Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation, 2011; 71: 287291

COLEGIO DE BIOQUIMICOS DE LA PROVINCIA DE BUENOS AIRES

PROCALCITONINA EN LA INFECCIONES POR HANTAVIRUS

MATJA JEREB 1, NINA K. LUNA C EK 1, TADEJA KOTAR 1, ANA SAKSIDA 2, MIROSLAV PETROVEC 2, TATJANA AV I C - UPANC 2,
1 Department

of Infectious Diseases, University Medical Centre Ljubljana, and Immunology, Medical Faculty, Ljubljana, Slovenia

Institute of Microbiology and

Resumen En las infecciones por hantavirus los niveles de leucocitos o protena C reactiva en suero suelen ser elevados, igual a los niveles encontrados en las infecciones bacterianas graves. Sin embargo, la procalcitonina en los pacientes infectados con hantavirus an no ha sido discutida en la literatura. Un total de 29 pacientes adultos con infeccin por hantavirus, 30 con sepsis, y 19 con encefalitis transmitida por garrapatas fueron incluidos en este estudio observacional y retrospectivo. El nivel medio de procalcitonina en los pacientes con infeccin por hantavirus fue de 0,53 g / L (rango de 0,09 a 11,71), en el grupo con sepsis 4,33 g / L (rango 0,08 a 161,1) y en pacientes con meningitis viral 0.08 g / L (rango 0,05 a 0.12). La diferencia entre los tres grupos fue estadsticamente significativa (p< 0,001). Un mayor nivel de procalcitonina fue encontrado en los pacientes con fiebre hemorrgica con sndrome renal causado por virus Dobrava 0,74 g / L (rango de 0,09 2,83), que en aquellos con infecciones por el virus Puumala 0,50 g / L (rango de 0,10 11,71). Sin embargo, la diferencia no fue estadsticamente significativa (p =0,895). Este estudio confirma hallazgos previos que demuestran la asociacin entre la procalcitonina elevada con una infeccin bacteriana. Sin embargo, el aumento de los niveles de procalcitonina srica tambin se encontr en pacientes infectados con hantavirus produciendo un solapamiento de resultados entre las infecciones bacterianas y virales graves. Palabras clave: Procalcitonina, marcadores de laboratorio, hantavirus, sepsis, encefalitis transmitida por garrapatas I

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Introduccin El gnero Hantavirus pertenece a la familia Bunyaviridae y se sabe que causa dos enfermedades graves y con frecuencia mortal: fiebre hemorrgica con sndrome renal (FHSR) en Eurasia y el sndrome pulmonar por hantavirus (SPH) en las Amricas [1]. El hantavirus parece ser hospedado por roedores y se transmite por la inhalacin de aerosoles contaminados con sus excrementos. Debido a la asociacin de virus con diferentes roedores, cada hantavirus tiene una caracterstica de distribucin geogrfica. Tres son los hantavirus s que circulan en Europa y causan FHSR: Puumala (PUU), Dobrava (DOB) y Saaremaa (SAA). La presentacin clnica de la enfermedad por hantavirus es muy variable y es en gran parte dependiente del tipo de virus causante de la infeccin. El virus DOB tiende a producir la enfermedad ms grave con hipotensin, incluso shock, complicaciones hemorrgicas, coagulacin intravascular diseminada, oliguria, anuria y una tasa de mortalidad de 5 al 15%. Por otro lado, el cuadro clnico de las infecciones por PUU se presenta, bsicamente, con sntomas similares al DOB, pero con frecuencia ms leve y con una tasa de mortalidad de menos del 1%. La insuficiencia renal aguda requiere tratamiento de dilisis se presenta en una minora y las complicaciones hemorrgicas o signos de aumento en el sangrado slo estn presentes en cerca de 10% de los casos PUU [2-4]. En el diagnstico diferencial de las infecciones por hantavirus, se debe tener en cuenta adems de infecciones producidas por otros virus, las infecciones bacterianas y sepsis . Hasta en el 50% de los pacientes con infecciones PUU o DOB se encuentra leucocitosis y aumento de protena C-reactiva (PCR) en ms del 96% de los casos [2]. La gravedad de la enfermedad y los sntomas clnicos caractersticos con un aumento de los parmetros de laboratorio que indican bacteriana infeccin suele conducir a una terapia con antibiticos innecesaria. Por otro lado, un retraso en el tratamiento con antimicrobianos puede ser fatal en un caso infeccin bacteriana sistmica. Durante los ltimos aos, han habido varios estudios sobre el pptido inflamatorio, procalcitonina (PCT) [5]. Un meta-anlisis de 12 ensayos prospectivos diseado para evaluar los niveles diagnsticos de PCT y los de PCR concluy que los niveles de PCT fueron marcador ms preciso al diferenciar las infecciones bacterianas de virales [6]. La mayor concentracin srica del PCT por lo general se encuentra en grupos de pacientes con infecciones bacteriana sistmica. Por otro lado, en las infecciones virales su concentracin se mantiene en el rango normal o slo aumenta ligeramente [7]. Sin embargo, no han habido reportes en la literatura sobre la concentracin srica de PCT en pacientes con infecciones por hantavirus. El presente estudio observacional se realiz a fin de determinar si hay alguna diferencia en la concentracin de PCT en diferentes infecciones virales o bacterianas y evaluar la utilidad de la PCT en la diferenciacin de pacientes con infeccin por hantavirus de los que estn afectadas de sepsis bacteriana. Se compar el nivel del PCT con el de los marcadores estndar de laboratorio de las infecciones bacterianas, tales como los niveles sricos de

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PCR y el recuento total de leucocitos en sangre.

Pacientes y mtodos Se incluyeron en este estudio retrospectivo, 30 pacientes adultos consecutivos con sepsis, 19 con encefalitis transmitida por garrapatas (TBE) y 29 pacientes con infeccin por hantavirus cuyas muestras de sangre se almacenaron en la admisin al hospital. Todos los pacientes con sepsis, TBE, y la mayora de las personas con infeccin por hantavirus se ingresaron y trataron en el Departamento de Enfermedades Infecciosas, el Centro Mdico Universitario de Ljubljana, Eslovenia. La minora de los pacientes con infeccin por hantavirus fueron admitidos en otros departamentos de hospitales eslovenos. Las caractersticas de los pacientes fueron evaluadas segn la escala de puntuacin APACHE II (cuantifica la gravedad de un paciente independientemente del diagnstico) y los resultados de los anlisis fueron recolectados de las historias clnicas. Se obtuvo el permiso de las instituciones para revisar y publicar la informacin de los registros de los pacientes. El consentimiento informado no fue necesario debido a la naturaleza retrospectiva del estudio. Los pacientes con sepsis fueron estratificados en tres categoras de acuerdo con el American College of Chest Physicians / criterios de la Sociedad de Medicina Crtica [8]. Slo se incluyeron los pacientes con sepsis cuya etiologa se confirm por el hemocultivo positivo (BD BACTEC). El diagnstico de la TBE fue confirmado por la presencia de anticuerpos IgM contra el virus de la TBE en el suero de los pacientes o seroconversin de IgG para el virus de TBE. Los anticuerpos sricos de TBE virus fueron detectados con Enzygost, Anti-TBE Virus (IgG, IgM) prueba (Dade Behring, Marburg, Germany) usada de acuerdo a las instrucciones del fabricante. El diagnstico de infeccin por hantavirus se bas en una IgM positiva o un aumento significativo en los ttulos especficos de anticuerpos IgG entre etapa aguda y de convalecencia por un ensayo de inmunofluorescencia indirecta fluorescencia (IFI) y por inmunoensayo enzimtico (ELISA) IgM e IgG y las pruebas con antgenos virales PUU y DOB como fue descrito anteriormente [3]. Los niveles de PCR se determinaron mediante el uso de un equipo comercial (CRP QuickRead inmunoturbidimtrico prueba, Orion Diagnostica, Espoo, Finlandia), y recuento total de leucocitos y el recuento de PMN mediante el uso de mtodos de rutina del laboratorio. Para la determinacin cuantitativa del PCT, se us un mtodo de quimioluminiscencia automatizado ENLACE BRAHMS PCT kit de prueba (DiaSorin SpA, Saluggia, Italia). La prueba mide las concentraciones de del PCT hasta 500 g / L, con una deteccin lmite de 0.032 g / L. Los niveles sricos de PCT en personas sanas adultas son inferiores a 0,1 g / L con esta prueba, y valores por encima de 0,5 g / L se consideran anormalmente altos [5]. Slo los resultados obtenidos de muestras de sangre que haban sido recogidas y almacenadas en la admisin (en los pacientes con sepsis antes de la administracin de antimicrobianos tratamiento) fueron aceptados y analizados estadsticamente. Todos los anlisis estadsticos se realizaron utilizando el programa SPSS 18.00 para Windows. Las variables categricas se analizaron mediante la prueba de Chi cuadrado.

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Para variables con frecuencia de valores esperados pequeos se utiliz la prueba exacta de Fisher. La prueba t-Student o la prueba U Mann-Whitney y Kruskal - Wallis se utilizaron para variables continuas. Todas las pruebas estadsticas de contraste de hiptesis fueron de dos colas. Un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadsticamente significativo.

Resultados Se incluyeron en este estudio un total de 78 pacientes. La edad media de los pacientes con sepsis fue de 66 aos, en el grupo de pacientes con TBE 56 aos y en el grupo con hantavirus fue de 33 aos. Las caractersticas y hallazgos de laboratorio para los tres grupos se muestran en la tabla I. Se hallaron diferencias significativas para los tres grupos en la escala APACHE II, PCR y PCT. Sin embargo cuando se comparan pacientes con sepsis y hantavirus, los parmetros de laboratorio muestran un amplio rango de distribucin. Frecuentemente con un alto grado de solapamiento. La sensibilidad, especificidad, valor pronstico positivo y negativo de PCT fueron de 83, 45, 61 y 72% respectivamente para el diagnstico de sepsis.

TABLA I Caractersticas demogrficas y datos de laboratorio de los pacientes Sepsis n= 30 Media (rango) TBE n=19 Media (rango) Hantavirus n=29 Media (rango) Valor p*

Edad (aos) 66 (18-92) 56 (11-75) 33 (16-70) 0.006 Sexo (M/F) 13/17 14/5 22/7 0.242 APACHE II 17 (0-36) 4 (0-17) 8 (0-19) 0.001 Rto Leucocitos 12.4 (0.5-146.7) 9.8 (2.9-20.3) 8 (3.3-20.8) 0.085 9 ( x 10 /L) PCR ( mg/L) 119.5 (12-363) 5 (3-118) 48.5 (14-263) 0.001 PCT ( g / L) 4.33 (0.08-161.1) 0.08 (0.05-0.12 0.53 (0.09-11.7) 0.001 APACHE acute physiology and chronic health evaluation; PCR protein C reactiva, PCT procalcitonina, * prueba de Kruskal Wallis.

Los niveles sricos medios de PCT en las infecciones por hantavirus fueron de 0.53 g / L con un rango de 0.09 a 11.7 y fue significativamente mayor que en el grupo TBE (P= 0.001). Pacientes en el subgrupo con infeccin por virus DOB tuvieron niveles mayores de PCT en promedio comparados con el subgrupo con virus PUU, sin embrago, las diferencias no fueron significativas (p= 0.895). Las caractersticas demogrficas y datos de laboratorio de los pacientes infectados con virus DOB y PUU se muestran en la tabla II. En los pacientes

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infectados por hantavirus, 16 de 29 (55%) mostraron niveles de PCT mayores del lmite de corte (0.5 g / L), 8 de stos fueron diagnosticados para virus DOB y siete para PUU. Siguiendo los criterios del colegio americano de mdicos torcicos se diagnosticaron 11 casos de sepsis, 3 de sepsis severa y 16 con choque sptico de los 30 pacientes spticos. Los niveles ms altos de PCT se mostraron en los casos de choque sptico, la diferencia entre los grupos fue significativa (p=0.019). De los pacientes con sepsis, 5 mostraron niveles de PCT dentro de los valores de referencia. Sus hemocultivos fueron positivos para Salmonella typhi, Salmonella enteriditis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus. La tasa de mortalidad en el grupo con sepsis fue 16.6%. Fallecieron 2 pacientes con TBE, uno por embolismo pulmonar masivo y otro por neumona asociada al respirador. Por otro lado, todos los pacientes infectados por hantavirus sobrevivieron. Los niveles de PCT promedio en los dos pacientes que fallecieron, fueron ms altos que en los sobrevivientes, sin embargo las diferencias no fueron significativas (p=0.29).No hubo correlacin entre la severidad de la enfermedad en la admisin de acuerdo a la escala APACHE II y los niveles de PCT.

TABLA II Caractersticas demogrficas y datos de laboratorio de pacientes con hantavirus Dobrava y Puumala. DOB n=1 3 Media (rango) Edad (aos) Sexo (M/F) APACHE II Rto Leucocitos ( x 10 9 /L) PCR ( mg/L) PCT ( g / L) 36 (16-62) 8/5 8.2 (3,3-20.8) 39 (20-132) 0.74 (0.09-2.38) 9 (0-19) PUU n=16 Media (rango) 30.5 (19-70) 14/2 7.55 (4.6-16.7) 49 (14-263) 0.5 (0.1-11.71) 5 (0-12) Valor p**

0.404 0.110 0.677 0.752 0.895 0.108

** Prueba U de Mann-Whitney

Discusin Aunque se ha reportado con frecuencia en Europa la presencia de HFRS, todava presenta la enfermedad dificultad en el reconocimiento por parte de los mdicos. Los pacientes son enviados a los hospitales con diagnstico clnico de sindrome febril, sepsis, glomerulonefritis, virosis o abdomen agudo. En casos de infecciones virales severas, algunos parmetros clnicos y datos de laboratorio pueden indicar una infeccin bacteriana, lo que usualmente conduce al uso innecesario de antibiticos. Demos advertir por otro lado, que el aislamiento microbiolgico en la admisin hospitalaria no es rpido y en algunos casos se obtienen resultados falsos negativos. En pacientes con datos de laboratorio fuera

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de rango y con signos clnicos solapados con sepsis, es recomendable contar con biomarcadores de laboratorio para diferenciar pacientes spticos de aquellos afectados posiblemente por hantavirus. Creemos que el aislamiento temprano del agente etiolgico es crucial para el tratamiento como as tambin para el pronstico del paciente. Un aumento de leucocitos con desvo a la izquierda es frecuente encontrarlo en HFRS y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad [2]. Golovljeva y colaboradores han reportado que en el 58% de los pacientes con PUU presentan recuento de leucocitos mayores de 10x109 leucocitos /L [9]. De acuerdo con el tipo de virus se informaron recuentos ms altos con desvo a la izquierda para infecciones por DOB que para PUU [10. En este estudio se encontr aumento de leucocitos en el 31% de los pacientes con PUU y 46% en casos de DOB. Nuestros resultados corroboran hallazgos previos que mostraban aumento de leucocitos en DOB. Sin embargo no existieron diferencias significativas entre los grupos (p=0.677)La PCR es una protena de fase aguda producida por el hgado, comnmente en respuesta a la interleuquina 6 (IL-6), aunque otras interleuquinas estn involucradas cono el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina 1 (IL-1) [11]. Las infecciones bacterianas son un potente estmulo para la produccin de PCR, produciendo un aumento importante de su nivel srico. La PCR aumenta tambin en trauma, cirugas o en cualquier mecanismo que involucre dao tisular. Povoa y colaboradores encontraron que a una concentracin srica de PCR mayor o igual a 50.mg/L era altamente sugestivo de sepsis con una sensibilidad del 98% y una especificidad del 75% [12]. La PCR tiende a ser menor en infecciones virales. Sin embargo algunas infecciones virales sistmicas causadas por citomegalovirus, herpes simple, adenovirus, o influenza estn asociadas a aumentos de PCR. [13]. En pacientes infectados por hantavirus los niveles sricos de PCR superan los 10 mg/L, solapndose con infecciones de etiologa bacteriana [2]. Govljeva y colaboradores documentaron que el 94% de los pacientes con PUU y el 100% con SAA aumentaban la PCR a niveles de entre 230 y 95 mg/L respectivamente [9]. Similares resultados se encontraron en el presente trabajo con los niveles mayores de 10 mg/l en la totalidad de los casos de hantavirus y con 12 de 29 que presentaron niveles mayores de 59 mg/L compatibles con sepsis. Niveles mayores de 50 mg/L se alcanzaron en cuatro pacientes con DOB y en ocho con serotipo PUU. Por otro lado, no existen datos en la literatura sobre la relacin entre niveles de PCT e infeccin por hantavirus. En contraste con hallazgos previos que demostraban aumentos de PCT slo en infecciones bacterianas y no en infecciones virales [6, 14], en nuestro trabajo se hallaron niveles elevados de PCT en el 55% de pacientes con hantavirus y comparados con TBE los niveles medios de PCT fueron significativamente mayores. Adems, los niveles ms altos de PCT se observaron en pacientes con sepsis tal como se haba documentado en la bibliografa [15, 16]. Sin embargo, se observa un gran solapamiento entre infeccin bacteriana y hantavirus, especialmente en pacientes con DOB. Se puede especular que el hantavirus dispara ms mecanismos inflamatorios que otros virus , con la produccin de citoquinas que producen aumento de los niveles de PCT. Se desconoce el mecanismo

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molecular exacto que induce la produccin de PCT. En voluntarios sanos a los que se les inyect lipolisacridos bacterianos dispara el aumento de PCT, algunas horas despus del aumento de IL-6 y TNF [17]. En modelos animales de choque sptico, aumenta la PCT en suero, hgado, rin, pncreas, cerebro, corazn, adipocitos e intestino delgado [18, 19]. Aumento de los niveles plasmticos de TNF, IL-6 e IL-10 se observan en la fase aguda de una infeccin por PUU [20]. En modelos experimentales el TNF es responsable de algunas caractersticas cnicas de HFRS (trombocitopenia, necrosis tubular) como as tambin del incremento de la permeabilidad vascular en diferentes rganos [21]. Se tienen datos que las clulas endoteliales seran el blanco en HFRS [22], y el dao viral directo del endotelio podra conducir a una traslocacin bacteriana intestinal con liberacin de lipopolisacridos, lo que hara aumentar la PCT. Los niveles sricos de PCT se correlacionan positivamente con la severidad de la enfermedad y la concentracin srica de PCT puede ser muy alta no solo en pacientes con infecciones bacterianas sistmicas sino tambin en infecciones virales Al parecer, la disfuncin endotelial o la extensin de la destruccin tisular y no la etiologa, juegan un rol importante en el aumento de los niveles sricos de PCT. Comparando las infecciones por DOB frente a PUU, se observan formas ms severas de enfermedad en aquellos pacientes infectados por serotipo DOB. Nuestros resultados corroboran un valor de la escala APACHE II ms alto para infecciones por DOB. Sin embargo no se observan diferencias significativas, probablemente debido al pequeo nmero de pacientes registrados. En conclusin, hemos demostrado que concentraciones elevadas de PCT no son un marcador de infeccin bacteriana exclusivamente, sino que puede estar aumentada en infecciones virales por hantavirus y con un alto grado de solapamiento. En particular, especificidad y valor pronstico positivo (45%, 61%) para un valor de corte de 0.5 g / L es demasiado bajo para diferenciar sepsis de infeccin viral. Los datos epidemiolgicos, hallazgos clnicos y aislamiento microbiolgico del agente etiolgico, son en la actualidad invaluables, y debe seguir siendo la base de los procedimientos teraputicos en pacientes con infeccin por hantavirus. Aunque nuestro estudio incluy un pequeo nmero de pacientes, nuestros hallazgos sugieren que la infeccin por el virus DOB es un inductor ms potente de la sntesis de PCT que el virus PUU. Sin embargo, para definir exclusin o aceptacin de la PCT como prueba de diagnstico de laboratorio en pacientes con infeccin por hantavirus, es necesario disear ms estudios prospectivos con mayor cantidad de pacientes.

Financiamiento No se ha recibido apoyo financiero.

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Declaracin de inters Los autores son los nicos responsables para el contenido y la redaccin del documento.

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