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Disfuncin tiroidea materna y riesgo de convulsiones en el nio: un estudio de cohorte nacional danesa

Embarazo J. 2013, 2013: 636705. Publicado en lnea 28 de julio 2013. doi: 10.1155/2013/636705

PMCID: PMC3745964

Disfuncin tiroidea materna y riesgo de convulsiones en el nio: un estudio de cohorte nacional danesa
Stine Linding Andersen , 1, * Peter Laurberg , 1 Chun Sen Wu , 2 y Jrn Olsen 2
Informacin Autor artculo seala copyright y licencia

Abstracto

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Las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo cerebral y la enfermedad tiroidea de la madre pueden afectar el desarrollo neurocognitivo nio. Algunos tipos de convulsiones tambin pueden depender de la exposicin temprana del sistema nervioso central en desarrollo, y la hiptesis de que la disfuncin tiroidea materna podra aumentar el riesgo de convulsiones en el nio. En un estudio basado en la poblacin danesa se incluyeron 1.699.693 nacidos vivos nicos, y desde el Hospital Nacional de Dinamarca Registro se obtuvo informacin sobre el diagnstico materno de hiper o hipotiroidismo y la convulsin neonatal, convulsiones febriles y epilepsia en el nio. Diagnstico materno de disfuncin tiroidea antes o despus del nacimiento del nio fue registrado en un dos por ciento de los partos simples. En anlisis ajustados, el hipertiroidismo y el hipotiroidismo materno primera vez diagnosticados despus del nacimiento del nio se asociaron con un riesgo significativamente mayor de la epilepsia en el nio. Por otra parte, el hipotiroidismo diagnosticado despus del nacimiento del nio se asoci con un aumento significativo del riesgo de convulsiones neonatales y febril. No se encontr asociacin significativa se observ para el diagnstico de la madre antes del nacimiento del nio. Estamos especular si algn grado de disfuncin tiroidea de la madre ya estaba presente durante el embarazo en mujeres diagnosticadas despus del nacimiento del nio y si esta condicin no se trata puede presentar un riesgo neurolgico.

1. Introduccin

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Las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo cerebral del feto [ 1 , 2 ] y necesarios para la mielinizacin normal, la regulacin de la migracin de clulas en la corteza cerebral, el hipocampo y el cerebelo, la diferenciacin de las neuronas, oligodendrocitos, astrocitos y microglia, y la sinaptognesis [ 3 ]. Receptores de hormonas tiroideas se expresan en el desarrollo del cerebro fetal humano durante el primer trimestre del embarazo [ 4 , 5 ] antes de la aparicin de la produccin de hormona tiroidea fetal. Por lo tanto, las hormonas tiroideas maternas son la principal fuente de suministro de la hormona tiroidea para el feto en la primera mitad del embarazo, y tambin tienen un papel importante en el desarrollo del cerebro fetal en la segunda mitad del embarazo, como lo demuestra la escasez de sntomas neurolgicos en el hipotiroidismo congnito con la insuficiencia de la glndula tiroides fetal [ 6 ]. Enfermedades de la tiroides son comunes en mujeres en edad reproductiva ya sea abierta o enfermedad subclnica [ 7 , 8 ], y varios estudios abordaron el impacto de la disfuncin tiroidea materna sobre el desarrollo neurocognitivo infantil [ 9 - 12 ]. Las convulsiones son una de las manifestaciones de trastornos neurolgicos y el resultado de una descarga anormal o excesiva de un conjunto de neuronas en el cerebro [ 13 ]. Las convulsiones pueden depender del sistema temprana nervioso central (SNC), alteraciones [ 14 , 15 ], y la mayor incidencia se produce durante el primer ao de vida [ 16 ]. Las convulsiones en el perodo neonatal son importantes de reconocer ya que a menudo se relacionan con una exposicin subyacente neurotxico que puede afectar negativamente el desarrollo del cerebro [ 16 ]. Despus del perodo neonatal, convulsiones febriles son el tipo ms comn de convulsiones en la infancia que afecta al 2-5% de los nios [ 17 ]. La epilepsia se caracteriza por convulsiones recurrentes y es el trastorno neurolgico grave ms comn en la infancia [ 15 ]. La etiologa de las convulsiones febriles y epilepsia se entiende slo en parte, pero los factores de riesgo ambientales y genticos que se han propuesto [ 15 , 17 ]. La hiptesis de que la disfuncin tiroidea de la madre, hiper e hipotiroidismo, podra aumentar el riesgo de convulsiones en el nio a travs de cambios sutiles en la estructura del cerebro. Examinamos el impacto de la disfuncin tiroidea materna diagnosticado antes, durante y despus del embarazo sobre el riesgo de convulsin neonatal, convulsiones febriles y epilepsia en el nio. Ms especficamente la hiptesis de que una asociacin entre la disfuncin tiroidea de la madre y el riesgo de convulsiones en el nio podra ser causado por uno o ms de los siguientes mecanismos. (1) Programacin Fetal . Niveles de hormona tiroidea anormales o tratamiento de una enfermedad de la tiroides antes / durante el embarazo podran afectar el cerebro fetal y aumentar la susceptibilidad a las crisis en el nio. Podra entonces esperar una asociacin con la enfermedad tiroidea materna diagnosticado antes del nacimiento del nio. (2) Gentica . Un componente gentico transmitido a los nios de los padres que sufren de enfermedad de la tiroides puede aumentar la susceptibilidad a las crisis en el nio. Si los factores genticos juegan un papel, podra entonces tambin puede esperar una asociacin con la enfermedad de la tiroides paterna o con enfermedad tiroidea materna diagnosticada despus del nacimiento del nio. (3) Enfermedad tiroidea subclnica . El impacto de la disfuncin tiroidea materna presentan antes y / o durante el embarazo, pero clnicamente diagnosticada y tratada despus del nacimiento del nio puede aumentar la susceptibilidad a las crisis en el nio. Podra entonces esperar una asociacin con la enfermedad tiroidea materna diagnosticada despus del nacimiento del nio.

2. Materiales y Mtodos
2.1. Poblacin y diseo del estudio

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Se realiz un estudio de cohorte de base poblacional con registros a nivel nacional dans. Un nmero de identificacin personal nico de
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diez dgitos se utiliza en todos los registros nacionales de Dinamarca, y en el Sistema de Registro Civil Dans [ 18 ] Se identificaron todos los nacidos vivos nicos en Dinamarca entre el 1 de enero de 1978 y el 30 de noviembre de 2006. El Hospital Nacional de Dinamarca Register (DNHR) [ 19 ] mantiene datos sobre todas las admisiones a cualquier hospital de Dinamarca desde 1977 y todas las consultas externas del hospital desde 1995. Por cada entrada del registro contiene fecha de ingreso y egreso y los diagnsticos clasificados segn la octava revisin de la Clasificacin Internacional de Enfermedades (CIE-8) 1977/93 y de la 10 revisin (CIE-10) de 1994 y en adelante. Se incluyeron visitas en consulta externa y con un primer diagnstico principal o adicional de tiempo (vase la eleccin de los cdigos ICD abajo) antes del 1 de enero de 2007. La "aparicin" de la enfermedad se defini como el da de su ingreso al hospital, y la aparicin de la enfermedad materna se clasific como antes / despus del nacimiento del nio y durante el embarazo. El perodo de gestacin se estima restando la edad gestacional al nacer, desde la fecha del nacimiento del nio.
2.2. Diagnstico de la disfuncin tiroidea

Los diagnsticos de la disfuncin tiroidea materna se obtuvieron de DNHR. El hipertiroidismo se define como la CIE-8: 242,00 a 242,29 y la CIE-10: E05-E05.9 (excluyendo tirotoxicosis facticia (E05.4), la sobreproduccin de la hormona estimulante de la tiroides (E05.8A), y la enfermedad cardaca tirotxica (E05. 9A)). El hipotiroidismo se defini como la CIE-8: 243,99, 244,00 a 244,09 (excluyendo hipotiroidismo secundario 244.02) y la CIE-10: E03-E03.9 y E89.0 (excluyendo bocio no especificado congnita (E03.0A) y atrofia de la tiroides (congnita E03.1B, adquiri E03.4)).
2.3. Diagnstico del apoderamiento

Los diagnsticos de convulsin se obtuvieron de DNHR utilizando los siguientes cdigos ICD: convulsin febril CIE-8: 780,21 y la CIE-10: R56.0 y R56.0A, epilepsia CIE-8: 345,09 a 345,99 y la CIE-10: G40.0- G41.9 y convulsiones sin especificar la CIE-8: 780,29 y la CIE-10: R56.8. Los diagnsticos de espasmos de sollozo (CIE-8 780,20 y la CIE-10 R56.8C) no se incluyeron. Convulsin neonatal se define como la CIE-10: P90.9 o cualquiera de los diagnsticos de las convulsiones antes mencionados obtenidos en el perodo neonatal (primeros 28 das de vida). Convulsin febril se defini como un diagnstico de convulsin febril despus del perodo neonatal y antes de la edad de 5 aos, sin diagnstico previo de convulsiones o epilepsia neonatal. Por ltimo, la epilepsia se define como un diagnstico de la epilepsia despus de que el perodo neonatal [ 13 ].
2.4. Las covariables

Desde el Registro Mdico de Nacimientos [ 20 ], que se ha informatizado desde 1973, se obtuvo informacin sobre el sexo del nio, la edad gestacional al nacer, peso al nacer, a 5 minutos puntuacin de Apgar y la paridad materna y la edad al nacimiento del nio. Desde Estadstica de Dinamarca se obtuvo informacin sobre la cohabitacin materna, ingreso, origen y residencia geogrfica en el nacimiento del nio. La informacin slo estaba disponible desde 1980, y los datos de 1980, se utilizaron para sustituir los valores perdidos en 1978 y 1979. Por convivencia y origen materno sustituimos los valores que faltan adicionales por la informacin disponible en los aos anteriores o posteriores a los cinco (origen) o tres (convivencia), lo que ocurriera primero. Residencia de la madre en el nacimiento de un nio se utiliz como variable de indicador para la ingesta de yodo. El yodo es necesario para la sntesis de hormona tiroidea, y Dinamarca antes era deficiente en yodo con diferencias regionales: deficiencia de yodo moderada en el oeste de Dinamarca y la deficiencia leve de yodo en el este de Dinamarca (dividida por el Gran Belt). La fortificacin obligatoria de yodo de la sal se introdujo en el ao 2000 y haba aumentado yodo en la orina de bajar el nivel recomendado en el perodo 2004-2005 [ 21 ]. Desde DNHR se obtuvo informacin sobre el diagnstico de los padres de la epilepsia y las convulsiones febriles, el diagnstico materno de preeclampsia / eclampsia (CIE-8: 637,03 a 637,19 y la CIE-10: O14-O15.0) y la diabetes (CIE-8: 249,00-250,09 y ICD-10: E10.0-E14.9 y O24-O24.9) e hijo el diagnstico de parlisis cerebral (CIE-8: 343.99 y 344.99 y la CIE-10: G80-80.9) y las malformaciones congnitas (CIE-8: 740.99 -759,99 y la CIE-10: Q00-Q99). Se excluyeron los nios con falta de informacin sobre el nmero de identificacin maternal n = 13 o materna covariables: paridad n = 169, el origen n = 5015, la cohabitacin n = 1257, y los ingresos n = 1335, lo que deja 1699693 nicos en el grupo final de seguimiento. Singleton no est vivo despus del perodo neonatal ( n = 838) o que haban emigrado ( n = 109) durante el perodo neonatal no fueron incluidos en el estudio de seguimiento sobre el riesgo de convulsiones febriles y epilepsia.

3. Los anlisis estadsticos

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Los nios fueron seguidos desde el nacimiento (convulsin neonatal) o de 29 das despus del nacimiento (convulsiones febriles y epilepsia), y hasta la fecha de admisin por primera vez en, o visita ambulatoria con un diagnstico de convulsin, la emigracin o la muerte, o hasta el da 28 despus del nacimiento (convulsin neonatal), la edad de 5 aos (convulsin febril) o 31 de diciembre 2006 (epilepsia). El modelo de riesgos proporcionales de Cox se utiliz para estimar el cociente de riesgo (CR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para el riesgo de convulsin neonatal, convulsiones febriles y epilepsia en nios expuestos a la madre hiper o hipotiroidismo diagnosticado antes y / o despus de nacimiento del nio en comparacin con los nios no expuestos. El supuesto de proporcionalidad se puso a prueba en parcelas de riesgos acumulativos de registro. Los errores estndar robustos se utilizan para ajustar la dependencia entre los embarazos mltiples materna. Se realizaron anlisis univariados y multivariados, y en los anlisis multivariados se ajustaron por potenciales factores de confusin como el sexo del nio (nio / nia), ao de nacimiento (<1980, 1980-1982, 1983-1985, 1986-1988, 1989-1991, 1992-1994, 1995-1997, 1998-2000, 2001-2003, 2004-2006), y las siguientes variables maternas obtenidas en el momento del nacimiento del nio: edad (<20, 20-24, 25-29, 30 - 34, 35-39, 40 aos), la paridad como el embarazo ndice (1, 2, 3, 4), la cohabitacin (casado / no casado), los ingresos (primero, segundo, tercero, cuarto cuartil), origen (nacido en Dinamarca / no naci en Dinamarca), residencia (Este / Oeste
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Dinamarca), y el diagnstico materno de convulsiones febriles y / o epilepsia inscrita en el Registro Nacional de Hospitales Dans (DNHR) antes de enero 1 de 2007 (s / no). En los anlisis paralelos, HR con IC del 95% para el riesgo de convulsiones en los nios expuestos a la disfuncin tiroidea paterna se estim. Puntuacin de Apgar, peso al nacer y la edad gestacional fueron a priori posibles intermedios considerados y por lo tanto no se incluyen en el modelo principal. Los anlisis se repitieron despus de la exclusin de (a) los nios con diagnstico de parlisis cerebral, malformaciones congnitas y / o puntuacin Apgar a los 5 minutos menor de 7 ( n = 173.440), (b) los nios nacidos de madres con diagnstico de preeclampsia / eclampsia y / o diabetes ( n = 126.812), (c) los nios con edad gestacional al nacer <37 o> 41 semanas o peso al nacer no es apropiado para la edad gestacional (por debajo de 10 o por encima del percentil 90 para la edad gestacional y el sexo) ( n = 505397) y (d) los nios con diagnstico de enfermedad de la tiroides ( n = 2391). Posible confusin por el tabaquismo materno se evalu en la cohorte de nios nacidos despus del 31 de diciembre de 1995, cuando la informacin sobre el tabaquismo materno durante el embarazo estaba disponible en DNHR. Los anlisis estadsticos se realizaron utilizando STATA versin 11 (Stata Corp, College Station, Texas, EE.UU.) y un 5% de nivel de significacin fue elegido. El estudio fue aprobado por la Agencia Danesa de Proteccin de Datos.

4. Resultados
4.1. Diagnstico de la disfuncin tiroidea materna en relacin con el embarazo

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Entre 1.699.693 nacidos vivos nicos en Dinamarca entre el 1 de enero de 1978 y el 30 de noviembre de 2006 se identificaron 34.582 singletons (2,0%), cuya madre tuvo un diagnstico de hipertiroidismo (1,3%) o hipotiroidismo (0,7%) registrado en DNHR el 1 de enero , 2007. Tabla 1 presenta las caractersticas de los nios y de las madres en el nacimiento del nio de acuerdo con el diagnstico de disfuncin tiroidea materna antes o despus del nacimiento del nio. Tabla 1 Caractersticas de los hijos nicos nacidos en Dinamarca entre el 1 de enero de 1978, y 30 de noviembre de 2006 y sus madres en el nacimiento del nio. La mayora de los hijos nicos expuestos son hijos de madres con diagnstico de hiper o hipotiroidismo despus del nacimiento del nio (74,3%) con una mediana de tiempo desde el nacimiento del nio para el diagnstico materno de 10,7 aos (rango de 0,003 a 28,9 aos). Para el diagnstico de la madre antes o durante el nacimiento del nio, el tiempo medio desde el diagnstico hasta el nacimiento del nio fue de 3,0 aos (0-27,5 aos) para el hipertiroidismo y 1,7 aos (0-29,8 aos) para el hipotiroidismo. En el grupo de hijos nicos nacidos de madres con diagnstico de disfuncin tiroidea antes del nacimiento del nio y la informacin vlida de la edad gestacional, 2498 singleton nacimientos siguieron un primer diagnstico materno de tiempo de enfermedad de la tiroides durante el embarazo. Figuras 1 y 2 ilustran la distribucin de los nacimientos simples con un diagnstico de la madre hiper o hipotiroidismo durante el embarazo y en intervalos de 1 ao antes y despus del embarazo, la frecuencia relativa de diagnstico materno durante el embarazo fue mayor de hipotiroidismo en comparacin con hipertiroidismo. Figura 1 Diagnstico por primera vez de la disfuncin tiroidea de la madre en relacin con el nacimiento de un nio. La figura muestra el nmero de nacidos vivos nicos por ao con un primer diagnstico de la madre hiper o hipotiroidismo registrado en el Hospital Nacional de Dinamarca ... La figura 2 Diagnstico por primera vez de la disfuncin tiroidea de la madre en relacin con el nacimiento de hijo primognito. La figura muestra el nmero de primognitos nicos nacidos vivos por ao con un primer diagnstico de la madre hiper o hipotiroidismo registrado en la ...
4.2. Los anlisis principales

Los nios fueron seguidos durante un mximo de 28,9 aos, y la Figura 3 ilustra los porcentajes acumulados de nios sin diagnstico de embargo de acuerdo con el tiempo de seguimiento y la disfuncin tiroidea materna. Tabla 2 presenta el nmero de nios con diagnstico de convulsin durante el seguimiento. En general, el diagnstico de ataque (convulsin neonatal, convulsiones febriles y / o epilepsia) fueron ms frecuentes entre los nios cuyas madres tenan un diagnstico de hiper o hipotiroidismo (5,3%) que entre los nios no expuestos (4,6%), p <0,001. La mediana de edad al diagnstico fue de 1,4 aos de convulsin febril y 5,3 aos para la epilepsia, y en el 18,2% de los casos se produjo el diagnstico de la epilepsia durante el primer ao de vida. Figura 3 Porcentajes acumulados de los nios con un diagnstico de ataque (convulsin neonatal, convulsiones febriles o epilepsia) por el tiempo de seguimiento desde el nacimiento del nio y el diagnstico materno de disfuncin tiroidea (ninguno, hipertiroidismo, hipotiroidismo). una regresin de Cox ...

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Tabla 2 Razn de riesgo (HR) con un intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para las crisis en singletons nacido en Dinamarca, desde 1978 hasta 2006, de acuerdo con el diagnstico materno de hiper o hipotiroidismo inscrita en el Registro Nacional de Hospitales Dans (DNHR) antes de enero .. . El HR crudas y ajustadas por el riesgo de convulsiones en los nios difiere segn el tipo de convulsiones y disfuncin tiroidea materna ( Tabla 2 ). El modelo ajustado slo cambi las estimaciones ligeramente, mientras que el hipotiroidismo materno primera vez diagnosticado antes o despus del nacimiento del nio se asoci con un mayor riesgo de convulsiones neonatales, convulsiones febriles y epilepsia, hipertiroidismo materno slo mostr una asociacin estadsticamente significativa con la epilepsia.
4.3. Tiempo de Maternal Diagnstico

Posteriormente, se evalu si el aumento del riesgo de epilepsia en nios nacidos de madres con diagnstico de hiper o hipotiroidismo diferan segn la hora del diagnstico materna en relacin con el nacimiento del nio ( Figura 4 ). Maternal hiper e hipotiroidismo primera vez diagnosticada despus del nacimiento del nio se asociaron con un mayor riesgo de epilepsia en el nio. Para el diagnstico de la madre antes del nacimiento del nio, el HR estimada revel un mayor riesgo bastante similar. Sin embargo, el nmero de casos era ms pequeo y los intervalos de confianza fueron ms amplia. Por lo tanto, las asociaciones no fueron estadsticamente significativas. Figura 4 Razn de riesgo ajustada con intervalo de confianza del 95% para el riesgo de epilepsia en los nicos expuestos a la madre hiper o hipotiroidismo primera vez diagnosticado antes o despus del nacimiento del nio e inscrita en el Registro Nacional de Hospitales Dans (DNHR) antes de ...

Hipotiroidismo materno se asoci con un mayor riesgo de convulsiones febriles y la incautacin neonatal en el nio. Figura 5 ilustra los anlisis estratificados de convulsin febril en el nio segn el momento del diagnstico de hipotiroidismo materno. Slo un diagnstico materno despus del nacimiento del nio se asoci con un aumento significativo del riesgo de convulsin febril en el nio, y esto se aplica al diagnstico de la enfermedad materna, tanto dentro de 5 aos y ms de 5 aos despus del nacimiento del nio. Para convulsin neonatal en el nio, tanto en el diagnstico materno antes y despus del nacimiento del nio revel un aumento del riesgo, pero los resultados slo alcanz significacin estadstica en los nios nacidos de madres diagnosticadas despus del nacimiento del nio (diagnstico antes del nacimiento del nio: 1.65 ( 0,88 a 3,06), despus del nacimiento del nio: 1,83 (1,27-2,65)). La figura 5 Razn de riesgo ajustada con intervalo de confianza del 95% para el riesgo de convulsiones febriles en los nicos expuestos a hipotiroidismo materno primera vez diagnosticado antes o despus del nacimiento del nio e inscrita en el Registro Nacional de Hospitales Dans (DNHR) antes de ...

Entre los 2.498 nios cuyas madres tenan hiper o hipotiroidismo diagnosticado durante el embarazo, un total de 111 nios presentaron convulsiones durante el seguimiento (neonatal n = 8, febril, n = 83, y la epilepsia n = 26), y el HR ajustado por el riesgo de convulsiones en el nio no indic que el diagnstico materno durante el embarazo revel un alto riesgo: convulsiones neonatales HR 1,64 (IC del 95%: 0,82 a 3,28), convulsin febril 1,10 (0,88 a 1,36), y la epilepsia 1,25 (0,85-1,84). Sin embargo, los nmeros fueron pequeos y no permitieron la estratificacin por tipo de disfuncin tiroidea materna.
4.4. Disfuncin tiroidea Paternal

Se identificaron 5742 singletons (0,3%), cuyo padre tena un diagnstico de hipertiroidismo ( n = 3981) o hipotiroidismo ( n = 1.761) registrado en DNHR antes del 1 de enero de 2007, y entre estos nios, 288 (5%) tuvieron un diagnstico de convulsiones (neonatal n = 9, febril n = 190, y la epilepsia n = 109). No se observ ningn aumento significativo del riesgo de convulsiones en los nios expuestos a la enfermedad de la tiroides paternal (HR ajustado convulsin neonatal 0,87 (IC del 95%: 0,45 a 1,68), convulsin febril 0,99 (0,86-1,15)). El HR ajustado por el riesgo de epilepsia en el nio estaba en el lmite de la significacin estadstica 1,20 (IC del 95% 0,99 a 1,46).
4.5. Anlisis de sensibilidad

La exclusin de los nios con diagnstico de parlisis cerebral, malformaciones congnitas y / o puntuacin de Apgar por debajo de 7 revel HR ajustado casi idnticos a los anlisis no restringidos. Sin embargo, despus de esa exclusin, la asociacin entre el hipotiroidismo materno y el riesgo de convulsiones neonatales en el nio ya no era estadsticamente significativa (HR ajustado 1,34 (0,83-2,16)). La restriccin de la cohorte de nios nacidos a trmino con peso adecuado para la edad gestacional no cambi los resultados para el hipertiroidismo materno, pero para el hipotiroidismo el riesgo de convulsiones neonatales (CR ajustado 1,42 (0,87-2,32)) y epilepsia (1,18 (0,98-1,43 )) ya no fueron estadsticamente significativas.
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La exclusin de los nios nacidos de madres con diagnstico de preeclampsia y / o diabetes no cambi los resultados. Un pequeo grupo de nios que tenan un diagnstico de enfermedad de la tiroides (hipertiroidismo n = 960, hipotiroidismo n = 1.431), con una edad media al diagnstico de 14,6 aos. La frecuencia de las crisis fue mayor en este grupo (8,4%), pero las asociaciones fueron similares despus de la exclusin de estos nios. Restringir el anlisis a hijo primognito no cambi los resultados, ni tampoco la exclusin de los nios nacidos de madres nacidas en el extranjero. Se identificaron 627.100 singletons con la informacin disponible sobre el tabaquismo materno durante el embarazo. Aplicando el mismo modelo principal para esta cohorte restringido revel asociaciones similares independientemente de la inclusin del tabaquismo materno en el modelo (datos no mostrados).

5. Discusin
5.1. Principales hallazgos

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Con base en los registros nacionales daneses hemos encontrado un aumento del riesgo de convulsiones en los nios nacidos de madres con diagnstico de disfuncin tiroidea en un hospital dans despus del nacimiento del nio. Hipotiroidismo materno aumenta el riesgo de convulsiones neonatales, convulsiones febriles y epilepsia, mientras que el hipertiroidismo materno revel nicamente un mayor riesgo de epilepsia en el nio. No se observ una asociacin significativa con la disfuncin tiroidea materna diagnosticado antes del nacimiento del nio o con disfuncin tiroidea paternal.
5.2. El desarrollo del cerebro, las hormonas tiroideas, y riesgo de epilepsia
Texto original Las hormonas tiroideas son esenciales para el desarrollo cerebral del feto [ 2 ] y que participan en una serie de eventos de desarrollo incluyendo la regulacin de la migracin de clulas en la corteza cerebral, el hipocampo y el were cerebelo y laup diferenciacin de lasand neuronas, Children followed for up to 28.9 years, Figure 3 illustrates the of cerebral children with oligodendrocitos, astrocitos y microglia [ 3 ]. Las interrupciones en el proceso normal de cumulative desarrollopercentages de la corteza y enno la diagnosis funcin of seizure according to follow-up time and maternal thyroid dysfunction. Table 2 glial se han propuesto como algunas de las causas subyacentes de la epilepsia [ 14 ]. Malformaciones del desarrollo cortical son anomalas presents the number of children diagnosed with seizure during macro-o microscpica de la corteza cerebral que pueda surgir durante el desarrollo cortical en el primer o segundo trimestre del embarazo y followup. puede predisponer a sufrir ataques epilpticos [ 22 ]. Clulas de la glia son clulas no neuronales que participan en las funciones neuronales Sugiere una traduccin mejor y el mantenimiento de la homeostasis del tejido, y se ha propuesto que especialmente los astrocitos y la microgla disfuncin pueden contribuir a la fisiopatologa de la epilepsia [ 23 ].

Es curioso cmo tanto la falta y el exceso de hormonas tiroideas maternas pueden aumentar el riesgo de epilepsia en el nio, pero los estudios experimentales en ratas proporcionan evidencia de que tanto la madre hiper e hipotiroidismo puede interferir profundamente con el desarrollo temprano del cerebro del feto [ 24 ].
5.3. Riesgo de convulsiones neonatales y febril

Hipotiroidismo materno en contraste con el hipertiroidismo se asocia con un mayor riesgo de convulsiones neonatales y febril en el nio. Las convulsiones febriles son los ataques ms comunes en la infancia y la mayora de las veces benigna [ 25 ]. La etiologa se entiende slo en parte, aunque los factores de riesgo genticos y ambientales que se han descrito [ 25 ]. En cuanto a las convulsiones febriles y el desarrollo cerebral, existen controversias sobre la posible asociacin con la esclerosis y atrofia del hipocampo [ 17 ]. Se ha adelantado que los cambios estructurales en el hipocampo podran bien preexiste y predisponen a convulsiones febriles o sean consecuencia de las convulsiones febriles prolongadas y aumentar el riesgo a largo plazo de la epilepsia [ 17 , 26 ]. En cuanto a una posible asociacin con hipotiroidismo materno, la evidencia sugiere que el estado de hipotiroidismo durante el desarrollo del cerebro puede provocar alteraciones estructurales y funcionales en el hipocampo [ 27 ], y un estudio inform que los nios con hipotiroidismo congnito en la sustitucin de levotiroxina regularmente eran menos propensos a desarrollar convulsiones febriles [ 28 ]. Las convulsiones neonatales a menudo se refieren a una causa subyacente, que es lo ms a menudo perinatal, hipoxia-isquemia, sino tambin accidente cerebrovascular, hemorragia, infecciones, trastornos metablicos o [ 16 ]. La asociacin entre el hipotiroidismo materno y el riesgo de convulsiones neonatales ya no era significativa si se excluyen los nios con diagnstico de parlisis cerebral, malformaciones congnitas, o la puntuacin de Apgar baja o cuando la restriccin de los anlisis a los nios nacidos a trmino con peso adecuado para la edad gestacional. Estos factores podran constituir intermediarios en la va causal [ 29 - 31 ], y por lo tanto el ajuste podra inducir sesgo incluyendo colisionador sesgo [ 32 ]. Alternativamente, la falta de una asociacin significativa despus de dicha exclusin podra ser debido al tamao reducido de la poblacin de estudio.
5.4. Tiempo de Diagnstico materna en relacin con Nacimiento del Nio

El aumento del riesgo de convulsiones en los nios nacidos de madres con un diagnstico posterior de la disfuncin tiroidea podra relacionarse con alteraciones en el desarrollo del cerebro fetal secundaria a los niveles de hormonas tiroideas maternas anormales. Slo se encontr una asociacin significativa en los nios nacidos de madres diagnosticadas despus del nacimiento del nio. Disfuncin de la tiroides de bajo grado puede estar presente durante aos antes del diagnstico [ 33 ], y estos nios podran haber estado expuestos a la enfermedad tiroidea subclnica materna presente durante el embarazo. Por otro lado, los nios nacidos de madres diagnosticados antes o durante el embarazo podran no han sido expuestas a niveles de hormonas tiroideas maternas anormales en la misma medida ya que se espera que el tratamiento apropiado de la enfermedad materna que se hubiera iniciado. Otra posible explicacin de la asociacin con la disfuncin tiroidea materna diagnosticada despus del nacimiento del nio puede haber un componente gentico que une la disfuncin tiroidea materna y el riesgo de convulsiones en el nio, sin embargo, no se observ una asociacin significativa con la enfermedad de la tiroides paternal. Por ltimo, no podemos excluir si la falta de una asociacin con la disfuncin tiroidea materna diagnosticado antes del nacimiento del nio y con la disfuncin tiroidea paterno era debido al nmero relativamente pequeo de nios en estos grupos y por lo tanto la falta de poder para detectar una diferencia existente con significacin estadstica .
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5.5. Fortalezas y limitaciones

Disfuncin tiroidea materna y riesgo de convulsiones en el nio: un estudio de cohorte nacional danesa

La fuerza de nuestro estudio es la gran poblacin de estudio y largo perodo de seguimiento con el seguimiento prcticamente total. Por lo tanto, el sesgo debido a la seleccin de los participantes en el estudio es poco probable. Somos conscientes del riesgo de violar los principios de "no acondicionado en el futuro" (exposicin registrado despus de producirse el resultado) en el anlisis de la asociacin con la enfermedad tiroidea materna diagnosticada despus del nacimiento del nio. El tiempo transcurrido desde el nacimiento del nio para el diagnstico materno pasa a ser "inmortal", que puede provocar sesgo [ 34 ]. Sin embargo, se estima que esta tendencia sea pequea debido a la baja tasa de mortalidad durante el seguimiento. La calidad de los diagnsticos en DNHR ha sido evaluado, y el valor predictivo positivo de un diagnstico de convulsin febril y la epilepsia fue de 93 y 81%, respectivamente [ 35 , 36 ]. Un diagnstico de la enfermedad de la tiroides, no especialmente en el embarazo, pero en la poblacin general, slo revel errores de clasificacin en 2% de los casos [ 37 ]. Hemos sido capaces de distinguir entre la madre hiper e hipotiroidismo, pero an ms la clasificacin de la enfermedad materna y / o epilepsia no era posible, ya que la validez disminuye cuando el nmero de dgitos en los aumentos de la CIE-code [ 38 ]. La clasificacin errnea de la exposicin y el resultado no existen en nuestra poblacin de estudio, sin embargo, creemos que esta es una clasificacin errnea no diferencial. Inicio materna de la enfermedad se define como el da de la primera admisin en el hospital. Slo se incluyeron mujeres con diagnstico hospitalario de la enfermedad de la tiroides, y no tenamos los resultados de las pruebas de funcin tiroidea, anticuerpos antitiroideos, gammagrafa y / o modalidad de tratamiento. Creemos que las mujeres embarazadas son, en general, se refiere a un hospital para el diagnstico y tratamiento [ 39 ], pero podra presentar sntomas e incluso tener la terapia iniciada en aos de prctica general antes de su remisin al hospital. Por otro lado, no se puede excluir que la gestin de la enfermedad tiroidea materna primera vez diagnosticada despus del nacimiento del nio podra tener lugar en la prctica general solo. En nuestra poblacin de estudio, el hipertiroidismo materno fue ms frecuente que el hipotiroidismo. Esto podra ser debido al patrn de referencia diferente para hiper e hipotiroidismo. Adems, la poblacin danesa fue deficiencia de yodo durante parte del perodo de estudio, y en este perodo hubo relativamente ms el hipertiroidismo y el hipotiroidismo menos en la poblacin [ 40 ]. Un primer diagnstico de enfermedad tiroidea materna durante el embarazo se produjo relativamente con ms frecuencia en comparacin con hipotiroidismo hipertiroidismo. Este hecho parece probable, como hipertiroidismo en las mujeres en edad reproductiva podra presentar sntomas obvios que llevan al diagnstico, mientras que el hipotiroidismo no se detectar hasta que los sntomas exageran durante el embarazo o si los parmetros de funcin tiroidea son examinados. Aunque hemos ajustado para una serie de posibles factores de confusin, la confusin no medida an podra existir. Informacin sobre las infecciones y el uso de antibiticos durante el embarazo maternas [ 41 ] no fue incluido como no se espera que estas variables estar relacionada con nuestra exposicin.
5.6. Perspectiva

Los beneficios y los daos potenciales de la deteccin de mujeres embarazadas para la disfuncin tiroidea en el embarazo temprano han sido un debate en curso en los ltimos aos, como se explica en detalle en [ 42 ]. El presente estudio aade evidencia adicional de esta discusin, y si futuros estudios corroboran que muchas mujeres embarazadas sufren de disfuncin de la tiroides sin diagnosticar y sin que esto aumenta el riesgo de enfermedades neurocognitivas en el nio, la deteccin puede ser indicada como se sugiere por varios autores [ 43 , 44 ].

6. Conclusiones

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Maternal hiper e hipotiroidismo diagnosticado despus del nacimiento del nio puede aumentar el riesgo de epilepsia en el nio. Adems, el hipotiroidismo materno diagnosticada despus del nacimiento del nio se asoci con un mayor riesgo de convulsiones neonatales y convulsiones febriles. Los resultados llevan a especulaciones si no detectadas aberraciones hormonas tiroideas maternas ya estaban presentes durante el embarazo en mujeres diagnosticadas despus del nacimiento del nio.

Conflicto de Intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Agradecimientos
El estudio fue apoyado por una beca de "Musikforlggerne Agnes og Knut Morks Fond." Chun Sen Wu con el apoyo de las becas postdoctorales individuales del Consejo Dans de Investigacin Mdica (FSS: 12-32.232).

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