 0,03*# 107 30*#

Valores medios SEM n = 8. * p < 0,05 respecto a grupo control; # p < 0,05 respecto a grupo shock.

lasa y GPx, tras su administracin oral sin modificar la cantidad de ARNm de la SOD y catalasa 45. Asimismo, el propanolol administrado de forma intravenosa aumenta las actividades de la GPx y catalasa sin modificaciones en la actividad de la SOD, no produce modificacin en los ARNm de ninguna de las enzimas antioxidantes46. Una molcula como el probucol, utilizado para proteger la cardiotoxicidad inducida por adriamicina, bloquea el descenso del ARNm, de la concentracin proteica y la actividad de la SOD sin mostrar cambios en los ARNm de GPx y catalasa.

La glicina como antiinflamatorio Las clulas de Kupffer del hgado constituyen el 80% de los macrfagos residentes en el organismo47. La glicina bloquea el proceso inflamatorio sistmico que se origina en una amplia variedad de estados patolgicos tales como trauma, shock hemorrgico, sepsis, quemados y procesos de isquemia/reperfusin, debido a la activacin de macrfagos que liberan potentes mediadores inflamatorios tales como citoquinas txicas y eicosanoides, los cuales desempean un importante papel en la respuesta inflamatoria progresi-

Fig. 2.Expresin gnica de los ARNm de las enzimas antioxidantes en diferentes grupos experimentales. Se utiliz como control interno actina. Se muestran reacciones representativas mediante RT-PCR de 5 ratas por grupo. Resultados expresados en porcentaje respecto al grupo control (valores medios EEM). * p < 0,05 respecto a grupo control. # p < 0,05 respecto a grupo shock hemorrgico.

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va48-49. Se ha demostrado que los macrfagos son activados por endotoxinas, por la hipotensin sistmica y por los sucesivos procesos de isquemia/reperfusin5051 . Adems, la lesin de la mucosa intestinal causada por hipoperfusin/reperfusin conduce a la traslocacin bacteriana y aumento de endotoxinas que son potentes activadores de macrfagos. Adems de promover toxicidad directa, el estrs oxidativo provocado por el shock hemorrgico o endotxico tambin puede iniciar o amplificar la inflamacin a travs de la sobrerregulacin de genes involucrados en la respuesta inflamatoria. El dao multiorgnico producido por los procesos de isquemia y reperfusin forma parte de una compleja respuesta inflamatoria. Entre los posibles mecanismos por los cuales el intestino y el hgado producen citoquinas como consecuencia de las alteraciones producidas por shock hemorrgico, numerosas pruebas apuntan a que una de las mayores contribuciones la constituye el dao por isquemia/reperfusin52. Las endotoxinas liberadas en el intestino tras la isquemia producida por el shock hemorrgico estimulan la produccin del factor de necrosis tumoral (TNF-) una citoquina proinflamatoria que es liberada por monocitos y macrfagos activados y que tiene un papel crtico en los procesos inflamatorios sistmicos49. En un trabajo llevado a cabo por nuestro equipo encontramos una elevada concentracin plasmtica de TNF- transcurrida una hora desde la resucitacin en el grupo de animales sometido a shock hemorrgico y alimentado con dieta estndar, efecto que fue revertido en cierta medida por la alimentacin de una dieta suplementada con glicina (tabla I). La concentracin de TNF- fue indetectable en ratas control que no fueron sometidas a shock hemorrgico. Pudimos observar que a las 20 horas de iniciado el shock hemorrgico, la concentracin plasmtica de TNF- era indetectable. Estos resultados coinciden con los encontrados en experimentos llevados a cabo por distintos autores tanto en shock hemorrgico como endotxico y bien administrando la glicina por va venosa o con la dieta1, 42-43, 53. El TNF- provoca aumento de la relacin GSSG/GSH en clulas endoteliales y simultneamente incrementa la concentracin citoslica54 de Ca2+. Igualmente se ha demostrado55 que la exposicin de hepatocitos a TNF- disminuye la concentracin de GSH y de ATP. Otra importante accin del TNF- y otras citoquinas durante los procesos inflamatorios es la induccin de la isoenzima heptica xido ntrico sintetasa56 (NOS). Glicina y xido ntrico Se ha relacionado al xido ntrico (NO), un mediador biolgico de corta vida media plasmtica, producido por diversos tipos celulares tales como clulas

inflamatorias y hepticas57-58, tanto con el mecanismo de seales moleculares como con distintas patologas derivadas de sus efectos txicos. Se han descrito tanto efectos beneficiosos como perjudiciales al inhibir su formacin59-60. Existe un consenso generalizado segn el cual la excesiva produccin de NO es citotxica61-62 y contribuye al dao celular en distintos estados patolgicos, incluyendo dao pulmonar agudo63, shock endotxico64 y dao producido por los fenmenos de isquemia/ reperfusin66. En condiciones fisiolgicas el NO liberado de las clulas del endotelio vascular a travs de la NOS constitutiva (ecNOS), regula el tono vascular, la presin sangunea y la perfusin tisular67. En diferentes condiciones patolgicas, sin embargo, la forma inducible de la xido ntrico sintetasa (iNOS) puede producir grandes cantidades de NO que estn implicadas en la induccin de dao celular y disfuncin orgnica. Resultados obtenidos por diferentes investigadores incluido nuestro equipo68-70 evidencian una relacin entre el incremento del estrs oxidativo en distintas patologas, su efecto sobre la actividad de la iNOS y el aumento en la sntesis de NO. El mecanismo responsable del incremento en la produccin de NO tras shock hemorrgico puede tener su origen en el descenso en la perfusin del intestino delgado, hgado y bazo, ya que la hipoxia inducida por condiciones de flujo disminuido aumenta la liberacin de citoquinas proinflamatorias desde estos rganos71 que podran sobrerregular la expresin de la iNOS, conduciendo a un prolongado incremento tisular y plasmtico de NO. Es posible que este aumento en la formacin de NO est involucrado en la descompensacin vascular, el fallo orgnico y la fisiopatologa de la respuesta inflamatoria sistmica. Todo esto nos lleva a establecer una relacin entre el aumento de las especies reactivas de oxgeno, el incremento en la produccin del TNF y la produccin de NO derivado del aumento en la expresin de la iNOS, si bien no podemos descartar otras relaciones causales que produzcan incrementos en la produccin de TNF- y de NO en condiciones de estrs oxidativo. Se podra sugerir que el aminocido glicina impide el efecto txico derivado del incremento de la concentracin de NO al bloquear tanto la produccin de radicales libres como la produccin de citoquinas inflamatorias, factores que favorecen la produccin de NO derivado de la iNOS (fig. 3). Glicina y factores de transcripcin En las clulas eucariotas la expresin de los genes est controlada por los factores de transcripcin. Los factores de transcripcin son protenas que tienen la capacidad de establecer complejos estables con el ADN. Estos factores reconocen secuencias nucleotdicas especficas, localizadas en la regin promotora de los genes,

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con una longitud de menos de 20 pares de bases. La actividad de las protenas que pueden unirse al ADN, como c-Jun, c-Fos o la familia Rel/NF-B regulan la actividad transcripcional de los genes de las citoquinas. La gran mayora de los genes que codifican para citoquinas que participan en la respuesta inflamatoria tienen sitios B en sus regiones promotoras72. El factor nuclear-B (NF-B) es un factor transcripcional identificado inicialmente como una protena de origen linfoide, que se une al oligonucletido GGGACTTTCC presente en muchos genes73. Su localizacin, en estado inactivo, es citoplasmtica, se halla asociado a una protena inhibidora de la familia IB. Su estructura es dimrica74 y sus dmeros poseen regiones Rel, dichas regiones son las responsables de su unin con el ADN, a otras subunidades e incluso con la protena IB. Modificaciones en el NF-B/Rel/IB dan lugar a la activacin de NF-B. Estas modificaciones75 suelen consistir en fosforilaciones de la propia protena NF-B o de la protena IB. Las modificaciones de IB pueden ser inducidas por una gran variedad de agentes diferentes. El papel de NF-B est relacionado con la respuesta inflamatoria76 y desempea un papel importante en la activacin de las clulas hepticas estrelladas77. Se ha sugerido78 un papel antiapopttico de NF-B. Las vas de activacin de NF-B son extremadamente sensibles a los cambios en el estado oxidativo celular79-80. La tioredoxina y diversos antioxidantes provocan la inhibicin tanto de la unin de NF-B al ADN, como de la transactivacin dependiente de NFB. Se podra explicar81 por la capacidad de la tioredoxina para interaccionar con cinasas sensibles al estrs oxidativo, impidiendo su accin sobre la degradacin/liberacin de IkB e inhibiendo as la activacin de NF-B. Sin embargo, algunos autores han

descrito la activacin a travs de la reduccin de residuos de cistena conservados en el dominio de unin de las protenas Rel promovida por tioredoxina y los antioxidantes79, 82. Estas modificaciones redox podran representar un mecanismo secundario de control ejercido por los antioxidantes dentro del ncleo. Tambin se ha demostrado una clara activacin de NF-B en clulas Hep G2 como consecuencia del incremento del estrs oxidativo heptico provocado por el etanol y su metabolito acetaldehdo83. Las especies reactivas de oxgeno generadas en condiciones de shock hemorrgico activan factores reguladores nucleares como NF-B que afecta a la transcripcin de genes de citoquinas53, 70. La glicina administrada bien por va oral o en inyeccin inhibe la activacin del factor transcripcional NF-B que podra deberse no a un efecto directo sobre NF-B sino ms bien al bloqueo o disminucin de diversos factores que podran inducir su estimulacin, y que se pueden relacionar con alteraciones redox celulares como son las ERO, el NO y el TNF- (fig. 3). Mecanismo de accin de la glicina Ya que la glicina es uno de los aminocidos que desciende en suero en el shock, el papel inmunorregulador de la glicina puede ser muy importante. La dieta con glicina permite incrementar la concentracin sangunea de glicina a ms de 1 mM desde concentraciones de 0,1-0,2 mM y proteger contra el shock causado por disminucin sangunea o endotoxinas. La cuestin principal es evaluar el mecanismo molecular por el que la glicina tiene tantos efectos beneficiosos. Probablemente la glicina tenga efectos inhibidores en mecanismos de comunicacin celular en clulas que contengan un canal de cloro sensible a glicina. Como se

Fig. 3.Supuesto modo de bloqueo por la glicina. La glicina inhibe la activacin de las clulas de Kupffer bloqueando la produccin por stas de especies reactivas de oxgeno as como de citoquinas, factores que estimularan la produccin de NO por la iNOS y la activacin de NF-B.

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coment antes los canales de calcio sensibles a voltaje cumplen una funcin primordial en la elevacin del calcio, necesario para los mecanismos de accin intracelular en muchos tipos celulares inmunes como las clulas de Kupffer. Adems, es conocido que incrementos en el Ca2+ intracelular disparan la apertura de canales de cloro en la membrana plasmtica, conduciendo a la hiperpolarizacin, haciendo ms difcil la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje. La hiptesis asumida por la mayora de los investigadores es que con la apertura de los canales de cloro en la membrana plasmtica de las clulas de Kupffer y otras clulas sanguneas blancas, se dificulta o impide el influjo de calcio disparado por una variedad de agonistas, medicamentos y factores de crecimiento. As, muchos otros estados patolgicos que involucran activacin de clulas inmunes, en particular macrfagos, neutrfilos y linfocitos, deberan estar afectados por elevados niveles de glicina, de acuerdo con esta hipotesis38. Adems, la elevacin de los niveles sanguneos de glicina, con una simple administracin dietaria, ha demostrado mejorar entre otros la situacin en dao heptico por alcoholismo84, algunas formas de cncer85, y la nefrotoxicidad debida a ciertos medicamentos86. Referencias
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