ARTRITIS REUMATOIDE

Hugo Monroy 2010 Actualizado por Karina Chahuan 2011

1.- DEFINICIN:
Enfermedad crnica, inflamatoria sistmica, de etiologa autoinmune de causa desconocida que afecta principalmente a las articulaciones. Se caracteriza por sinovitis erosiva y simtrica de pequeas y grandes articulaciones y, en algunos casos, con compromiso extrarticular. Puede tener un curso fluctuante que sin terapia puede llevar a destruccin, deformidad sea y del cartlago con incapacidad 2 y hasta muerte temprana. Tasa estandarizada mortalidad 2.6 Aos de vida perdidos: hombres 8,1 mujeres 7,1. Est dentro de las 15 enfermedades que produce mayor carga de enfermedad segn AVISA (aos de vida ajustados por discapacidad) por lo que se ha constituido en una prioridad sanitaria. 5-20% curso autolimitado. 5-20% forma mnimamente progresiva. 60-90% progresa 50% estn discapacitados a los 10 aos.

2.- EPIDEMIOLOGA:
Prevalencia de 1% de la poblacin caucsica, pero existe diferencia racial (< chinos y africanos vs y > en indios Pima). Informacin limitada a nivel nacional; estudio de screening poblacional en LA muestra cifras del 2%1 y estudio chileno grupo Temuco: 0,46%2 Incidencia anual 30/100.000 Afecta + a mujeres relacin 2-3:1 Edad pico de inicio: 30-55 aos Factores de riesgo: a.- Gentica: - Riesgo 1.5 veces el de la poblacin general en familiar de 1 grado. Concordancia 15 vs 4% en gemelos monocigotos y dicigotos respectivamente3. La evidencia ms firme entre AR y susceptibilidad gentica est dada por la asociacin con un eptope en la tercera porcin hipervariable de la cadena del HLA-DR, conocido como eptope compartido.

Bennett K, Cardiel MH, Ferraz MB, Riedemann P, Goldsmith CH, Tugwell P. Community screening fo r rheumatic disorder: cross c ultural adaptation and screening characteristic s of the COPCORD Core Questionnaire in Brazil, Chile, and Mexico. The PANLAR -COPCORD Working Group. Pan Americ an League of Associations for R heumatology. Commu nity Oriented Programme for the Control of Rheumatic Disease. J Rheumatol 1997; 24(1):160 -8. 2 Riedemann P y Maluje V. Epidemiologa de las enfermedades reumatolgic as en Chile. Estudio Poblacion al. Facultad de Medicina. Temuco: Universidad de la Frontera. Informe Proyecto Fondecyt 1930390 , 199 3 3 Twin concordance rates for rheumatoid arthritis: results from a nationwide study. Silman AJ; MacGregor AJ; Thomson W; Hollig an S; Carthy D; Farhan A; Ollier WE. B r J Rheumatol 1993 Oct;32(10):903-7

Los individuos con la secuencia leu-glu-lys-arg-ala en los residuos 67, 70, 71, 72, y 74 tienen mucha ms incidencia de AR que aquellos que no lo tienen4. Esta secuencia se encuentra en las cadenas DR4, DR14 y algunas DR1 . Estos hallazgos han sido demostrados en varias cortes como Europa del norte, Israel y Korea; pero no se ha demostrado en otras poblaciones como la afroamericana donde parece n estar influyendo otros genes an no bien precisados. Las teoras por las que el eptope compartido confiere mayor riesgo son: o Seleccin de clulas T autoinmune en el timo, o Modificacin de la regin de unin del MHC, lo que genera afinidad por pptidos habitualmente presentes (generacin de autoAc) o Similitud entre estos alelos y Ag de bacterias. - Otros genes (no HLA) x ej. de citoquinas, quimoquinas y receptores de las mismas tambin contribuiran al riesgo de AR. - Se ha estimado que el riesgo global del factor gentico contribuye entre el 53 al 65% del riesgo de desarrollar AR5. b.- Estrgenos: - Efecto estimulador en el sistema inmune y que actuaran inhibiendo a los linfocitos T supresores y estimulando a los T helper. - Sinoviocitos y LT de memoria tienen receptores estrognicos - El riesgo aumenta con la nuliparidad, disminuye con la lactancia y 75% remiten en el ltimo trimestre del embarazo lo que se cree que est ligado a aumento de ciertas citoquinas (IL10, TGF B) liberadas por la placenta con un predominio de respuesta TH2. Hay estudios donde la remisin durante el embarazo estara ligada a disparidad HLA MHC Clase II maternofetal que inhibira expansin clonal de linfocitos involucrados en la sinovitis.6 Generalmente hay reactivacin postparto. 7 Hombres con AR tienen niveles menores de testosterona que controles

c.- Factores ambientales: - Tabaco: claramente ligado y sobretodo con anti CCP+ y presencia del eptope compartido8. Se cree que el humo en va area generara citrulinacin de protenas en tejidos inflamados. Da mayor susceptibilidad y severidad de enfermedad. El cese del tabaco retrasara el debut de AR. - Infecciosas: o Bacterias: A nivel del tejido sinovial se han encontrado algunos fragmentos bacterianos (no infeccin activa) como el LPS que se cree que activaran la inmunidad innata a travs del toll like receptor presente en los macrfagos y tejido sinovial. Se ha involucrado a Proteus, Mycoplasma
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Reshaping the shared epitope hypothesis: HLA-associated ris k for rheumatoid arthritis is encoded by amino acid substitutions at positions 67 -74 of the HLA-DRB1 molec ule. de Vries N; Tijssen H ; van Riel PL; van de Putte LB. Arthritis Rheum 2002 Apr;46(4):921- 8. 5 Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis usi ng data from twins. MacGregor AJ; Snieder H ; Rigby AS; Koskenvuo M; Kaprio J; Aho K; Silman AJ. SO Arthritis R heum 2000 Jan;43(1):30 -7 6 Maternal-fetal disparity in HLA class II alloantigens and the pregnancy-induced amelioration of rheumatoid arthritis. Nelson JL; Hughes KA; Smith AG; Nisperos BB; Branchaud AM; H ansen JA. N Engl J Med 1993 Aug 12;329(7):466-71 7 Bioavailable testosterone in men with rheumatoid arthritis -high frequency of hypogonadism. Tengstrand B; Carlstrom K; Hafstrom I. Rheumatology (Oxford) 2002 Mar;41(3):285 -9. 8 Environmental influences on ris k for rheumatoid arthritis. Liao KP; Alfredsson L; Karlson EW. Curr Opin Rheumatol. 200 9 May;21(3):279- 8

o Virus: VEB se ha implicado porque es un activador policlonal de linfocitos B y los pacientes con AR se presentan con cargas virales aumentadas. Una de las protenas de VEB comparte secuencia de aminocidos con el eptope compartido identificado en AR y por lo tanto podra desencadenar autoinmunidad por el proceso de mimetismo molecular. Tambin se ha vinculado el parvovirus B19, Rubeola, CMV y retrovirus. Exposicin ocupacional: con slice RR 3.43. Tambin ante la exposicin a polvo y fibras.
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3.- FISIOPATOLOGIA:
La tendencia actual es que habra: Predisposicin gentica + factores ambientales contribuyentes + fenmeno iniciador, siendo el ms plausible un evento antgeno-dependiente (infeccin por ej.) que producira activacin clonal de los LT. Esta activacin, a su vez, traera consigo mltiples efectos como activacin-proliferacin de la sinovial y clulas endoteliales, activacin-reclutamiento de clulas inflamatorias, secrecin de citoquinas y proteasas por macrfagos y sinoviocitos tipo-fibroblastos, as como produccin de AutoAc. El sinovio en AR se comporta como un tejido invasor similar a un Neo localmente invasor, que puede llegar a degradar cartlago y hueso. Activacin de linfocitos T (LT): La mitad de la celularidad del sinovio es LT, la mayora LTCD4 de memoria. La teora es que hay un antgeno desconocido (X) que activa al LT en un husped inmunolgicamente predispuesto. Para que el LT se active en forma efectiva se necesita la presencia de coestimuladores (por ej. CD28). A continuacin se producira una expansin clonal del LT que posteriormente activa a su vez al LB llevando a la produccin de autoanticuerpos. Se cree que una vez producida la activacin inicial existen otros antgenos que perpetuaran la activacin. Hasta el momento hay 4 identificados que son: 1) Colgeno tipo 2 (presente slo en el lquido sinovial y humor vtreo) 2) La glicoprotena 39 (antgeno de origen articular que viene de las cels sinoviales y cartlago), 3) IgG y 4) Pptidos citrulinados (por ej por citrulinacin del fibringeno). Ac aCCp son altamente especficos para AR. La citrulinizacin es catalizada por una enzima llamada peptidil arginina deaminasa" Formacin de nuevos vasos sanguneos: una de las primeras respuestas en la sinovial. Esto se acompaa de trasudacin de fluido y migracin de linfocitos y PMN al lquido sinovial, que posteriormente forma una masa de tejido que supera a los nuevos capilares y lleva a la necrosis. La hipoxia relativa aumenta la trascripcin de VEGF y su receptor. EL TNF-alfa tambin tiene un rol angiognico. Migracin celular: Las citokinas a nivel sinovial activan a las clulas endoteliales y produce molculas de adhesin que aceleran y facilitan la migracin de leucocitos. Adems el aumento de osteoclastos en N y actividad explicara la desmineralizacin.

Cascadas de citokinas y lesin madura sinovial: la lesin madura en la sinovial se establece cuando la acumulacin inicial de linfocitos y el edema en la neovascularizacin est establecido. La membrana sinovial prolifera, los linfocitos se acumulan alrededor de los capilares y macrfagos y clulas gigantes se mezclan con mastocitos. Con esta cantidad de clulas se comienzan a generar mltiples citokinas que actan en forma paracrina y autocrina. Los PMN se degranulan liberando proteasas, metabolizan el Ac. araquidnico y generan radicales O2. Autoanticuerpos: contribuyen a la destruccin ya sea porque se dirigen a estructuras articulares o por depsito de complejos inmunes (CI). Esto se basa en: - hallazgo de auto Ac como FR y antiCCP - desarrollo de artritis con la inyeccin de autoAc en articulaciones de ratones - respuesta a tratamiento anti generacin de Ac Se han identificado LB productoras de FR en la misma articulacin. Aunque el FR puede estar pres ente en sanos el que se encuentra en AR generalmente tiene mayor avidez por la articulacin. El antiCCP ataca a pptido citrulinados. En el sinovio inflamado la arginina se convierte en citrulina en presencia de PADIs (peptidiarginin deiminasas). En las articulaciones de AR se encuentran una serie de protenas citrulinadas como fibringeno, colgeno, fibronectina. No est claro su rol patognico pero en ratones aumentan la destruccin articular. Los LT se encuentran presentes en el sinovio y se ha ligado su rol patognico a ciertas clases de MHCII. Seran fundamentales como presentadoras de Ag. En la sinovial predomina la reaccin TH1. Citoquina secretada por LT TH3 y esta actuara en forma sinrgica con TNF e IL1. Es promisoria la terapia biolgica con Abatacept9 que inhibe la molcula coestimuladora (CTLA4 Ig). TNF-alfa: induce la liberacin de citoquinas y proteasas por los fibroblastos, es la principal en generar la sinovitis proliferativa, activa osteoclastos en la presencia de RANKL y favorece la sntesis de proteoglicanos por condrocitos. Existen 2 receptores para TNF. GM-CSF: activa la expresin de HLA-DR en clulas presentadoras de Ag. Iniciando la Activacin de LT. IL1: tambin destruye por secrecin de citoquinas y colagenasas IL18: idem y promueve la reaccin TH1 de LT IL6: es la que ms genera reaccin sistmica con secrecin de PCR. Con antiTNF disminuye mucho la secrecin de IL6. Los sinoviocitos tipo fibroblastos tiene un rol fundamental no slo porque secretan algunas citoquinas sino porque liberan mltiples metaloproteinasas que llevan a la destruccin articular. Entre las nuevas molculas de superficie esta la caderina-11 que jugara un rol en la organizacin de estas clulas. Adems junto con LT son los que expresan el RANKL que se une al RANK de los osteoclastos que es el hecho cardinal para generar erosiones.

Abatacept (Orencia ) es una protena de fusin compuesta d e un inmunoglobulina fusionada a un dominio extracelular del antgeno citotxic o de linfocito T CTLA-4, una molcula capaz de lig ar a la protena B7 . Es un modulador selectivo que inhibe la coestimulacin de las clulas T. Desarrolada por la firma Bristol -Myers-Squibb y est autorizada en USA para el tratamiento artritis reumatoid e en casos de respuesta inadecuada a la terapia anti -TNF.

Los cambios precoces de la articulacin en AR incluyen: - Dao microvascular con angiognesis y proliferacin de sinovial (actividad fagoctica de clulas sinoviales, PMN, y MN) - Infiltracin de la sinovial por linfocitos y clulas plasmticas - Formacin de CI por Ig y FR IgG producidos localmente, con activacin del complemento en espacio extracelular de la articulacin como en el lquido sinovial. - Complemento disminuido en lquido sinovial, ocurre fagocitosis de CI por PMN, con liberacin de enzimas proteolticas - Dao de sinovial, cartlago, hueso, ligamentos y tendones - El PANNUS REUMATOIDEO es un tejido de granulacin vascular compuesto por clulas sinoviales proliferadas, pequeos vasos sanguneos, protenas estructurales, proteoglicanos y clulas inflamatorias. El pannus causa destruccin (erosin) del tejido articular situado en la zona de unin entre la membrana sinovial y el cartlago.

4.- CLNICA a. Presentacin clsica:

Inicio insidioso. Sntomas: o rigidez, dolor y aumento de volumen articular simtrico o Rigidez matinal es propia de toda artropata inflamatoria, pero que dure ms de una hora habla de una severidad que es infrecuente en patologas distintas a la AR o Manifestaciones articulares son ms importantes que las extrarticulares o Solo 1/3 tiene inicio agudo con poliartritis y sntomas sistmicos o Las deformidades pueden ser inicialmente asimtricas por sobreuso - Localizacin: IFP y MCF, interfalngicas del pulgar, muecas y las MTF del pie (clsicamente estas son las primeras articulaciones afectadas). Otras articulaciones frecuentes: codos, hombros, tobillos y rodillas. Es menos frecuente (20-50%) que afecte articulaciones axiales (interfacetarias, atlantoaxoideas), acromioaclavicular, esternoclavicular, ATM, cricoaritenoideas, caderas u hombros. La columna traco-lumbar no se compromete. Signos: (en general en AR avanzada) o Extremidad superior: Mano s Principalmente MCF e IFP Sensibilidad y disminucin del rango articular Desviacin cubital y deformidades en cuello de cisne o dedos de Boutonniere I FD pu e d en afectarse tardamente Ocasionalmente engrosamiento de tendones extensores (tenosinovitis) que puede ser palpable. Pueden formarse ndulos con alteracin dela movilidad incluso

ruptura tendnea Disminucin de la habilidad de abrir frascos es temprana y sensible y buen parmetro para evaluar actividad y progresin. Obviamente es muy inespecfico. 1 a 5% sufren de tnel del carpo. Mueca: Luego de la mano es la ms comnmente involucrada Tempranamente hay prdida de la extensin Cambios tardos por dao erosivo Subluxacin volar (radio-cbito) Desviacin radial del carpo prominencia del estiloides Codo: Prdida de la extensin Sinovitis que se busca entre radio y olecranon compresin cubital Sitio ms comn de ndulos reumatoideos diagnstico y pronstico

Hombro: Compromiso tardo Capsulitis hombro congelado Manguito de los rotadores

o Extremidad inferior Pies: como la mano subluxacin plantar de las MTF con dedos en garra, dolor a la compresin, separacin de los dedos. Recordar sndrome del tnel tarsiano Rodillas: derrame, quistes de Baker. Rodilla generalmente en flexin Caderas: raro y tardo. o Compromiso axial Cervical: Principal compromiso axial Inestabilidad con cervicalgia, debilidad y radiculopatas 2 a subluxacin o Ojo: buscar hiperreflexia y Babinski compresin medular

 Cricoaritenoidea Afectada en 30% Se manifiesta con estridor

b. Reumatismo palindrmico: Algunos inician su AR con artritis episdica, con una o varias articulaciones afectadas secuencialmente en horas o das, con periodos libres de enfermedad que pueden durar das a meses. Slo algunos de los pacientes con reumatismo palindrmico evolucionan a AR (estudios varan del 30% al 70%), en general los con antiCCP (+). El uso de antimalricos podra disminuir la progresin a AR (estudio retrospectivo encontr reduccin del 20%)10 c. Monoartritis: Con frecuencia de articulaciones grandes que meses despus se convierte en poliartritis, generalmente gatillado por un trauma. Pueden progresar en das o semanas. Manifestaciones extra-articulares: Anemia, fatiga, ndulos subcutneos, neuropata, vasculitis, pleuropericarditis, Sjgren, escleritis, epiescleritis, esplenomegalia y compromiso renal. La mayora tiene al mismo tiempo la clnica clsica de AR. Como es una enfermedad sistmica adems al inicio de la enfermedad puede haber mialgias, fatiga, baj a de peso, depresin... pero los sntomas + importantes son articulares. El compromiso extraarticular: ocurren en 50%. Lo + frecuente es sicca (35%) 1. Manifestaciones Cutneas: a. Ndulos Reumatoideos: es el principal compromiso cutneo de AR. Palpables en aproximadamente en 1/3 de los pacientes. Prcticamente siempre con FR +. Son ms frecuentes en puntos de apoyo. En general no se tratan. b. Ulceras cutneas: por ectasia venosa, Insuf. Arterial o infiltracin neutroflica. c. Vasculitis: lesiones cutneas, lceras. d. Dermatosis neutroflica: ms raro. Pueden ser lesiones de Sd. Sweet, pioderma gangrenoso, dermatitis neutroflica reumatoide. e. Drogas: atrofia y equimosis por corticoides, y petequias por trombocitopenia 2. f. Raynaud: asociacin controvertida, con reportes que llegan al 25%11 2. Manifestaciones oculares: a. Epiescleritis: ojo rojo agudo y doloroso sin descarga (<5%) b. Escleritis: decoloracin roja oscura, con dolor profundo ocular c. Keratoconjuntivitis sicca si existen Sjgren 2rio

10 Decreased progression to rheumatoid arthritis or other connective tissue diseases in patients with palindromic rheumatism treated with antimalarials. Gonzalez-Lopez L; Gamez-Nava JI; Jhangri G; Russell AS; Suarez-Almazor ME. J Rheumatol 200 0 Jan;27(1):41-6. 11 The temporal relationship of Raynaud's phenomenon and features of connective tissue disease in rheumatoid arthritis. Pope JE; Al-Bishri J; Al-Azem H; Ouimet JM. J Rheumatol. 2008 Dec;35(12):2329-33. Epub

2008 Oct 1.

3. Manifestaciones pulmonares: a. Pleuritis y derrame pleural (exudado), bilateral en 25%. La mayora de las veces asintomticos, se asocia a ndulos reumatoideos y a enfermedad intersticial. Se resuelven solos en meses. b. Compromiso de parnquima: Enf. intersticial es la ms frecuente, con UIP y NSIP. c. Ndulos reumatoideos: nica manifestacin pulmonar especfica de AR. En general son subpleurales o en septos interlobulares d. Toxicidad por frmacos: MTX, sales de oro e. Dao asociado a infecciones en inmunosuprimidos. a. Compromiso de va area alta a nivel de la articulacin cricoaritenoidea b. Otras enfermedades coexistentes: asma, EPOC, etc.

4. Compromiso cardaco: a. Pericarditis, generalmente son FR +. El derrame pericrdico asintomtico es + frecuente: 30%. Tratamiento con AINEs o PDN b. Miocarditis: raro, pero existe. La ms propia de AR es granulomatosa y puede existir intersticial, pero esa es ms propia de LES. Si compromete el sistema excito-conductor puede llevar a bloqueo AV. Al afectar el endocardio tambin puede producir Insuficiencia Mitral. El tratamiento no est claro. Se extrapola inmunosupresin con corticoides, ciclofosfamida 12 y en casos leves con infliximab13. c. Cardiopata coronaria: mayor incidencia que en poblacin general dado por la inflamacin crnica, estado de hipercoagulabilidad y dao vascular directo. Estudios con RR 3 con < presentacin de angina. Tambin > presencia de ateroesclerosis, < ejercicio y uso de AINEs. d. Insuficiencia Cardiaca: no slo por aumento riesgo C.C. con RR 1.9. La disfuncin sistlica VI + frecuente con RR 3.2. y disfuncin diastlica tambin. FR + > riesgo. Los frmacos antiTNF, AINEs y corticoides tambin tiene un rol. Un tratamiento adecuado de la AR podra disminuir la incidencia. e. Otros: Ndulos Reumatoideos en vlvulas o sistema excitoconductor, amiloidosis. 5. Compromiso renal: a. Por la AR en si es raro, aunque se ha descrito GN membranosa o por vasculitis. Lo que es + frecuente es 2rio a frmacos: sales de oro, penicilamina, ciclosporina, AINEs Sjgren. b. Por Amilodosis 2 (AA) 6. Osteopenia/osteoporosis: 14 a. (22%) 2 causas: Prostaglandinas y citoquinas producto de la AR misma y uso de corcoides. Son frecuentes las fx de huesos largos por compromiso de hueso cortical b. Se recomeinda iniciar bifosfonatos, particularmente en postmenopusicas con AR 7. Debilidad muscular a. Sinovitis disminucin de la movilidad atrofia b. Miositis

 focos de micronecrosis c. Vasculitis i. Vasculitis de vasos musculares ii. Neuropata por compromiso de vasa nervorum, mononeuritis mltiple d. Miopata por drogas: i. Esteroides: inusual con dosis menores a 10 mg/da de prednisona o equivalentes. Dosis de 40 a 60 mg da pueden llevar a debilidad importante en dos semanas. La miopata esteroidal es diagnstico de exclusin. ii. Antimalricos: raro iii. Hipolipemiantes: las estatinas causan miopata caractersticamente dolorosa.

12 Frmaco antineoplsico que tambin tiene propiedades inmunosupresoras. Pertenece a la familia de los frmacos alquilantes. Prof rmaco que necesita ser activado por el sistema de enzimas microsomales hepticas para ser citotxico. Al reaccionar con el ADN, los agentes alquilantes forman unos puentes que impiden la duplicacin del mismo y provocan la muerte de la clula. 13 Remic ade anticuerpo monoclonal, su mecanismo de accin: 1) disminuye el efecto del TNF, 2) induce la apoptosis de LT activados 14 Clinical decision rules in rheumatoid arthritis: do they identify patients at high risk for osteoporosis? Testing clinical criteria in a population based cohort of patients with rheumatoid arthritis recruited from the Oslo Rheumatoid Arthritis Register. Haugeberg G; Orstavik RE; Uhlig T; Falch JA; Halse JI; Kvien TK. Ann Rheum Dis 2002 Dec;61(12):1085-9.

8. Vascular: a. Uno de los eventos tempranos en AR es activacin de la clula endotelial generando molculas de adhesin ingresando clulas inflamatorias. Tambin se cree un rol con las citokinas acentundose el efecto por CI circulantes unidos a FR e IgG. El dao sera directo por CI y complemento. Adems de la crioglobulinas circulantes. Y presencia de fibringeno citrulinado contribuye. b. Vasculitis en AR es infrecuente y lo + frecuente es que se limite a los dedos. Puede producir: i. Lesiones cutneas con arteritis digital que va desde alteraciones en el pliegue ungeal hasta gangrena de pulpejos. ii. Ulceracin cutnea con lesiones similares al pioderma gangrenoso iii. Compromiso neurovascular, con neuropata sensitiva distal leve hasta neuropata sensitivomotora severa. iv. Enfermedad arterial perifrica: ms que lo explicado por factores de riesgo y habra incluso > prevalencia en los con manifestaciones extrarticulares (HR 2.29) v. Vasculitis smil a una PAN y que as puede afectar a todos los rganos vi. Linfedema raro, descartar otras causas, asimtrico. 9. Sicca: Sjgren 2 (1/3) 10. Compromiso neurolgico: a. Es infrecuente que afecte el SNC. b. Lo ms frecuente es contexto de vasculitis es mononeuritis mltiple y arteritis de clulas gigantes c. No olvidarse que por subluxaciones tambin se pueden comprimir nervios perifricos d. mielopata en contexto de luxacin C1-C2 11. Anomalas Hematolgicas:

a. Anemia: frecuente pero leve Hipocroma-Normocitica que se correlaciona con VHS y actividad. Es anemia de enfermedades crnicas y rara vez llega bajo 10 g/dl de Hb. b. Sd de Felty: hay neutropenia con FR (+), en un 90% con esplenomegalia (AR FR (+) + Neutropenia (RAN < 2000) + Esplenomegalia). Se puede acompaar de anemia y trombocitopenia. Raramente ulceras en EEII. Es de mal pronstico y su tratamiento consiste en DMARDs de 2 lnea y en ocasiones G-CSF como recomendacin de expertos. c. Trombocitosis y eosinofilia presente en perodos de actividad es inocente, solo marcador d. Sd. de linfocito grande granular: similar a un Felty en clnica, pero con linfocitos grandes granulares circulantes. Puede leucemizarse. e. Tr. linfoproliferativos: mayor riesgo de linfoma tanto en pacientes sin tto o los con MTX.

12. Aunque la AR en si es muy raro que afecte hgado siempre evaluarlo por los tratamientos al igual que rin

5.- LABORATORIO
a.- Factor Reumatoideo (FR): Ac contra la porcin Fc de la Ig presente en 70-80% de las AR (Se mide el Fr IgM) Slo 50% al debut. 85% se hace positivo los primeros 2 aos. Se explicara como la produccin de Ac contra complejo Ac-Ag OTRAS condiciones FR (+): o 70% de los Sjgren (ttulos altos) o 50% EMTC o 40-100% de las crioglobulinemias mixtas o 20- 30% de LES o en algunas infecciones virales o 15% de las DM y PM, EBSA, VHB, VHC, en neoplasias o Presente en 5-10% de sanos, + frecuente en viejos y habitualmente no en ttulos altos (mximo 1:160) Se busca por tcnica de ELISA, nefelometra 15 o ltex. En las 2 primeras > 45 es + y en la ltima >1/80 Se asocia al HLA DR B1 040 El tabaquismo que es Factor de riesgo para hacer una AR + severa, se asocia al desarrollo de FR. Su funcin no est clara: o procesar Ag presentes dentro de un CI? o presentar como Ag CI para su clearance? o tolerancia? o amplificar reacciones a bacterias y parsitos?
15 procedimiento analtico que se basa en la dispersin de la radiacin que atraviesan las partculas de materia. Cuando la luz atraviesa un medio

transparente en el que existe una suspensin de partculas slidas, se dispersa en todas dire cciones y como consecuencia se observa turbia

Cmo interpretar FR? - Alto VPN: 89% para AR y 85% para cualquier enfermedad reumatolgica. - S 69% E 85% LR (+) 4.8, LR (-) 0.3816 - No se recomienda su uso en poblaciones de bajo riesgo (ej, en poblacin general o con artralgias inespecficas, que no se asocien a otros sntomas) - Se recomienda su uso en pacientes de riesgo moderado-alto (ej. con clnica caracterstica o con sntomas asociados sugerentes) - El ttulo: mientras ms alto ms probable es que tenga AR. El problema es que disminuye la sensibilidad. Por ejemplo un ttulo de 1:640, la especificidad aumenta a 99% y la S baja a 8%. - Pronstico: los FR (+) tienen enfermedad ms severa. - Respuesta a tratamiento: los con FR + responden + a Rituximab que los FR - En cuanto a pronstico se asocia ms a enfermedad extraarticular y a enfermedad erosiva. Sin embargo esto no permite predecir evolucin de un paciente en particular. Tampoco sirve repetirlo e ir viendo cambios en ttulos. La nica situacin en que tendra sentido repetirlo es ante una duda diagnstica. b.- Anticuerpos contra pptidos citrulinados cclicos (Anti CCP): - Pptidos que contienen citrulina, se refiere a una reaccin producida en los aminocidos que los modifica creados por la deaminacin de los residuos de arginina. (citrulizacin) - Se realiza por tcnica ELISA. Sensibilidad similar al FR (peri70%), pero + especfico (90-96%). Sirve para diagnstico diferencial con LES, Sjogren, VHC. Puede ser (+) en TBC activa (35%) - LR (+) 12.4,LR (-) 0.3617 - Predice mejor enfermedad erosiva. - En casos precoces que parten por ejemplo como oligo o monoartritis el anti CCP permite hacer un diagnstico ms precoz. Incluso hay individuos con FR o AntiCCP+ hasta 10 aos previo de desarrollar la AR y esto se da ms en el caso del antiCCP. - Combinar FR con antiCCP aumenta la Especificidad pero sacrificando Sensibilidad c.- Otros ANA: + en 30-40% generalmente casos + severos Reactantes fase aguda: PCR y VHS aunque pueden estar normales, al estar altos permiten diferenciar con condiciones no inflamatorias. Tambin monitorizarlos sirve para ver actividad. Anemia: puede haber anemia de enfermedades crnicas Leucocitosis y trombocitosis: pueden estar en actividad, ojo con las infecciones o el inicio de corticoides Hipoalbuminemia: puede producirse al ser una enfermedad inflamatoria, pero no se correlaciona con actividad d.- Rx: sirve para ver erosiones sugerentes de AR aunque a veces en casos de sobreposicin puede verse igual. Se hace + til a medida que pasa el tiempo: 15-30% alteraciones el primer ao vs 90% pasados los 2aos (en IFP y MCF) Ante la sospecha de AR se sugiere Rx de ambas manos y ambos pies . Lo primero que se ve es la osteopenia, pero es muy inespecfica. Recin a los 6m-1ao va apareciendo disminucin del espacio articular y erosiones.

e.- RM: detecta ms erosiones y ms precoces. Puede predecir erosin en lugares con edema de MO o con sinovio engrosado al usar gadolinio. An sin rol definido. f.- ECO: tambin sirve para ver inflamacin (se ha descrito hasta 75% concordancia con RM). Tb til para evaluar MTF. Tanto la RM como la eco pueden detectar inflamacin en articulaciones que no la evidencian al ex fsico. En lo que si estn validadas es para confirmar la rotura de un quiste de Baker. Evolucin: Sin tratamiento: a los 2 aos 80% con prdida de espacio articular y 2/3 con erosiones a la Rx. A los 20 aos 30% muere y 80% queda con deformidades severas. La mortalidad de enfermedad severa (+ de 30 articulaciones comprometidas) es similar a la de la enfermedad de 3 vasos Con tratamiento: o La mayora curso fluctuante en semanas a meses o 10-20% no logran remisin o Muy pocos logran remisin completa. Remisin es entendida como la ausencia de actividad. Por la ACR: rigidez no > 15 minutos, sin fatiga, sin dolor articular, no aumento de volumen o dolor a la movilizacin articular o tendneo, VHS < 30 hombres y 20 en mujeres, sin vasculitis, pericarditis, pleuritis, miositis, prdida de peso o fiebre por AR. Ojo: Estar en remisin clnica no es sinnimo de ausencia de progresin, en estudio se sigui a pacientes en remisin ms de 6 meses y hubo progresin 18 de erosiones seas en 14% . o Mejor pronstico: (con inicio de DMARD antes de 1 ao desde el inicio de los sntomas) menor actividad de enf. inicial, menor nivel de reactantes de fase aguda, menor discapacidad, ausencia de FR y anti-CCP, menor dao radiolgico. Otras formas son por escalas de actividad de la enfermedad como el DAS28

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Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinic al remission. Molenaar ET; Voskuyl AE; Dinant HJ; Bezemer PD; Boers M; Dijkmans BA. Arthritis R heum 200 4 Jan;50(1):36 -42.

Seguimiento: - Diferenciar entre dao estructural irreversible vs inflamacin A medida que el dao progresa es ms difcil detectar las variaciones al examen fsico.

6.- CRITERIOS DE CLASIFICACIN/DIAGNSTICOS

1. Aumento de volumen en 3 o + grupos articulares de al menos 6 semanas de duracin 2. Compromiso articular simtrico por al menos 6 semanas 3. Afecta mueca, IFP, MCF, por al menos 6 semanas 4. Rigidez matinal de 1h por al menos 6 semanas 5. Rx que muestre erosiones y/o descalcificacin 6. Ndulos reumatoideos 7. FR (+) Se requiere 4 de los 7 criterios para hacer diagnstico Los criterios de clasificacin no son criterios dg aunque se pueden utilizar como parte de un proceso diagnstico teniendo en cuenta que casos precoces no los van a cumplir y que pacientes que los cumplen puede despus hacerse un diagnstico alternativo (LES; Sjgren). Ojo con la artritis de Jacoud presente en estas enfermedades, que se ve igual a una AR, pero es reductible porque las deformidades no son por destruccin sino por laxitud de partes blandas. Si se encuentra ante un cuadro sugerente, pero que lleva menos de 12 semanas igual se solicita VHB, VHC, parvovirus y puedo pedir FR, AntiCCP, ANA. (** Overview poliartritis de UpToDate) Para hacer dg, buscar: Poliartritis perifrica simtrica (predominio IFP y MCF) Rigidez matinal Ndulos reumatoideos Laboratorio

Erosiones seas a la Rx No inflamatorias: Artrosis Fibromialgia Migratorias: Gonococo, Lyme, Enf Reumtica

Criterios diagnosticos ACR/EULAR 2010:

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What if the score is <6? Patient might fulfill the criteria" ! Prospectively over time (cumulatively) ! Retrospectively if data on all four domains have been adequately recorded in the past

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La nueva clasificacion ACR/EULAR de AR presenta una nueva aproximacion con especial enfasis en identificar pacientes con duracion relativamente corta de sintomas que pueden beneficiarse de terapia DMARD temprana y para entrar a ensayos clinicos de nuevos farmacos que pueden detener el

desarrollo de la enfermedad que actualmente cumple los criterios de la ACR de 1987.

Figura: Algoritmo para clasificar AR definitiva (circulos verdes) o para excluirla. APR: Respuesta de fase aguda. Serologia: Factor reumatoideo + (RF) o anti CCP (ACPA)

Factores pronosticos: La eleccion de la opcion de tratamiento para el paciente individual require de una evaluacion del pronostico. Los siguientes son indicadores de mal pronostico: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Edad de inicio (<20 anos y > 75 anos) Mala capacidad functional inicial Nodulos reumatoideos Titulos de FR elevados BHS y/o PCR persistentemente elevados Inflamacion de mas de 20 articulaciones Compromiso extraarticular, como syndrome de Sjogren, epiescleritis o escleritis, enfermedad pulmonary inersticial, compromise pericardico, vasculitis sistemica, syndrome de Felty Ptresencia de erosions (radiografias de manos y/o pies dentro de los dos primeros anos de enfermedad) Marcadores geneticos. Alelos HLADRB1 (DRB1*04, DRB1*01)

8. 9.

10. Bajo nivel de instruccion y bajo nivel socioeconomico 11. Mala respuesta a Metotrexato

12. Ausencia de red de apoyo social Curso: Los con FR (+) tienen ms riesgo de tener erosiones dentro de los 2 primeros aos.

DG DIFERENCIAL

7.- MANEJO:
Terapia dirigida a identificar la enfermedad activa/inflamacin tempranamente para tener chance de mejorar el pronstico. El dao inicia temprano en el curso de la enfermedad Los algoritmos de terapia inicial dependen de la duracin y actividad de la enfermedad y factores pronsticos. Los malos resultados obtenidos con terapia convencional han llevado al uso de terapia agresiva. a.- Primero debo evaluar la etapa y la actividad: Etapa: - Temprana : hace menos de 6 meses - Intermedia: de 6 meses a 2 aos.

- Avanzada: > 2 aos. Severidad: - Leve: mximo 5 articulaciones, sin enfermedad extraarticular y con Rx que no evidencian erosiones o prdida de cartlago. - Grave: ms de 20 articulaciones inflamadas, con VHS y PCR elevadas y con signos de compromiso sistmico como hipoalbuminemia y/o anemia. FR (+), Rx que evidencian rpida aparicin de erosiones y perdida de cartlago y manifestacin extraarticular. - Moderado: que no cumple criterios ni para leve o severo. Factores de mal pronstico (ACR 2008): - Limitacin funcional, enf. Extraarticular, FR (+)- AntiCCP (+) y erosiones seas documentadas radiogrficamente. Adems de enf. concomitante, fumar, poca educacin, y nivel socioeconmico bajo. Seguimiento: - Clnica: N de articulaciones inflamadas, duracin de la rigidez matinal, grado de incapacidad, dolor, fatiga, manifestaciones extra articulares, etc. El DAS28 (disease activity score en 28 articulaciones) permite obtener un puntaje de actividad de la enfermedad para hacer seguimientos ms objetivos. Se usa el N de articulaciones comprometidas (de 28 evaluadas), sensacin subjetiva del grado de actividad de la enfermedad del paciente medido por escala visual anloga y PCR o VHS. DAS28: (0,56 * artic.dolorosas)+(0,28 * artic.inflamadas)+(0,70 *ln VHS) + (0,014 *ES) (ES: estado de salud de 0-100 definido por el paciente) si disminuye 0.6 pts mejora moderada si >1.2 grande. Laboratorio: Hemograma, VHS, PCR para buscar inflamacin. Rx o RNM/eco seriadas permiten buscar erosiones y evaluar respuesta a tratamiento. Recordar que FR y antiCCP no sirven para seguimiento

8.- TRATAMIENTO
A. No Farmacolgico Educacin: metaanlisis del Arthr Rheum 2003 sugiere beneficio en dolor e incapacidad, pero sin significancia estadstica. Igual lgicamente es importante por la cronicidad, adherencia, actividad fsica. - Descanso: las siestas en general son benficas, pero intercalarlas con la actividad. - Ejercicio: no se sabe bien el beneficio a largo plazo, pero ayudara con disminuir la osteoporosis, mejorar el movimiento en general, y el soporte articular. Necesario indicarlo por terapeutas. - Terapia fsica: para aliviar el dolor, disminuir inflamacin, preservar funcin e integridad articular. Con calor o fri local, US, ejercicios activos y pasivos, relajacin, rtesis. - Terapia ocupacional: con educacin sobre autocuidado y artculos de asistencia. - Nutricin: AR se asocia a anorexia y pobre ingesta. Pero dietas ricas en aceite de pescado o con cido eicosapentoico o docohexaenoico disminuyen los metabolitos del Ac. Araquidnico con disminucin de los sntomas. Los obesos debern bajar de peso. - Proteccin sea: usar

anti resortivos Modificar F de R de aterosclerosis: cese fumar, manejo de hiperlipidemia, HTA, y sedentarismo. - Vacunas: no pueden recibir vacunas de M.O vivos. Si antipneumococica y anti influenza. Dar AntiVHB antes de empezar MTX, leflunomida o biolgicos s i factores de riesgo estn presentes. - Laser: efecto pequeo en reducir dolor y rigidez a corto plazo. No demostrado: ultrasonido, acupuntura, TENS, termoterapia, parafina. B.- Farmacolgico La meta de tratamiento ser ir escalando en terapias hasta que la inflamacin y sinovitis desaparezcan o la presencia de efectos 2 de la terapia. Tipos (5): - Analgsicos: de uso tpico o Paracetamol, tramadol u opiodes. - AINES e inhibidores de COX2: efecto analgsico y antiinflamatorio. Manejo sintomtico. Uso como co- terapias para analgesia y control de inflamacin. Eleccin de frmaco segn paciente - DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs): a.- No biolgicos: hidroxicloroquina, sulfazalazina, metotrexato, leflunomida, minociclina. Adems de controlar los sntomas y signos ayudar a frenar la progresin de la destruccin. Debieran formar parte del tratamiento de todo paciente. Son frmacos heterogneos, pero lo que los define como DMARDs es que enlentezcan la progresin. b.- Biolgicos: producidos por tecnologa de DNA recombnate son Ac. monoclonales que atacan citokinas o sus receptores y otras molculas de adhesin - Anticitokinas: antiTNFalfa: Etanercept, infliximab, adalimumab - Ag Recep IL-1: anakinra - CTLA4-Ig: abatacept - antiCD20: rituximab. - Corticoides: potentes antiinflamatorios, que aunque podran comportarse como DMARDs no se pueden usar as por su toxicidad. Se usan para controlar la actividad. Ms usados PDN y prednisolona. v.o, ev o Intrarticular. Dosis de prednisolona < 7.5 son relativamente seguras y se podran usar por > tiempo. Los 5 tipos de frmacos se van combinando. Los ajustes se van haciendo segn la actividad en forma emprica (no existen marcadores confiables). Los trabajos de eficacia de tratamiento se hacen midiendo respuesta ACR (escala que incluye clnica, evaluacin subjetiva y laboratorio). La respuesta ACR20 significa que la terapia mejor los sntomas en un 20%. Actualmente se considera clnicamente significativo una respuesta ACR>50. El ACR20 es lo mnimo para demostrar diferencias con el placebo. Evaluar posibilidad de TBC latente con test cutneo y/o Rx de trax antes de iniciar terapia biolgica. (Con la posible excepcin del rituximab)

Enfrentamiento: AR temprana con actividad leve Tpicamente menos de 6 articula ciones inflamadas, sin enf. extraarticular, y sin erosiones Rx. Educar e indicar medidas no farmacolgicas Iniciar con AINEs en dosis full a no ser que exista contraindicacin. Iniciar con DMARDs si no hay remisin con AINEs luego de tres semanas semanas, iniciando con hidroxicloroquina o sulfasalazina por su perfil de seguridad. AR temprana con actividad moderada Tpicamente entre 6 y 20 articulaciones afectadas, sin compromiso extraarticular, elevacin de VHS y PCR, FR (+), aCCP (+), disminucin del espacio articular y erosiones leves a la Rx Estos individuos evolucionan a sinovitis severa si no hay tratamiento precoz Dosis full de AINEs si no hay contraindicacin Metotrexato como DMARD de inicio. Alternativ as al metrotexato son combinacin de HCQ + Sulfasalazina o leflunomida o antiTNF-alfa en monodroga. Antes de iniciar antiTNF-alfa se debe descarta r TBC latente Glucocorticoides orales o intraarticulares pueden utilizarse en conjunto con AINEs o DMARDs en el manejo de las exacerbaciones y en parte al tratamiento a largo plazo. Reevaluacin peridica entre tres y cinco semanas idealmente para evaluar curso de enfermedad y efectos adversos del tratamiento AR temprana con actividad severa Tpicamente ms de 20 articulaciones inflamadas con elevacin de parmetros inflamatorios, compromiso extraarticular AINEs de inicio para alivio sintomtico DMARDs desde el inicio con MTX a dosis mximas, si no es efectivos a las 6 8 semanas se recomienda sumar otro DMARDs Evaluacin peridica y medidas no farmacolgicas de rigor.

AR persistente activa > 6 meses duracin a pesar de terapia con DMARDs recibir combinacin de no biolgicos biolgicos o combinacin de no biolgicos En pacientes con respuesta parcial a MTX se han comprobado vs placebo aunque no entre s: o MTX + sulfasalazina + HCQ o MTX + anti TNF alfa EN pacientes sin adecuada respuesta a estos ltimos luego de tres meses, se propone: o MTX + sulfasalazina + HCQ MTX + anti TNF alfa o MTX + anti TNF alfa atiTNF alfa alternativo (adalimumab, etanercept, o infliximab) + MTX

o antiTNF alfa alternativo (adalimumab, etanercept, o infliximab) + MTX MTX + abatacept o rituximab (2B) Se recomienda no usar combinaciones de DMARDs biolgicos (1B) por perfil adverso de riesgo beneficio, sobretodo en infecciones severas

METOTREXATO - Perfil de eficacia y toxicidad favorable con bajo costo. Estudio muestra disminucin de mortalidad RR 0.4 (n:1240, no randomizado, beneficios en mort CV)19. Adems de su eficacia demostrada en sntomas 20 y progresin radiogrfica con un logro de ACR20 en 60% . - Mecanismo de accin: o Inhibicin competitiva de la dihidrofolato reductasa (que transforma el dihidrofolato a cido folnico, metabolito activo de la va de las purinas y pirimidinas) o Otros: aumento de la adenosina extracelular, que acta como antiinflamatorio, inhibicin de la proliferacin y apoptosis de LT, disminucin de la s citoquinas pro inflamatorias, disminucin de la actividad de macrfagos y de neovascularizacin. - Administracin VO, SC, IM. Se logran niveles + altos por vas parenterales. En general se inicia 7.5mg a la semana aumentando 2.5mg cada 4 semanas segn respuesta, hasta 20-30mg semanal. En general partir vo y si no se tolera o hay mala respuesta se cambia a inyectable. Su efecto se inicia 1-2 meses. Baja toxicidad (asociar con cido flico). - RAM: GI (+ frecuente), hepatotoxicidad, mielosupresin, infecciones oportunistas, neumonitis, teratogenicidad. No dar en crea > 2 ni embarazadas. Siempre uso de ACO. Monitorizar hemograma y pruebas hepticas. Funcin renal porque slo se elimina por esta va (no por nefrotoxicidad) LEFLUNOMIDA (Arava): - Aprobado en 1997. - Inhibidor de la sntesis de pirimidina. Adems inhibe adhesin leucocitaria, afecta LT de memoria, la presentacin de Ag, infiltracin sinovial, entre otras. - Prodroga que toma 2 meses en lograr efecto sin dosis de carga. En 2 RCT demostr eficacia en ACR 20 similar al MTX21. Lo recomendado es iniciar 20mg/d VO. Alternativa en caso de intolerancia o fracaso al metotrexato o para combinar. El dar dosis de carga se asocia a mayores efectos adversos GI y diarrea. Contraindicaciones: cualquier grado de falla heptica y embarazo RAM: GI, Hepatotoxicidad con > riesgo al combinar con metotrexate. Baja de peso (hasta 20%), HTA, Diarrea y nausea (10-15%). Otros: teratogenicidad. Raro: alopecia, pancitopenia, neuropata perifrica, neumonitis intersticial. Tb hay que monitorizar pruebas hepticas. Para aumentar su eliminacin usar colestiramina 8 gr c/8 por 11 das.

HIDROXICLOROQUINA (plaquinol): - Mecanismo de accin: no est muy claro. Se acumula en vesculas cidas intracelulares y se cree que inactiva la produccin de AutoAc. Sirve para control sintomtico en casos leves, disminuye inflamacin y rigidez, pero no se ha demostrado que frene progresin. Comienzo accin lenta 3-6 meses. Se da 200mg al da. Se debe monitorizar toxicidad ocular anual en pacientes alto riesgo como enfermedad heptica, enfermedad retinal o > 60 aos. Al resto de los pacientes c/5 aos.

19

H yon K Choi, Lancet 2002,

20

NEJM 2000,

21

(Ann Int Med y Lancet 1999)

SULFAZALASINA (Azulfidine) - Inicialmente usado como ATB por la teora infecciosa de la AR, pero ahora se ha visto que igual que el MTX aumenta la adenosina que tiene actividad antiinflamatoria - En casos leves se ha visto un ACR 20 de hasta 56% 22 y esta si frena destruccin Rx. Inicio de efecto entre 1-4 meses. Se da 1g dos a tres veces al da. Efectos adversos benignos y reversibles con la suspensin de la droga. Otros: Minociclina, doxiciclina y ciclosporina Terapias Biolgicas: Anti TNF: El TNF estimula sntesis de IL1 e IL6, angiognesis, liberacin de metaloproteinasas, osteoclastognesis - Est aprobado el uso de: Etanercept, Infliximab, Adalimumab. Todos son ms efectivos que MTX y hay sinergia con el uso combinado a MTX (respuesta ACR 50 de 50-70%). Los efectos son mayores en pacientes con mala respuesta a MTX que en pacientes sin tratamiento previo - Efectos adversos: infecciones severas (OR 2) y neoplasias (OR 3) en particular linfomas. 23 Tambin enfermedades desmielinizantes y lupus-like ETANERCEPT (receptor soluble de TNF) (enbrel): Administracin va SC con dosis: 25 mg 2 x semana o 50 mg semanal. Disminuye actividad dosis dependiente significativamente. INFLIXIMAB (Remicade): Ac quimrico IgG1 monoclonal directo contra TNF. Se une a TNF soluble y unido a membrana, con alta afinidad. Dosis nica produce rpida mejora sintomtica. Pueden desarrollarse Ac anti-infliximab, por lo tanto se usa en combinacin con metotrexate. Slo ev. Dosis: 3mg/kg en semana 0, 2 y 6 y luego c/ 8 semanas (hasta 10mg/kg) Su uso s e asocio a > efectos adversos serios: neumona y TBC. ADALIMUMAB (humira): Ac monoclonal IgG1 recombinante inh TNF. Impide unin a receptor de TNF y lisa clulas que expresan TNF en la superficie. va SC. Dosis: 40 mg semana por medio. Puede usarse slo o en combinacin con MTX. RITUXIMAB (mabthera): Ac monoclonal contra CD20 presente en clulas B precursoras, depletando las clulas B circulantes por 6-12 meses, (no clulas plasmticas) por lo que impide la activacin y diferenciacin de los linfocitos B y no disminuye niveles de Ig a pesar de bajar en 97% el recuento de LB. Mecanismo no claro (funcin clula presentadora de Ag impide que se activen Linfocitos CD4?). Aprobado por la FDA para pacientes con enfermedad moderada severa, con mala respuesta a otros DMARDs o que no han respondido a antiTNF. Trabajo NEJM 2004 en pacientes que fracasaron luego de 24m de MTX que compara MTX vs Rituximab, vs los dos, vs rituximab + ciclofosfamida. Mayor respuesta con rituximab combinado. Mejor respuesta que metrotexate slo. Infusin 1000mg cada 2 semana por 2 veces, que se da con dosis de solumedrol para disminuir la reaccin a drogas. Una vez que se reponen los LB como a los 6m se empieza a perder el efecto. Se puede volver a infundir con buena respuesta, pero no se conocen los RAM de hacerlo.

22 23

(lancet 1999) (r ev sistematica JAMA 2006)

ABATACEPT: Protena CTLA4Ig (Ag IgG1 asociado a LT citotxico) (protena de fusin del dominio celular CTLA-4 y el fragmento FC de Ig). Se une a molculas coestimuladoras CD80 y CD86 de las clulas presentadoras de Ag, impidiendo que se unan a la protena coestimuladora CD28 del LT impidiendo su activacin. Dosis: 10 mg/Kg c/2 sem y luego c/4. Tambin aprobado. Estudio doble ciego randomizado con n=340 muestra mayor efectividad de combinacin de metrotexate con CTLA4Ig que con placebo, NEJM 2005. Tb frena la progresin Rx. RAM no mayor a placebo ANAKINRA: antagonista de receptor IL-1 recombinante humana. Bloquea la unin al receptor sin activarlo. Dosis: 100 mg da sc. Hay reacciones en sitio de inyeccin. Adicin de anakinra a metotrexato + etanercept no es mejor que metotrexato + etanercept slo. Efecto moderado, slo se recomienda luego de fracaso a 1 a 3 tratamientos antiTNF. No se recomienda combinar con antiTNF. Disminuye dao rx y sntomas. TOCILIZUMAB: Ac IgG1 Anti receptor de IL-6 humanizado. Compite con el receptor de membrana y e l soluble de IL-6, inhibiendo su unin al receptor y su efecto posterior. Actualmente en estudio solo o + MTX, en pacientes refractarios a MTX. Uso ev. Estadsticamente significativo slo en unin con MTX. Aumenta transaminasas, aumento riesgo de infecciones no TBC, Dislipidemia 2, neutropenia. OTROS en estudio: Denosumab: Ac contra RANKL que disminuye la osteoclastogenesis. Uso: Sc c/6 semanas. Actualmente en uso para osteoporosis se est evaluando su rol en disminuir la Osteopenia y erosiones seas en AR. En dosis de 60 mg en 6 meses se vera menor dao a la RNM, comparado con placebo. Sin mayores efectos adversos.