ELIMINACIN Y/O SEGREGACIN Suma de procesos que conducen a la desaparicin (por metabolismo y excrecin) del frmaco del organismo.

METABOLISMO El hgado es el rgano principal donde se produce el metabolismo de los frmacos (modificaciones qumicas), pero no es el nico. Algunos metabolitos tienen actividad farmacolgica (v. tabla 2982). Cuando la sustancia administrada es inactiva pero da lugar a un metabolito activo, el compuesto administrado se denomina profrmaco, especialmente si ha sido diseado para liberar eficazmente el principio activo. Reacciones metablica El metabolismo de los frmacos supone un amplio espectro de reacciones qumicas: oxidacin, reduccin, hidrlisis, hidratacin, conjugacin, condensacin isomerizacin. Las enzimas implicadas en estas reacciones estn presentes en numerosos tejidos, pero, por lo general, se encuentran ms concentradas en el hgado. Para muchos frmacos, el metabolismo se produce en dos fases. Las reacciones de fase I suponen la formacin de un nuevo grupo funcional o una particin de la molcula (oxidacin, reduccin, hidrlisis); se trata de reacciones no sintticas. Las reacciones de fase II conllevan la conjugacin con un compuesto endgeno (p. ej., cido glucurnico, sulfato, glicina); se trata, pues, de reacciones sintticas. Los metabolitos formados en las reacciones sintticas son ms polares y ms fcilmente excretados por el rin (en la orina) y por el hgado (en la bilis) que los formados en las reacciones no sintticas. Algunos frmacos sufren procesos de metabolismo de ambos tipos. Pese a que se denominan fasesI y II, se trata, como puede verse, de una clasificacin funcional, no secuencial, de las reacciones de metabolismo de frmacos. Citocromo P-450 El sistema enzimtico ms importante del metabolismo de fase I es el citocromo P-450, una superfamilia de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidacin de numerosos frmacos por su capacidad de transferencia de electrones. Los electrones son aportados por la NADPH-citocromo P-450reductasa, una flavoprotena que transfiere electrones del NADPH (la forma reducida del fosfato dinu-cletido de nicotinamidaadenina) al citocromo P-450. Las enzimas del citocromo P-450 estn agrupadas en 14 familias de genes de mamfero que comparten secuencias idnticas y 17subfamilias. Se denominan por un smbolo raz (CYP), seguido de un numeral rabe para la familia, una letra para la subfamilia y otro nmero rabe para el gen especfico. Las enzimas de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las ms importantes del metabolismo en mamferos. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los ms importantes en el metabolismo humano. La especificidad de las enzimas permite explicar muchas interacciones entre frmacos. En la tabla 298-3 se presentan varios ejemplos de frmacos que interaccionan con enzimas especficas del complejo citocromo P-450 (v. tambin Interacciones farmacolgicas, cap.301). Las diferencias genticas entre pacientes pueden modificar la respuesta clnica. Conjugacin La glucuronoconjugacin es la reaccin de fase II ms comn, y es la nica que ocurre en el sistema enzimtico microsomal heptico. Los glucurnidos se secretan por la bilis y se eliminan por la orina. El cloranfenicol, el meprobamato y la morfina son algunos ejemplos de frmacos metabolizados por esta va.

La conjugacin con aminocidos, como la glutamina y la glicina, produce metabolitos (p. ej., cido salicilrico, de la conjugacin de cido saliclico y glicina) fcilmente excretables en la orina, pero que no suelen secretarse por la bilis. La acetilacin es la va metablica principal de las sulfamidas. La hidralazina, la isoniazida y la procainamida tambin sufren acetilacin. La sulfoconjugacin es la reaccin entre grupos fenol o alcohol y un sulfato inorgnico, que deriva en parte de aminocidos que contienen azufre como la cistena. Los steres de sulfato as obtenidos son polares y se excretan rpidamente en la orina. Algunos ejemplos de frmacos que forman sulfatos son: paracetamol, estradiol, metildopa, minoxidil y tiroxina. La metilacin es la principal va metablica para inactivar algunas catecolaminas. La niacinamida y el tiouracilo tambin sufren procesos de metilacin. PARMETROS FARMACOCINTICOS BSICOS El comportamiento farmacocintico de la mayora de los frmacos puede resumirse por medio de algunos parmetros. Los parmetros son constantes, aunque sus valores pueden diferir de un paciente a otro y, en el mismo enfermo, en situaciones distintas. La biodisponibilidad expresa el grado de absorcin por la circulacin sistmica. La constante de absorcin define la velocidad de absorcin. Las modificaciones de estos dos parmetros influyen sobre la concentracin mxima o pico, el tiempo que tarda en alcanzarse la concentracin mxima y el rea bajo la curva (ABC) concentracintiempo tras una dosis oral nica. En los tratamientos crnicos, el grado de absorcin es la medida ms importante por la que se relaciona con la concentracin media, mientras que el grado de fluctuacin depende de la constante de absorcin. El volumen aparente de distribucin es el lquido terico corporal en que tendra que haberse disuelto el frmaco para alcanzar la misma concentracin que en el plasma. Se usa para saber la dosis requerida para alcanzar una concentracin determinada en la sangre. La fraccin libre es til porque relaciona la concentracin total con la libre, que es quin, presumiblemente, est ms asociada con los efectos farmacolgicos. Es un parmetro til sobre todo si se altera la fijacin a las protenas plasmticas, por ejemplo en caso de hipoalbuminemia, de enfermedad renal y/ heptica y en interacciones por desplazamiento de la unin a dichas protenas. El volumen aparente de distribucin y la fraccin libre son los parmetros ms utilizados para el estudio de la distribucin del frmaco. La velocidad de eliminacin de un frmaco del organismo es proporcional a su concentracin plasmtica. El parmetro que relaciona a ambas medidas es el aclaramiento total o clearance, que es la suma del aclaramiento renal ms el aclaramiento extrarrenal o metablico. La fraccin de frmaco eliminado sin cambios (en forma inalterada) es un parmetro til para evaluar el efecto potencial de las enfermedades renales y hepticas sobre la eliminacin de los frmacos. Una fraccin baja indica que el metabolismo heptico es el mecanismo de eliminacin y que una enfermedad heptica podra afectar la eliminacin del frmaco. Las patologas renales producen mayores efectos en la cintica de frmacos con elevada fraccin de frmaco eliminado inalteradamente. La velocidad con que se extrae un frmaco de la sangre por un rgano excretor como el hgado no puede exceder la velocidad a la que llega a dicho rgano. Es decir, el aclaramiento presenta un valor lmite. Cuando la extraccin es elevada, la eliminacin est limitada por la llegada de frmaco al tejido y, por tanto, por la perfusin de ste. Cuando el rgano de eliminacin es el hgado o la pared intestinal y el frmaco se administra va oral, una porcin de la dosis administrada puede ser metabolizada durante su paso obligado a travs de los tejidos hasta la circulacin sistmica; es lo que se denomina efecto o metabolismo de primer paso heptico.

Por tanto, siempre que una sustancia tenga una extraccin (aclaramiento) elevada en hgado o pared intestinal, la biodisponibilidad por va oral, ser baja, hasta el punto que a veces puede desaconsejar la administracin va oral,. o requerir la administracin de una dosis oral muy superior a la dosis parenteral equivalente. Algunos ejemplos de frmacos presentan un efecto de primer paso importante; alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocana, meperidina, morfina, nifedipina, nitroglicerina, propranolol, testosterona verapamilo. La constante de eliminacin est en funcin de cmo se elimina el frmaco de la sangre por parte de los rganos excretores y cmo se distribuye por el organismo. La vida media de eliminacin beta, (o semivida) es el tiempo requerido para que la concentracin plasmtica -o la cantidad de frmaco del organismo- se reduzca en un 50%. Para la mayora de los frmacos, la vida media se mantiene constante a pesar de la cantidad de frmaco que est presente en el organismo, aunque existen excepciones (difenilhidantona, teofilina y heparina). Tiempo medio de permanencia (TMP) es otra medida de la eliminacin del frmaco. Se define como el tiempo medio que la molcula de un frmaco permanece en el organismo tras una administracin intravenosa rpida. Al igual que el aclaramiento, su valor es independiente de la dosis administrada. Para frmacos que describen un modelo de distribucin monocompartimental, el TMP se iguala al recproco de la constante de eliminacin. VARIABILIDAD DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS Se han identificado muchas de las variables que afectan los parmetros farmacocinticos, las cuales deben tenerse en cuenta para ajustar la dosis administrada a las necesidades de cada paciente. Dado que incluso despus del ajuste de las dosis suele persistir una notable variabilidad, es necesaria una monitorizacin cuidadosa de la respuesta farmacolgica y, en muchos casos, de la concentracin plasmtica. Edad y peso Para algunos frmacos se han establecido con precisin los cambios farmacocinticos relacionados con la edad y el peso. En los nios y jvenes (de 6 meses a 20 aos), la funcin renal se correlaciona bien con la superficie corporal. As, en el caso de los frmacos que se eliminan principalmente en forma inalterada por la orina, el aclaramiento vara con la edad de acuerdo con el cambio de la superficie corporal. En las personas mayores de 20 aos, la funcin renal disminuye aproximadamente un 1% al ao. Teniendo en cuenta estos cambios, es posible ajustar la dosis de dichos frmacos en cada edad. Tambin se ha demostrado que la superficie corporal se correlaciona con el aclaramiento metablico en los nios, aunque hay muchas excepciones. En los recin nacidos y los lactantes, tanto la funcin renal como la heptica no estn completamente desarrolladas y no es posible hacer generalizaciones, excepto que existen cambios rpidos. Alteracin de la funcin renal El aclaramiento renal de la mayora de los frmacos vara proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, cualquiera que sea la patologa renal. El cambio en el aclaramiento total depende de la contribucin de los riones en la eliminacin total de dicho frmaco. Por tanto, se espera que el aclaramiento total sea

proporcional a la funcin renal (aclaramiento de creatinina) para frmacos que se excretan exclusivamente de manera inalterada y no resulte afectado en el caso de frmacos que se eliminan por metabolismo. A veces, en la insuficiencia renal se modifica el volumen aparente de distribucin. En el caso de la digoxina, la reduccin del volumen de distribucin depende de la menor fijacin a los tejidos. En el caso de la difenilhidantona, el cido saliclico y muchos otros frmacos, el volumen de distribucin aumenta debido a que se reduce la fijacin a las protenas plasmticas. En las situaciones de estrs fisiolgico (p.ej.,infarto de miocardio, ciruga, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) aumenta la concentracin del reactante de fase aguda (1-glucoprotena cida). En consecuencia, aumenta la fijacin a las protenas por parte de algunos frmacos de naturaleza bsica como el propranolol, la quinidina y la disopiramida; por consiguiente, disminuye el volumen aparente de distribucin de estos frmacos. Las enfermedades hepticas producen modificaciones en el aclaramiento metablico, pero no se dispone de buenos predictores de estos cambios. Se ha descrito una reduccin espectacular de la metabolizacin de frmacos en la cirrosis heptica. En esta enfermedad a menudo se observa una disminucin de la fijacin a las protenas plasmticas debido a la menor concentracin de albmina en sangre. Habitualmente, la hepatitis aguda cursa con elevacin de las enzimas sricas, por eso no se asocia a una alteracin del metabolismo. Otras enfermedades como la insuficiencia cardaca, la neumona, el hipertiroidismo y muchas otras enfermedades tambin pueden alterar la farmacocintica. Interacciones farmacolgicas Las interacciones farmacolgicas provocan cambios en los valores de los parmetros farmacocinticos y, por tanto, en la respuesta teraputica. Se sabe que las interacciones afectan todos los parmetros. La mayora de ellas son graduales y su magnitud depende de la concentracin de los dos frmacos en interaccin. Por todo ello, son difciles de predecir y el ajuste de las dosis es complicado. Dependencia de la dosis En determinados casos, los valores de los parmetros farmacocinticos varan segn la dosis administrada, la concentracin plasmtica o el tiempo; por ejemplo, la disminucin de la biodisponibilidad de la griseofulvina al aumentar la dosis, debido a su menor solubilidad en las secreciones del tracto gastrointestinales alto. Otro ejemplo es el aumento desproporcionado de la concentracin en equilibrio estacionario de la difenilhidantona al aumentar el intervalo de dosificacin, porque las enzimas metabolizadoras de difenilhidantona tienen una capacidad limitada para eliminar el frmaco y la velocidad de administracin habitual se aproxima a la velocidad mxima de metabolizacin. Por ltimo, la reduccin de la concentracin plasmtica de carbamazepina cuando se administra de manera crnica porque este frmaco induce su propio metabolismo. Otras causas de variabilidad cintica dependiente de la dosis son: saturacin de la fijacin a las protenas plasmticas y tisulares (fenilbutazona), secrecin saturable en el rin (dosis altas de penicilina) y metabolismo de primer paso heptico saturable (propranolol). Los frmacos son casi siempre compuestos extraos al organismo. Como tales, no se estn formando y eliminando continuamente al igual que sucede con las sustancias endgenas. Por tanto, los procesos de absorcin, biodisponibilidad, distribucin y eliminacin tienen una importancia capital para determinar el inicio, la duracin y la intensidad del efecto farmacolgico.