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Las causas del alzhimer no han sido completamente descubiertas.

Existen tres principales hiptesis para explicar el fenmeno: el dficit de la acetilcolina, la acumulacin de amiloide o tau y los trastornos metablicos. La ms antigua de ellas, y en la que se basan la mayora de los tratamientos disponibles en el presente, es la hiptesis colinrgica, la cual sugiere que el alzhimer se debe a una reduccin en la sntesis del neurotransmisor acetilcolina. Esta hiptesis no ha mantenido apoyo global por razn de que los medicamentos que tratan una deficiencia colinrgica tienen reducida efectividad en la prevencin o cura del alzhimer, aunque se ha propuesto que los efectos de la acetilcolina dan inicio a una acumulacin a tan grandes escalas que conlleva a la neuroinflamacin generalizada que deja de ser tratable simplemente promoviendo la sntesis del neurotransmisor.38 39 Otra hiptesis propuesta en 1991,40 se ha relacionado con el acmulo anmalo de las protenas beta-amiloide (tambin llamada amiloide A) y tau en el cerebro de los pacientes con alzhimer.41 En una minora de pacientes, la enfermedad se produce por la aparicin de mutaciones en los genes PSEN1, PSEN2 y en el gen de la APP, localizado en el cromosoma 21. En este ltimo caso la enfermedad aparece clsicamente en personas con el sndrome de Down (trisoma en el cromosoma 21), casi universalmente en los 40 aos de vida y se transmite de padres a hijos (por lo que existen, habitualmente, antecedentes familiares de alzhimer en los pacientes que desarrollan la enfermedad en edades precoces). Esa relacin con el cromosoma 21, y la tan elevada frecuencia de aparicin de la enfermedad en las trisomas de ese cromosoma, hacen que la teora sea muy evidente.42 43 Para poder hablar de las presenilinas, debemos recordar que el alzhimer est caracterizada por depsitos amiloideos en el cerebro (como apoya la segunda teora de este artculo).44 Su componente principal es el pptido beta amiloide de 42 aminocidos (A42), en cuyo proceso de produccin, es fundamental la participacin de la -secretasa, la cual depende a su vez de las presenilinas (PSEN). De esta manera se instituye un nuevo grupo de molculas implicadas en la gnesis de la enfermedad del Alzheimer y fundamental para su comprensin. Adems son de notable actualidad debido a su relativo reciente descubrimiento y a las posibilidades que ofrecen como dianas teraputicas.46 Para comprender qu son estas molculas, debemos sealar que se tratan de un grupo de sustancias peptdicas producidas principalmente en el cerebro.47 46 Hay dos tipos, PSEN 1 y PSEN 2, con una estructura similar. La funcin principal que desempean ambas PSEN consiste en el procesamiento proteoltico de numerosas protenas de membrana de tipo 1, entre ellas la APP, formando parte de la secretasa; de ah la importancia de las PSEN en la Enfermedad de Alzheimer, ya que a travs de la regulacin de la secretasa determinan la forma de A que se genera y por tanto su acumulacin en el tejido cerebral.48 45 49 El alzhimer de inicio temprano se ha relacionado con mutaciones en el cromosoma 21, que contiene el gen de la PPA, y los cromosomas 14 y 1, que codifican para PSEN1 y PSEN2 respectivamente; estas mutaciones tienen como resultado, entre otros efectos, el aumento de la concentracin de A. Mientras que el alzhimer de inicio tarda se relaciona con mutaciones en el gen de la apolipoproteina E.44 50 El gen

que codifica la PSEN1, del que se conocen 177 mutaciones distintas, es el responsable de la aparicin del alzhimer de inicio tan temprano como a los 23 aos. La mutacin de la PSEN2 es el causante de menos del 1% de los casos de alzhimer autosmicos dominantes, influyendo ms en estos portadores los factores ambientales.51 52 53 54 La revisin de diferentes artculos nos ha conducido a la conclusin de que existe una relacin entre las PSEN y el alzhimer. Actualmente el avance en las tcnicas de secuenciacin del genoma ha aportado gran cantidad de informacin sobre las PSEN, su funcin, su localizacin en nuestros genes, la implicacin de estas en la formacin de A, etc. No obstante hoy da, aun se plantean lagunas sobre los mecanismos moleculares en los que estn implicadas las PSEN. Otro gran factor de riesgo gentico es la presencia del gen de la APOE4, el cual tiende a producir una acumulacin amiloide en el cerebro antes de la aparicin de los primeros sntomas del alzhimer. Por ende, la deposicin del amiloide A tiende a preceder la clnica del alzhimer.55 Otras evidencias parten de los hallazgos en ratones genticamente modificados, los cuales slo expresan un gen humano mutado, el de la APP, el cual invariablemente les causa el desarrollo de placas amiloides fibrilares.56 Se descubri una vacuna experimental que causaba la eliminacin de estas placas pero no tena efecto sobre la demencia.57 Los depsitos de las placas no tienen correlacin con la prdida neuronal.58 Esta observacin apoya la hiptesis tau, la cual defiende que es esta protena la que da inicio a la cascada de trastornos de la enfermedad de Alzheimer.41De acuerdo a este modelo, las tau hiperfosforiladas adoptan formas anmalas distribuyndose en largas hileras. Eventualmente forman ovillos de neurofibrillas dentro de los cuerpos de las clulas nerviosas.59 Cuando esto ocurre, losmicrotbulos se desintegran colapsando el sistema de transporte de la neurona. Ello puede dar inicio a las primeras disfunciones en la comunicacin bioqumica entre una neurona y la otra y conllevar a la muerte de estas clulas.60 Un nmero de investigaciones recientes ha relacionado la demencia,61 incluyendo la enfermedad de Alzheimer,62 con desrdenes metablicos,63 particularmente con la hiperglicemia y la resistencia a la insulina. La expresin dereceptores de la insulina ha sido demostrada en las neuronas del sistema nervioso central, preferentemente en las del hipocampo. En estas neuronas, cuando la insulina se une a su receptor celular, se promueve la activacin de cascadas de sealizacin intracelular que conducen al cambio de la expresin de los genes relacionados con los procesos de plasticidad sinptica y de las enzimas relacionadas con el despeje de la misma insulina y del beta-amiloide. Estas enzimas degradantes de insulina promueven la disminucin de la toxicidad debida al amiloide en modelos animales. Algunos estudios han sugerido una hiptesis sobre la relacin de esta enfermedad con el aluminio. Dicha hiptesis sugiere que los utensilios de aluminio contaminan con trazas de iones almina en los alimentos. Estos iones se focalizan en los receptores produciendo degradacin y formacin de plaquetas amiloide, este hecho est siendo propuesto en los centros de investigacin de la enfermedad.64 A pesar de la polmica existente en torno al papel que tiene el aluminio como factor de riesgo del alzhimer, en los ltimos aos los estudios cientficos han mostrado que este

metal podra estar relacionado con el desarrollo de la enfermedad. Los resultados muestran que el aluminio se asocia a varios procesos neurofisiolgicos que provocan la caracterstica degeneracin del alzhimer. SINTOMAS Predemencia[editar editar cdigo] Los primeros sntomas, con frecuencia, se confunden con la vejez o estrs en el paciente.8 Una evaluacin neuropsicolgica detallada es capaz de revelar leves dificultades cognitivas hasta 8 aos antes de que la persona cumpla los criterios de diagnstico.84 Estos signos precoces pueden tener un efecto sobre las actividades de la vida diaria.85 La deficiencia ms notable es la prdida de memoria, manifestada como la dificultad de recordar hechos recientemente aprendidos y una inhabilidad para adquirir nueva informacin.86 87 88 Dificultades leves en las funciones ejecutivas atencin, planificacin, flexibilidad y razonamiento abstracto o trastornos en la memoria semnticael recordar el significado de las cosas y la interrelacin entre los conceptospueden tambin ser sntomas en las fases iniciales del alzhimer.89 90 Puede aparecer apata, siendo uno de los sntomas neuropsiquitricos persistentes a lo largo de la enfermedad.91 92 93 La fase preclnica de la enfermedad es denominada por algunos deterioro cognitivo leve,94 pero an existe debate si el trmino corresponde a una entidad diagnstica independiente o si, efectivamente, es la primera etapa de la enfermedad.95 Demencia inicial

La disminucin en la destreza de la coordinacin muscular de pequeos movimientos, como el tejer, comienzan a aparecer en el paciente de Alzheimer en las fases iniciales de la enfermedad. Los sntomas en esta fase inicial van desde una simple e insignificante, pero a veces recurrente, prdida de memoria (como la dificultad en orientarse uno mismo en lugares como calles al estar conduciendo el automvil), hasta una constante y ms persuasiva prdida de la memoria conocida como memoria a corto plazo, presentando dificultades al interactuar en reas de ndole familiar como el vecindario donde el individuo habita. Adems de la recurrente prdida de la memoria, una pequea porcin de los pacientes presenta dificultades para el lenguaje, el reconocimiento de las percepcionesagnosiao en la ejecucin

de movimientosapraxiacon mayor prominencia que los trastornos de la memoria.96 El alzhimer no afecta las capacidades de la memoria de la misma forma. La memoria a largo plazo o memorias episdicas, as como la memoria semntica o de los hechos aprendidos y la memoria implcita, que es la memoria del cuerpo sobre cmo realizar las acciones (tales como sostener el tenedor para comer), se afectan en menor grado que las capacidades para aprender nuevos hechos o el crear nuevas memorias.97 98 Los problemas del lenguaje se caracterizan, principalmente, por una reduccin del vocabulario y una disminucin en la fluidez de las palabras, lo que conlleva a un empobrecimiento general del lenguaje hablado y escrito. Usualmente, el paciente con Alzheimer es capaz de comunicar adecuadamente las ideas bsicas.99 100 101 Tambin aparece torpeza al realizar tareas motoras finas, tales como escribir, dibujar o vestirse, as como ciertas dificultades de coordinacin y de planificacin.102 El paciente mantiene su autonoma y slo necesita supervisin cuando se trata de tareas complejas.96 En esta etapa es frecuente que la persona se desoriente en la calle y llegue a perderse, por lo que se recomienda tomar precauciones:

Colocando en su mueca una pulsera con un nmero de telfono de contacto. Avisar a conocidos de la situacin para que alerten a la familia en caso de encontrar al enfermo de alzhimer deambulando. Usando un localizador GPS para personas con alzhimer, con el que la familia siempre pueda saber dnde est. Hay localizadores por teleasistencia, en los que el cuidador tiene que llamar a una teleoperadora para saber la posicin de la persona que lleva el dispositivo, y localizadores directos, en los que el cuidador tiene un receptor con el que pulsando un botn ve en la pantalla un mapa y la posicin exacta de la persona.

Demencia moderada Conforme la enfermedad avanza los pacientes pueden realizar tareas con cierta independencia (como usar el bao), pero requerirn asistencia en la realizacin de tareas ms complejas (como ir al banco, pagar cuentas, etc.).96Paulatinamente llega la prdida de aptitudes como las de reconocer objetos y personas. Adems, pueden manifestarse cambios de conducta como, por ejemplo, arranques violentos incluso en personas que jams han presentado este tipo de comportamiento. Los problemas del lenguaje son cada vez ms evidentes debido a una inhabilidad para recordar el vocabulario, lo que produce frecuentes sustituciones de palabras errneas, una condicin llamada parafasia. Las capacidades para leer y escribir empeoran progresivamente.99 103 Las secuencias motoras complejas se vuelven menos coordinadas, reduciendo la habilidad de la persona de realizar sus actividades rutinarias.104 Durante esta fase, tambin empeoran los trastornos de la memoria y el paciente empieza a dejar de reconocer a sus familiares y seres ms cercanos.105La memoria a largo plazo, que hasta ese momento permaneca intacta, se deteriora.106

El paciente con Alzheimer no muere por la enfermedad, sino por infecciones secundarias como una llaga de presin o lcera de decbito, lesiones que se producen cuando una persona permanece en una sola posicin por mucho tiempo.107 En esta etapa se vuelven ms notorios los cambios en la conducta. Las manifestaciones neuropsiquitricas ms comunes son las distracciones, el desvaro y los episodios de confusin al final del da (agravados por la fatiga, la poca luz o la oscuridad),108 as como la irritabilidad y la labilidad emocional, que incluyen llantos o risas inapropiadas, agresin no premeditada e incluso la resistencia a las personas a cargo de sus cuidados. En aproximadamente el 30% de los pacientes aparecen ilusiones en el reconocimiento de personas.109 91 Tambin puede aparecer laincontinencia urinaria.110 Estos sntomas estresan a los familiares y a personas a cargo del cuidado del paciente y pueden verse reducidos si se le traslada a un centro de cuidados a largo plazo.96 111 Demencia avanzada[editar editar cdigo] La enfermedad trae deterioro de masa muscular perdindose la movilidad, lo que lleva al enfermo a un estado de encamamiento,112 la incapacidad de alimentarse a s mismo,113 junto a la incontinencia, en aquellos casos que la muerte no haya llegado an por causas externas (infecciones por lceras o neumona, por ejemplo).114 115 El lenguaje se torna severamente desorganizado llegndose a perder completamente.99 A pesar de ello, se conserva la capacidad de recibir y enviar seales emocionales.116 Los pacientes no podrn realizar ni las tareas ms sencillas por s mismos y requerirn constante supervisin, quedando as completamente dependientes. Puede an estar presente cierta agresividad, aunque es ms frecuente ver extrema apata y agotamiento.96 Diagnstico

Tomografa del cerebro de un paciente con el alzhimer mostrando prdida de la funcin en el lbulo temporal. El diagnstico se basa primero en la historia y la observacin clnica, tanto del profesional de la salud como la que es referida por los familiares, basada en las caractersticas neurolgicas y psicolgicas, as como en la ausencia de condiciones alternativas: un diagnstico de exclusin.117 118 Durante una serie de semanas o meses se realizan pruebas de memoria y de funcionamiento o evaluacin intelectual.8 Tambin se realizan anlisis de sangre y escner para descartar diagnsticos alternativos. No existe un test pre mortem para diagnosticar concluyentemente el alzhimer. Se ha conseguido aproximar la certeza del diagnstico a un 85%, pero el definitivo debe hacerse con pruebas histolgicas sobre tejido cerebral, generalmente obtenidas en la autopsia.119 Las pruebas de imagen cerebralTomografa axial computarizada (TAC), Resonancia magntica nuclear (RMN), tomografa por emisin de positrones (TEP) o latomografa computarizada por emisin de fotn nicopueden mostrar diferentes signos de que existe una demencia, pero no especifica de cul se trata.120 Por tanto, el diagnstico de la enfermedad de Alzheimer se basa tanto en la presencia de ciertas caractersticas neurolgicas y neuropsicolgicas, como en la ausencia de un diagnstico alternativo y se apoya en el escner cerebral para detectar signos de demencia. Actualmente existen en desarrollo nuevas tcnicas de diagnstico basadas en el procesamiento de seales electroencefalogrficas. Una vez identificada, la expectativa promedio de vida de los pacientes que viven con la enfermedad de Alzheimer es aproximadamente de 7 a 10 aos, aunque se conocen casos en los que se llega antes a la etapa terminal, entre 4 y 5 aos; tambin existe el otro extremo, donde pueden sobrevivir hasta 21 aos. Tratamiento Actualmente se est probando una nueva vacuna preventiva contra el alzheimer. El neurlogo Gurutz Linazasoro es el encargado de la misma y afirma que "La valoracin no puede ser ms positiva. Por fin tenemos algo que abre una ventana a la esperanza" (refiriendose a la vacuna). Su objetivo, segn ha dado a conocer el cientfico, es detener la principal lesin cerebral vinculada al

Alzheimer: la produccin de placas amiloides. La vacuna producira anticuerpos encargados de eliminar el beta amiloide 40 y 42, que son las causantes de la neurodegeneracin cerebral. Los ensayos de la vacuna se realizarn en Austria, donde 48 pacientes la probarn en las instalaciones de una empresa local experta en monitorizacin de ensayos. De acreditarse su inocuidad, la vacuna no estar en el mercado hasta dentro de seis o siete aos, tiempo que Linazasoro considera lgico y necesario. Como an no est en vigencia en el mercado mundial, y no es del todo seguro, hay tratamientos que intentan reducir el grado de progresin de la enfermedad y sus sntomas, de modo que son de naturaleza paliativa. El tratamiento disponible se puede dividir en farmacolgico, psicosocial y cuidados.