Antioxidantes y Cncer

Arch Neurocien Mex 1997; Volumen 2 (4): 247-257

Mecanismos de neuroproteccin de la melatonina durante el

envejecimiento
E. CRESPO, M. MACIAS, J. GARCIA, M. MARTIN
M. ARAUZO, J. LEON, D. ACUA CASTROVIEJO
Instituto de Biotecnologa y Departamento de Fisiologa, Facultad de Medicina,
Universidad de Granada, Espaa.
RESUMEN
El envejecimiento es un proceso irreversible con mltiples manifestaciones y, aunque no hay una causa
especfica que lo produzca, el conjunto de enfermedades no detectadas, dficits y mecanismos
compensatorios imperfectos, pueden finalmente debilitar las funciones orgnicas. Entre los factores
principales que subyacen al envejecimiento esta la formacin excesiva de radicales libres que producen
destruccin de las macromolculas de las clulas (como el ADN y las protenas) y oxidacin de las
membranas celulares. Como consecuencia, se debilita la clula, se altera su funcin y se muere. De forma
similar, la radiacin ultravioleta del sol induce la generacin de radicales libres, llevando a manifestaciones
en cierta forma similares a las del envejecimiento, desde el punto de vista de la alteracin celular producida.
En esta revisin se analizan los efectos de la excesiva produccin de radicales libres sobre las clulas del
organismo, y el papel de los sistemas antioxidantes en general y de la melatonina en particular, para
contrarrestar los efectos txicos de esos radicales.
PALABRAS CLAVE: Melatonina, neurodegeneracin, envejecimiento, radicales libres, excitotoxicidad.
ABSTRACT
Aging is an irreversible process with many and different manifestations since the organic functions can be
attaked by different diseases. Among these factors is the production of free radicals that destroy the cells
macromollecules and the oxidation of the membranes. Also the sun ultraviolet radiation favors the
generation of freeradicals producing similar changes to aging. Melatonin has a protective action a ging this
insults that are presented in the article. (Arch Neurocien 2(4) 247-257, 1997).
KEY WORDS: Melatonin, neurodegenerative, oldness, radical, excitotoxicity.
Existen muchas enfermedades, incluidas aquellas englobadas bajo la denominacin de procesos
neurodegenerativos, que pueden tener como base fundamental el dao a clulas y tejidos por produccin de
radicales libres. Entre ellas se incluyen el Alzheimer y Parkinson, esclerosis mltiple, dao cerebral por
reperfusin tras la isquemia, etc1. Adems, el envejecimiento mismo puede referirse al dao celular
acumulado como consecuencia del estrs oxidativo2.
El envejecimiento ocurre a todos los niveles de la organizacin biolgica. Las capacidades fisiolgicas
aumentan durante la maduracin, para despus decaer linealmente con la edad3. Esto lleva a una
disminucin en la resistencia y a un aumento de la fragilidad celular4, que con el tiempo se manifiesta en
enfermedades ms comnmente encontradas durante el envejecimiento5.
Todos los procesos fisiolgicos dependen de la capacidad de las clulas para recibir nutrientes y eliminar
productos de deshecho al compartimento extracelular. La integridad funcional del sistema circulatorio es, por
tanto, crtica en este sentido. Asimismo, es importante el estado del tejido conectivo a travs del cual esas
sustancias difunden.
El aumento en la produccin de radicales libres tales como aldehdos, produce un aumento de la rigidez de
las membranas celulares y tejido conectivo, debido a enlaces cruzados. Esto lleva a una disminucin del
aporte de sangre a los rganos y tejidos, con la consiguiente disminucin de la perfusin tisular.
Dos procesos endgenos estn involucrados en la promocin del envejecimiento. Uno de ellos, llamado
Proceso de Biosenescencia del Desarrollo, est relacionado con procesos hormonales y maduracin sexual.
Los cambios hormonales y factores de crecimiento pueden lentamente daar las clulas nerviosas, causando

una situacin de disdiferenciacin a lo largo de la edad6. El otro proceso proenvejecimiento, asociado con el
gasto energtico metablico, pero independiente del desarrollo, se llama Proceso de Biosenescencia de
Efecto Continuo7. Para contrarrestar la acumulacin de bioproductos citotxicos derivados de las reacciones
oxidativas necesarias para la vida, los organismos vivos han desarrollado los llamados Procesos
Determinantes Especficos de Longevidad (PDEL), que actan para posponer la patologa intrnseca del
envejecimiento.
Entre estos procesos se incluyen las reacciones de destoxificacin, procesos de reparacin del ADN, y
antioxidantes naturales, depuradores de radicales libres, enzimas y sistemas de degradacin proteica8. La
actividad depuradora intracelular incluye la produccin (quiz bajo control gentico) de varios antioxidantes
en respuesta a las reacciones oxidativas. Estos sistemas son suficientes para proporcionar proteccin celular,
pero no para producir efectos txicos por su propia actividad antioxidante9.
La induccin de superxido dismutasa (SOD) es parte de los PDEL. Esta enzima se encuentra en todos los
tejidos donde aumenta en respuesta al ejercicio, estrs oxidativo y radicales libres10. Hay muchos otros
antioxidantes con propiedades protectoras tales como las relacionadas con los sistemas de regulacin
homeostticos que mantienen niveles seguros de los compuestos de oxgeno reactivo en la clula.
En consecuencia, cada clula diferenciada tiene un nivel caracterstico de compuestos de oxgeno, que a su
vez controla su ritmo de disdiferenciacin, y por tanto, su ritmo de envejecimiento11.
Otro ejemplo de PDEL esta basado en tres sustancias (cido araquidnico, cicloxigenasa de prostaglandinas
y guanilato ciclasa) sensibles a gran nmero de compuestos de oxgeno activo que producen guanosnmonofosfato cclico (GMPc)12. Estos compuestos controlan de forma muy sensible las reacciones de
oxidacin-reduccin, y por tanto, protege la clula aumentando la relacin intracelular de GMPc a AMPc
(adenosin-monofosfato cclico).
En la induccin enzimtica existe una alteracin de cerca de 50 enzimas durante el envejecimiento13,14.
Entre esas alteraciones se encuentra como crtica la disminucin lineal durante la senescencia de la enzima
pineal N-acetiltransferasa, como consecuencia de esta existe disminucin de melatonina15.
El sistema neuroendocrino juega un papel crucial en la regulacin de las funciones corporales,
particularmente en la homeostsis y procesos adaptativos, stos principalmente alterados durante el
envejecimiento16. Con la edad coexisten cambios como arterioesclerosis, dficit de flujo sanguneo cerebral,
fibrosis secundaria a procesos inflamatorios que ocurren durante la vida, cambios en el patrn sueo/vigilia,
que conlleva a su vez a la desorganizacin de los ritmos circadianos y de la homeostsis, atrofia neuronal,
acumulo de lipofuscina, prdida de arborizacin dendrtica y reacciones astrocticas17.
Mientras la mayora del cerebro no sufre una prdida generalizada de clulas, algunas estructuras, como la
pineal, pierde clulas linealmente con la edad. Asimismo, ocurren cambios en los receptores, y las
alteraciones consiguientes del sistema neuroendocrino son la base de las alteraciones de la edad.
La pineal tiene una dbil capacidad regenerativa debido a su origen neuronal. Por tanto, la divisin celular es
infrecuente en la vida posnatal y los pinealocitos que se destruyen no pueden ser reemplazados. El
envejecimiento lleva a un estado de fracaso pineal per se, y otros factores como atrofia vascular y
denervacin aceleran este proceso.
La actividad circadiana de la pineal se manifiesta por el uso de serotonina, como precursor para la sntesis
de melatonina. Esta accin se alcanza a travs de las enzimas NAT y (hidroxi-indol-ortho-metil-transferasa)
HIOMT. A su vez, la sntesis de NAT depende de la activacin de un -receptor en el pinealocito18.
La melatonina, al ser muy lipoflica, cruza fcilmente la barrera hematoenceflica y otras19, una vez
sintetizada, penetra a la circulacin general y lquido cefalorraqudeo (LCR) por el techo del tercer ventrculo.
Esta indolamina acta regulando la funcin de una serie de rganos endocrinos como los ncleos
hipotalmicos, poniendo en movimiento el eje endocrino que va a trabajar al da siguiente.
Por tanto, durante el da las funciones del organismo se mantienen por hormonas que se producen durante
la noche y que estn continuamente reemplazadas de forma circadiana. A su vez, se ha demostrado la
existencia de unos ritmos en la susceptibilidad a toxinas, lo que implica que el estado circadiano de los
animales es de vital importancia20.
Los animales muestran procesos cclicos diarios de envejecimiento y rejuvenecimiento, de tal forma que ellos
pueden ser ms jvenes en un estado circadiano que en otro. En trminos de parmetros bioqumicos, se ha
descrito algo similar en humanos21.

La melatonina puede actuar como neurohormona y neuromodulador22. Sus acciones afectan profundamente
a la homeostsis, metabolismo, sistema inmune, mantenimiento del tejido conectivo y mantenimiento de los
componentes estructurales y musculares. Estos dos ltimos son responsabIes de la elasticidad y rigidez23.
La melatonina regula la sntesis de tubulina para formar microtbulos, la estructura que constituye el
citoesqueleto celular. La melatonina tambin se une muy selectivamente a la calmodulina, protena
intracelular responsable de entre otras funciones, el citoesqueleto. Por tanto, la melatonina participa
activamente en el mantenimiento de una correcta estructura celular, incluyendo la elasticidad y/o rigidez
celular24.
Como consecuencia del descenso de melatonina durante el envejecimiento, la estructura celular se altera y
la clula pierde su elasticidad inicial. Adems del hipotlamo, donde la melatonina influye en la liberacin y
captacin de neurotransmisores, esta indolamina tambin acta a nivel del eje hipotlamo hipofisario
gonadal, SNC y tejidos perifricos25,26.
Envejecimiento y radicales libres
La formacin de radicales oxgeno potencialmente txicos, son inherentes al funcionamiento del organismo y
representa la paradoja del oxgeno y la explicacin de por que aquellos deben ser controlados. Clsicamente
se distinguen dos modos de proteccin contra los radicales libres: A. Basado en un sistema enzimtico de
defensa, incluye a la superxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutation peroxidasa (GPX). La SOD
permite la dismutacin del in superxido en perxido de hidrgeno, cuya acumulacin se evita por el
sistema de CAT/GPX, que lo transforma en agua y oxgeno molecular o glutation oxidado,
respectivamente27. Cuando estos sistemas fallen o se sobrepasan, existe una sobreproduccin de iones
superxido y de perxido de hidrgeno, que no es totalmente detoxificado dando lugar al altamente txico
radical hidroxilo. B. Sistema, paralelo al primero y especialmente til cuando este se satura, viene
determinado por una serie de compuestos llamados depuradores de radicales libres, que pueden hacer lento
el ritmo de la produccin de dichos radicales. Este sistema se localiza en el citosol (glutation, cido
ascrbico) y en las membranas (a-tocoferol y vitamina A)28.
Cuando los sistemas fisiolgicos (A y B) se saturan, bien sea por produccin excesiva de radicales
(radiaciones ionizantes, radiacin ultravioleta, txicos, drogas), o por descenso de la capacidad de los
sistemas endgenos antioxidantes (alteracin enzimtica, defectos y problemas asociados con el
envejecimiento), la neutralizacin de los radicales libres involucra otros sistemas celulares como las
membranas (peroxidacin lipdica), cidos nucleicos y protenas, lo que, en ltima instancia, lleva a la
muerte celular27.
Una teora del envejecimiento y que tiene considerable soporte experimental, es la que relaciona
senescencia con el acumulo de radicales libres. Esta teora propone que los procesos degenerativos
asociados con la edad, son en parte resultado de dao no reparado a macromolculas producido por los
radicales libres29,30. La principal proporcin de dao a macromolculas, esta causado por radicales basados
en oxgeno producidos como consecuencia de un metabolismo imperfecto del oxgeno molecular, O2. De un
2 a 5% del oxgeno inhalado es convertido en radicales oxgeno txicos31. A pesar de este pequeo
porcentaje, cuando un individuo alcanza los 70 aos de edad, ha producido ms de 900 kg de radicales
oxgeno.
El 20% de la atmsfera gaseosa de la tierra es (dixido). Por su capacidad para aceptar electrones (e), el O2
es un poderoso agente oxidante. Dentro de la clula, la mayora (ms del 90%) del O2 en organismos
aerbicos es utilizado por la citocromo oxidasa mitocondrial, que aade 4 e- al oxgeno, el resultando es la
formacin de dos molculas de agua. La captacin de un slo e-, por el O2 resulta en la formacin del radical
anin superxido (dixido), que se produce principalmente por un proceso enzimtico intramitocondrial
(cadena de transporte electrnico).
Asimismo, las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) y varias enzimas que usan oxgeno (triptfano
hidroxilasa, indolamina dioxigenasa y xantina oxigenasa) generan directamente (dixido)32. Aunque estos
radicales oxgeno son la base de las alteraciones del envejecimiento, tambin son utilizados por la clula
para procesos fisiolgicos. As, los fagocitos activados producen (dixido), que es importante en los
mecanismos por los que destruyen a las bacterias. Sin embargo, a lo largo del tiempo, estos radicales libres
contribuyen al dao del ADN y a la posibilidad de mutacin y cncer durante el envejecimiento. Bajos niveles
de radicales de oxgeno actan tambin como segundos mensajeros, como en la activacin de la forma
citoplsmica del factor de transcripcin NF-k B33.
En conclusin, los sistemas antioxidantes del organismo deben permitir esas funciones necesarias de los
radicales de oxgeno, pero evitar los efectos txicos de los mismos. El bombardeo persistente de molculas
por radicales de oxgeno reactivo se llama estrs oxidativo, mientras que la destruccin molecular producida
por el ataque de los radicales libres se llama dao oxidativo27. Un radical especialmente txico es el radical

hidroxilo ( OH), ya que debido a su alta reactividad, ataca indiscriminadamente a todas las molculas.
Durante la produccin mitocondrial de ATP, la edicin de un simple e- al O2 produce (dixido); alguno de
este (dixido)i se escape.
Las concentraciones intracelulares de O2 se mantienen controladas por la superxido dismutasa (SOD) que
lo metaboliza a perxido de hidrgeno (H2O2)34. Las concentraciones de (dixido) se mantienen en el rango
de 0.1-1 nM. Mientras que el H0O2 no es un radical per se (ya que no tiene un electrn sin aparear), a altas
concentraciones es algo txico.
El H2O2 pasa las membranas, y su concentracin se mantiene entre 1 y 100 nM. Dos enzimas, catalasa y
GSH- PX la convierten en agua. En presencia de metales de transicin como el FE2+ y algunas veces Cu+, el
H2O2 se convierte rpidamente a OH (reaccin de fenton)35.
El efecto devastador del OH es muy serio. Los componentes subcelulares daados por l, se acumulan a lo
largo de la vida, y se cree que esto es responsable de las alteraciones del envejecimiento36.
El OH daa seriamente el ADN, atacando el azcar de la base, modificando la base, lo que da lugar a
procesos mutagnicos y carcinognicos37.
La magnitud del problema de los radicales libres en trminos de dao al ADN se ha estimado en alrededor de
10 000 ataques oxidativos al ADN por da38. Las enzimas reparadoras del ADN eliminan la mayora de las
lesiones, pero ya que los mecanismos reparadores no son perfectos, algn dao siempre permanece39.
Como consecuencia, las lesiones oxidativas al ADN se acumulan durante la vida y as en los linfocitos
humanos, la frecuencia de mutaciones es nueve veces mayor en sujetos viejos que en recin nacidos40. El
ADN mitocondrial es especialmente sensible al ataque oxidativo, ya que sta en la proximidad del (dixido)
producido, por lo que es 9 veces ms sensible que el ADN nuclear. Para compensar, las clulas producen
continuamente nuevas mitocondrias, aunque el ADN lesionado se acumula ms rpidamente que el
nuclear41.
La mayora de las protenas daadas por los radicales libres son enzimas, lo que conlleva una alteracin de
su funcin. Las enzimas que contienen metales de transicin son ms afectadas, por su alto riesgo de
generar OH en la vecindad de la protena. Las protenas daadas por la oxidacin se acumulan con la
edad, estimndose en un 30-50% del total de las protenas celulares presentes en la vejez42.
Adems, hay un descenso en la actividad de las proteasas que degradan las molculas de protenas
funcionalmente alteradas. Incluso en circunstancias ptimas, la actividad de proteasas no es adecuada para
prevenir la elevacin asociada con la edad de los productos proteicos daados.
Otro efecto de los radicales libres es la peroxidacin lipdica, principalmente presente como destruccin
oxidativa de los cidos grasos polinsaturados (PUFA). Es un proceso incontrolado de autoxidacin que
culmina con la formacin de hidroperxidos lipdicos y aldehdos43. Las membranas biolgicas y las
lipoprotenas son muy susceptibles a este fenmeno ya que contienen altos niveles de PUFA. En la mayora
de las clulas animales se encuentran grandes cantidades de cidos docosahexanoico, araquidnico y
linoleico, todos susceptibles de ser rpidamente oxidados. La peroxidacin lipdica tiene tres fases: iniciacin,
propagacin y terminacin. El radical iniciador retira un tomo de hidrgeno del cido grave formando un
radical cido grave, que rpidamente se reestructura para formar un dieno conjugado. Este producto
rpidamente reacciona con el O2 para producir el radical peroxilo (LOO). Un LOO es suficientemente txico
para reaccionar con otro PUFA, y as propagar la reaccin en cadena y formar perxidos lipdicos. Ya que la
reaccin es autocataltica, es posible que una vez iniciada la reaccin, pueda daar todos los PUFA a menos
que se pare. La reaccin es, en esencia, limitada por el sustrato. Afortunadamente, puede ocurrir la
interaccin radical-radical, finalizando as la reaccin en cadena38.
Durante los ltimos tres aos hemos asistido a un notable incremento en el conocimiento de los mecanismos
de accin de la melatonina, cambiando profundamente el concepto de su participacin en la fisiologa en
general, y en la neurofisiologa en particular, se tena de esa indolamina. La melatonina, hormona derivada
del triptfano va serotonina, que se crea producida exclusivamente por la glndula pineal, se sabe hoy da
que se produce por otras estructuras que tienen toda la maquinaria enzimtica necesaria para su sntesis, y
que curiosamente, son tejidos en los cuales los radicales libres se encuentran en abundancia tales como la
retina, el tracto gastrointestinal, los pulmones, hgado piel, el sistema inmune (al menos en el linfocito) y por
supuesto el cerebro.
Adems, se sospecha que otros tejidos pueden sintetizar esta hormona, para su uso en los mecanismos de
proteccin celular local44. El ritmo circadiano de la melatonina en plasma y lquido cefalorraqudeo depende
de su produccin pineal, y se utiliza para la sincronizacin de diversos ritmos, tanto endocrinos como no
endocrinos. La produccin de melatonina desciende con la edad y, a partir de los 35-40 aos, su secrecin
nocturna es ya unas cinco veces menor que a los 20 aos, siendo unas 10 veces ms baja a partir de los 50

aos45. Si bien la alteracin del ritmo circadiano de melatonina con la edad puede ser origen de diversas
alteraciones per se, hoy en da se puede decir que su descenso elimina uno de los principales antioxidantes
endgenos, lo que puede tener consecuencias en trminos de envejecimiento y enfermedades relacionadas
con l38. Recientemente, se ha publicado la estimulacin selectiva por la melatonina de la secrecin de
DHEA, un compuesto entre otras funciones, directamente relacionado con los procesos de envejecimiento46.
La produccin de radicales est contrarrestada por un sistema antioxidante endgeno, que utiliza varios
compuestos endgenos y exgenos. Entre ellos, la SOD, catalasa, el glutation, la GSH-PX, y las vitaminas C
y E27,38. Desafortunadamente, no siempre es evitable la oxidacin de macromolculas. Adems, bajo
condiciones como ejercicio excesivo, exposicin a toxinas, noxas ambientales (radiacin ultravioleta) y
envejecimiento, la produccin de radicales libres frecuentemente excede a la capacidad de
contrarrestarlos27,44. Como consecuencia, es inevitable que muchos radicales no son neutralizados y
mantienen un bombardeo persistente de molculas biolgicamente importantes.
El resultado se cree que es al menos parcialmente responsable del envejecimiento y las enfermedades
derivadas del mismo. La melatonina puede ser un importante componente del sistema antioxidante del
organismo27,38,44,47,48. In vitro, la melatonina es especialmente eficiente depurador del altamente txico
OH38,44,47,48. La melatonina puede tener alguna capacidad de modificar el estado redox de la clula. La
melatonina in vitro es mejor que otros conocidos antioxidantes para depurar OH49. La concentracin de
melatonina requerida para depurar el 50% (IC50) de los radicales OH producidos en una solucin de H2O2
expuesta a 254 nm (luz ultravioleta) fue de 21 m M, mientras que el IC50 para el glutation fue de 123 m M,
y para el manitol de 283 M. Es decir, in vitro la melatonina es 5 veces mejor que el glutation y 15 veces
mejor que el manitol. Los anlogos naturales de la melatonina fueron mucho menos efectivos que la propia
melatonina como antioxidantes38. En muchos otros sistemas in vitro la melatonina, sin excepcin, demostr
ser muy efectivo antioxidante. Cuando una molcula no radical contribuye con un electrn a un radical libre,
se hace tambin un radical (ya que tiene un e- no apareado). Si el nuevo radical es similar o ms txico que
el radical que ha sido depurado, entonces el sistema no sirve. Cuando la melatonina detoxifica OH, se
transforma en un radical cation indolil, que tiene muy baja toxicidad. Este radical entonces depura (dixido),
y en el proceso se convierte a N-acetil-N-formil-5-metoxikinurenamina50. Esta serie de reacciones hace a la
melatonina un depurador ideal ya que no solo neutraliza el altamente txico OH, sino que el producto a su
vez depura (dixido). Ya que el (dixido) es el precursor de muchos de los OH generados in vivo, la
melatonina obviamente proporciona una segunda va de reducir su produccin50. Considerando la eficiencia
de la melatonina como antioxidante, la posibilidad es que el organismo la recicle de forma similar a como lo
hace con la vitamina E.
La melatonina, que es a la vez lipoflica e hidroflica, tiene efectos no slo sobre la clula, sino tambin a
nivel subcelular. Algunos de estos efectos son independientes de un receptor, mientras que otros son
mediados por un receptor nuclear. En el primer caso, la melatonina acta como un potente depurador de los
altamente txicos radicales hidroxilo, siendo ms eficiente que el glutation51. En estudios in vitro, la
melatonina acta tambin como un eficaz antioxidante, depurando los radicales peroxilo generados durante
la peroxidacin lipdica; en este caso, es dos veces ms potente que la vitamina E47. La generacin de
radicales libres inducida por el carcingeno safrol (300 mg/kg de peso) que daan gravemente al ADN, es
casi totalmente bloqueada por la melatonina (0.2 mg/kg de peso); el efecto de la melatonina se consigue
con una dosis 1 500 veces menor que la del carcingeno. El dao al ADN producido por generacin de
radicales libres de otros orgenes, como las radiaciones ionizantes, se reduce si previamente se administra
melatonina, siendo en este caso unas 20 veces ms potente que el DMSO, un conocido agente protector
frente a dichas radiaciones38,48. Las protenas citoslicas son tambin protegidas por la melatonina frente a
los radicales libres, y en situaciones experimentales de deplecin de glutation la melatonina suple la falta de
este compuesto52. Con respecto a la peroxidacin lipdica, la melatonina es dos veces ms potente que el
trolox (una forma hidrosoluble de la vitamina E) para depurar LOO, un radical activamente reducido por
dicha vitamina E53.
Por tanto, en todos los sistemas in vitro donde se compar la efectividad de la melatonina y otros
antioxidantes conocidos, la melatonina ha demostrado ser ms efectiva en neutralizar radicales libres que los
otros antioxidantes conocidos27,38,44,47,48.
Los subsiguientes estudios in vivo demostraron hasta la fecha, que la melatonina ofrece proteccin
antioxidante a una gran variedad de macromolculas protenas y lpidos, incluyendo ADN. Adems, esta
proteccin se encuentra en el ncleo, citosol y en la membrana celular. In vivo, la melatonina protege al
ADN del dao oxidativo en una gran variedad de modelos, tales como al carcingeno safrol. En otro estudio,
dando el carcingeno safrol por la noche y el da, se comprob que el dao del ADN fue mucho menor
cuando el txico se administra por la noche, cuando se produce el pico de melatonina. En animales
pinealectomizados, que pierden la principal fuente de melatonina, el dao del ADN fue mucho mayor. No
hubo proteccin de ningn tipo frente al safrol.

El resultado indica que los niveles fisiolgicos de melatonina son suficientes para combatir el dao oxidativo
debido a carcingenos tales como el safrol54.
En otro modelo, se expusieron linfocitos humanos a radiacin ionizante gamma (150 cGy, usando Cesio40137 como fuente de radiacin). La presencia de melatonina en el medio de incubacin de los linfocitos
redujo el dao cromosomial de forma dosis-dependiente. La concentracin ms alta de melatonina usada, 2
mM, redujo el dao del ADN en un 70%, mientras que el DMSO, ampliamente conocido como protector
frente a las radiaciones ionizantes, necesita una concentracin de 1 M (500 veces ms que la melatonina)
para proteger de una forma similar55. Adems, ratones tratados con melatonina sobreviven mucho mejor a
las radiaciones ionizantes que ratones no tratados38. Esos datos claramente implican a la melatonina como
un depurador de OH, ya que las radiaciones ionizantes generan radicales de oxgeno que destruyen el
ADN. La implicacin de esos estudios es que la melatonina puede ser una defensa importante contra la
iniciacin del cncer. Las protenas son otras macromolculas susceptibles de ser protegidas por la
melatonina. Como ejemplo, las cataratas son consecuencia de la oxidacin de las protenas de las lentes por
radicales de oxgeno. Para evitarlo, el ojo usa, entre otros, al glutation como antioxidante.
En un reciente estudio se observ como la melatonina contrarresta la aparicin de cataratas, tras la
administracin de sulfoximina de butionina (BSO un inhibidor de la sntesis de glutation) a ratas recin
nacidas52. As pues, otro ejemplo de que el desarrollo de enfermedades de la edad, como las cataratas,
pueden ser debidas parcialmente a la prdida de melatonina durante el envejecimiento. Adems de la
proteccin al ADN y las protenas contra el estrs oxidativo, la melatonina se ha revelado como un potente
inhibidor de la peroxidacin lipdica in vivo. Conocidos antioxidantes, como vitamina E, son especialmente
protectores contra la destruccin de los PUFA por su habilidad para bloquear LOO.
La melatonina es un excelente inhibidor de la peroxidacin lipdica y as, la peroxidacin lipdica inducida in
vivo por muy diferentes drogas (paraquat, lipopolisacridos bacterianos), es prevenida por la
melatonina22,56,57. El paraquat es un herbicida de amplio uso, y es especialmente txico en los pulmones e
hgado, ya que produce radicales libres que inducen peroxidacin lipdica. La administracin de paraquat a
ratas (20-70 mg/kg de peso), provoca un significativo aumento de la peroxidacin lipdica en esos tejidos,
efecto totalmente bloqueado por la administracin de melatonina (10 mgAcg)56. Todos los resultados
anteriores indican que la melatonina ejerce su proteccin antioxidante en todos los compartimientos
subcelulares.
El herbicida comparte con el MPP+ y las -carbolinas una muy alta similitud estructural. Como ella, estos dos
compuestos ejercen su efecto txico generando radicales libres, que inhiben la respiracin mitocondrial, y
producen peroxidacin lipdica. Los datos ms recientes del efecto protector de la melatonina en el cerebro,
se han realizado en modelos de Parkinson experimental en ratones tratados con MPTP. Tras su
transformacin cerebral por la MAO B a MPP+58,59, este metabolito, utilizando el sistema de captacin
dopaminrgico, es selectivamente captado por la mitocondria de esta terminal, produciendo la degeneracin
nigroestriatal tpica del Parkinson.
El mecanismo de accin del MPP+ esta relacionado con la alteracin de los complejos enzimticos
intramitocondriales, principalmente el complejo I (y posiblemente el II), por un proceso principalmente
dependiente de la generacin de radicales libres60.
En este modelo experimental, la coadministracin de melatonina protege significativamente la va
nigroestriatal del efecto del MPP+. Por otro lado las - carbolinas, alcaloides algunos de ellos endgenos
derivados de la condensacin entre triptamina y piruvato, tienen un efecto proconvulsivante y adems de ser
potenciales ligandos endgenos del receptor central de benzodiacepinas, inhiben la respiracin mitocondrial
de forma similar a como lo hace el MPP+62. La alteracin en el metabolismo de estos compuestos (por
aumento de su produccin), es una de las causas que se barajan como origen endgeno del Parkinson.
En el caso del cerebro, se considera que, a pesar de la alta vulnerabilidad para ser atacado por muchos
oxidantes, el sistema antioxidante cerebral est poco desarrollado. Existe una gran variedad de alteraciones
neurodegenerativas que aparecen con la edad, casi totalmente basadas en la destruccin por radicales libres
del tejido neuronal.
Para estudiar el efecto protector de la melatonina a este nivel, se han usado varios modelos como el del
kainato. Este compuesto produce una significativa peroxidacin lipdica, que no aparece cuando la
melatonina esta presente. El efecto protector de la melatonina se extiende tambin a la toxicidad
dependiente del receptor NMDA.
Considerando la multiplicidad de acciones de la melatonina contra el ataque oxidativo, el indol parece ser un
componente significativo del siste antioxidante endgeno en todos los animales, tanto en los muy primitivos
organismos, tales como las algas unicelulares y protozoos, como en los invertebrados y vertebrados incluido
el hombre62.

La produccin circadiana de melatonina y su relacin con el dao de los radicales libres nos hace preguntar:
si la melatonina es tan buen depurador de radicales libres, por qu slo se eleva por la noche? Ya que la luz
ultravioleta del sol genera un gran nmero de radicales libres en la piel y, la actividad metablica, al menos
en animales diurnos, es mucho ms alta por el da, durante la actividad diurna se produce una alta
concentracin de radicales libres. Lo que ocurre, es que los radicales libres tienen tambin funciones
necesarias dentro de la clula. En condiciones normales, los bajos niveles diurnos de melatonina pueden ser
suficientes para, en conjuncin con otros antioxidantes, proteger a la clula. En consecuencia, unos niveles
altos de melatonina por el da podran alterar esas funciones necesarias de los radicales libres. Por otro lado,
la melatonina puede participar en los mecanismos de reparacin celular, y puede asimismo estimular dichos
procesos.
Cuando la exposicin a agentes lesivos para la clula aumenta (exposicin prolongada a la luz del sol y
cancergenos; radiaciones ionizantes, txicos, etc.), entonces se sobrepasa la capacidad antioxidante del
organismo y se derivan las situaciones patolgicas. Asimismo, durante el envejecimiento disminuye la
capacidad antioxidante del organismo, lo que desprotege parcialmente a la clula, deviniendo las tpicas
alteraciones de la edad27.
La melatonina, igual que el gamma hidroxibutirato sdico (GHB) puede favorecer la va oxidativa directa, en
la cual la glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (G6F) es la enzima crave27. La melatonina significativamente
aumenta la actividad de esta enzima en hgado y cerebro. Como consecuencia de forma indirecta la
melatonina aumentar el aporte a la clula del material requerido (NADPH2) para la regeneracin del
glutation oxidado. El glutation reducido es el cofactor necesario para la glutation peroxidasa, que transforma
H2O2 a H2O y O2. El efecto final de la melatonina es la aceleracin de la transformacin de H2O2 a agua.
Estos datos confirman el efecto estimulante de la melatonina sobre la glutation peroxidasa en una gran
cantidad de tejidos.
La neutralizacin del H2O2 NADPH2-dependiente por la melatonina, va activacin de la va de las pentosas,
puede constituir un principal papel metablico para la hormona, desde la reduccin del metabolismo
oxidativo con un descenso de la ratio NADPH2/NADH2, a contribuir a la respuesta inmune, estimulando la
fagocitosis27. En general, la activacin de la va de las pentosas fosfato por la melatonina, que esta
deprimida en animales viejos, puede contribuir a su accin protectora durante el envejecimiento. La
melatonina puede orientar el metabolismo celular hacia un descenso de la utilizacin del oxgeno,
prolongando al mismo tiempo la integridad de las defensas enzimticas y no enzimticas. Este metabolismo
reducido puede a su vez disminuir la produccin de radicales libres. Para estas funciones de la melatonina,
no se requiere un receptor especfico, lo que no excluye su accin a travs de un receptor nuclear63,64, que
module genmicamente las enzimas involucradas en su regulacin. En este sentido, la accin de los
radicales libres sobre el ADN causa su fragmentacin, llevando a la activacin de la enzima poli (ADP-ribosa)
polimerasa, encargada de reparar el ADN. La melatonina previene la diabetes producida por estreptozotocina
o por aloxana, y el efecto del indol podra deberse a un papel modulador sobre la poli (ADP-ribosa)
polimerasa, va control genmico o a nivel de sus cofactores (NAD y ATP)27.
Melatonina y actividad neuronal
El efecto protector de la melatonina contra todos estos efectos de los radicales libres (dao al ADN y a las
protenas nucleares y citoslicas, peroxidacin lipdica, etc.), se ha estudiado en diferentes tejidos incluido el
cerebro22. A este nivel, al efecto antioxidante de la melatonina se suman al menos otros dos mecanismos:
A. su accin a travs de su receptor nuclear63,64 y B. su efecto como antiexcitotxico. En el primer caso, la
melatonina regula la expresin de la glutation peroxidasa65, enzima fundamental de los sistemas
antioxidantes de defensa intracelulares cerebrales. La melatonina regula tambin la expresin de la p53 y
p21, responsables de los procesos de apoptosis celular. Tambin la melatonina regula la s -aminolevulin
sintetasa, enzima limitante de la sntesis de protoporfirina IX66, un ligando endgeno del receptor
mitocondrial de benzodiacepinas, que regula la sntesis de neuroseteroides. Los neuroseteroides regulan la
neurotransmisin GABArgica67, y este mecanismo podra explicar parcialmente el efecto potenciador de la
melatonina sobre el complejo GABA-benzodiacepinas68-70, as como la accin hiperpolarizante y
benzodiazepinica del indol22,57.
A su vez, la melatonina parece modificar la fluidez de la membrana, y modifica la actividad de la bomba de
sodio cerebral, favoreciendo la hiperpolarizacin71.
Por otro lado, estudios recientes indican que la melatonina es muy eficaz frente a la excitotoxicidad mediada
por el kainato72, tanto in vitro como in vivo. La melatonina es tambin un inhibidor eficaz de la actividad del
receptor NMDA22,57,73, con un patrn electrofisiolgico de conducta muy similar al del MK-801, antagonista
no competitivo de este receptor. Desde el punto de vista bioqumico, la melatonina, a concentraciones
fisiolgicas, inhibe la actividad de la NOS74, y por tanto, la produccin de NO en el cerebro. Estos dos
efectos (inhibicin del NMDA y de la NOS) pueden ser muy tiles pare la accin antiexcitotxica del indol22.

La suma de los efectos estimulantes GABArgicos e inhibidores glutamatrgicos de la melatonina sugieren un

papel antiexcitotxico de esta hormona, y es la base de su actividad anticonvulsivante, recientemente
demostrada para este compuesto22,75.
Melatonina y envejecimiento
Basados en todos los estudios descritos arriba puede especularse que la cada en la produccin de
melatonina con la edad45 puede estar casualmente relacionada con el envejecimiento y el inicio de las
enfermedades de la vejez76. La teora principal del envejecimiento es el acumulo del dao por radicales
libres durante la senescencia29-31. A su vez, el envejecimiento tambin deteriora la funcin pineal, lo que
decrece la produccin de este indol con la edad. La melatonina protege normalmente las clulas de los
radicales libres, pero algunos de ellos escapan produciendo un dao significativo en las clulas.
El dao en las neuronas del ncleo supraquiasmtico (NSQ), el reloj biolgico que regula la sntesis de
melatonina por la pineal, lleva a una alteracin del ritmo circadiano de la melatonina. Se produce entonces
menor cantidad de este indol, que protege menos al NSQ, inicindose as un crculo vicioso que lleva a una
cada mucho mayor de melatonina, desapareciendo su efecto protector, con lo que clulas y tejidos
aumentan su susceptibilidad a los agentes oxidativos.
Adems, la reduccin de la melatonina con la edad promueve envejecimiento al reducir la funcin
neuroendcrina y la eficiencia del sistema inmune38. La melatonina mantiene la longevidad por promover la
funcin inmune y prevenir el deterioro de la fisiologa tiroidea que aparece con la edad. Se ha visto que la
administracin de melatonina en el agua de bebida a ratones aumenta significativamente su supervivencia y
los mantiene en un estado de ms juventud76.
Por otro lado, como se dijo, el patrn rtmico de melatonina es esencial para el funcionamiento normal del
organismo77. Cuando este ritmo se deteriora, el envejecimiento y las alteraciones asociadas a l son el
resultado78. Si la melatonina proporciona un retraso significativo de las consecuencias del envejecimiento,
puede representar un hallazgo muy importante. Despus de todo, hay que destacar que la melatonina es un
compuesto natural, producido por todos los organismos (animales y vegetales)79, fcil de administrar,
rpidamente absorbido, rpidamente metabolizado, y barato de producir80. Sus caractersticas
farmacocinticas hacen que su uso no presente adiccin ni tolerancia, ya que tiene una vida media de unos
20 min en la circulacin81, lo que hace que desaparezca rpidamente del organismo.
Conclusiones
La primera conclusin es la gran capacidad de la melatonina para interactuar en distintos comportamientos
celulares. La segunda, es que la melatonina tiene dos mecanismos principales de accin, directamente a
travs de un receptor nuclear. Aunque se ha descrito un receptor de membrana para la melatonina, con
distintos subtipos, no hay datos actualmente que demuestren una relacin causa-efecto. En consecuencia, la
melatonina no es una hormona en el sentido clsico del trmino, es decir, un compuesto qumico que,
sintetizado en un rgano determinado, acta slo en las clulas blanco que presentan receptores especficos
a la hormona.
La melatonina, al ser al mismo tiempo lipoflica e hidroflica, puede alcanzar literalmente (y de hecho as
ocurre) cualquier compartimento intracelular lo que, unido a su excelente actividad antioxidante, la trace
idnea para regular los procesos celulares de xido- reduccin. Pero adems, la melatonina alcanza y se
acumula en el ncleo celular, en donde a travs de un receptor especfico, puede ejercer efectos de
regulacin genmica, que principalmente van enfocados hacia la regulacin de enzimas relacionadas con los
procesos redox.
Aunque la responsable de la secrecin circadiana de la melatonina es la glndula pineal, las otras estructuras
que sintetizan el indol pueden participar en la poza total de melatonina circulante, o bien pueden utilizar la
melatonina en procesos de autorregulacin local. Estas otras estructuras con capacidad de sntesis de
melatonina son, adems de la pineal, la retina, el sistema inmune (linfocitos), el intestino, etctera.
La melatonina acta principalmente como un protector celular. Desde el punto de vista evolutivo, esto lo
viene haciendo la melatonina desde hace dos billones de aos, apareciendo ya en organismos tan primitivos
como los dinoflagelados y los protozoos. A este nivel, la melatonina protege a la clula de cualquier agente,
interno o externo, que la ataque. Por otro lado, la melatonina acta como antioxidante y depurador de
radicales libres, y contrarresta la generacin de radicales libres inhibiendo la actividad de la NOS. Adems,
por medio de su interaccin con el receptor nuclear, la melatonina regula las enzimas involucradas en los
procesos de xido-reduccin celulares. Esta funcin se amplia en organismos pluricelulares alcanzando las
clulas excitables, en donde la melatonina inhibe la excitabilidad celular estimulando los mecanismos
inhibidores (tales como el complejo GABAbenzodiacepinas, el sistema opioide endgeno y los pptidos
corticotropos), e inhibiendo los mecanismos excitadores ( glutamato y receptores NMDA y kainato).

Agradecimientos
El trabajo fue posible gracias al financiamiento de la DGICYT (proyecto PB94:0817), y de la Junta de
Andalucia.
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